E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) |
Trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) |
Trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Behavioral Disciplines and Activities [F04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10064104 |
E.1.2 | Term | ADHD |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004873 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary safety objective of this study is to evaluate the comparative long-term safety of SPD503 treatment in children and adolescents aged 6 to 17 years diagnosed with ADHD for whom stimulants are not suitable, not tolerated, or shown to be ineffective: - To demonstrate the noninferiority of SPD503 compared with atomoxetine after 12 months of once daily (QD) treatment on psychomotor speed and attention as measured by the Cambridge automoated neuropsychological test battery (CANTAB) reaction time(RTI) task, provided assay sensitivity can be demonstrated. |
El objetivo de seguridad principal de este estudio es evaluar la seguridad a largo plazo comparativa del tratamiento con SPD503 en niños y adolescentes de edades comprendidas entre los 6 y los 17 años con diagnóstico de TDAH para quienes los estimulantes no son adecuados, no son tolerados, o han demostrado ser ineficaces. - Demostrar la no inferioridad de SPD503 en comparación con atomoxetina después de 12 meses de tratamiento una vez al día sobre la velocidad psicomotora y la atención medidas mediante la tarea de tiempo de reacción (Reaction Time, RTI) de la batería automatizada de pruebas neurológicas de Cambridge (Cambridge automated neuropsychological test battery, CANTAB), siempre que la sensibilidad del ensayo se pueda demostrar. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary safety objectives: - Cognitive domain, sustained attention as measured by the CANTAB Rapid Visual Information Processing (RVP) task -Cognitive domain, spatial working memory (SWM), a component of EF, as measured by the CANTAB SWM task between errors -Cognitive domain, response control/inhibition as measured by the CANTAB Stop Signal Task (SST) -Cognition domain, recognition memory as measured by the CANTAB Delayed Matching to Sample (DMS) task -Sexual maturation as measured by Tanner stage -Growth as measured by weight, height, and body mass index (BMI) -Incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) -Vital sign and electrocardiogram (ECG) results -Psychiatric symptoms as measured by the Brief Psychiatric Rating Scale for Children (BPRS-C) total score and factors for Depression, Anxiety, Psychomotor Excitation, Behavior Problems, Thinking Disturbance, and Organicity
Please refer to protocol for further safety objectives and secondary efficacy objectives |
Objetivos secundarios de la seguridad -Dominio cognitivo, atención sostenida según la medición de la tarea de proceso de información visual rápida (Rapid Visual Information Processing, RVP) de CANTAB -Dominio cognitivo, memoria de trabajo espacial (spatial working memory, SWM), un componente de la función ejecutiva (FE), medido mediante la tarea SWM entre errores de CANTAB -Dominio cognitivo, control/inhibición de la respuesta medida mediante la tarea de señal de alto (Stop Signal Task, SST) de CANTAB -Dominio cognitivo, memoria de reconocimiento medida mediante la tarea de emparejamiento retrasado con la muestra (Delayed Matching to Sample, DMS) de CANTAB -Maduración sexual medida por los estadios de Tanner -Crecimiento medido por peso, estatura e índice de masa corporal (IMC) -Incidencia de los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST) -Resultados de constantes vitales y electrocardiograma (ECG)
Por favor consulte el protocolo. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
PART A 1. Subject is a male or female aged 6 to 17 years inclusive at the time of consent/assent. 2. Subject must meet DSM-5 criteria for a primary diagnosis of ADHD based on a detailed psychiatric evaluation using the Kiddie-Schedule for Affective Disorders-Present and Lifetime Version (K-SADSPL) at screening (Visit 1A). 3. Subject for whom prior stimulant therapy is not suitable, not tolerated, or shown to be ineffective as determined by investigator clinical assessment and review of the Prior Stimulant Medication Questionnaire (PSMQ) administered during screening (Visit 1A). 4. Subject has an ADHD-RS-5 total score ≥28 at baseline (Visit 2A). 5. Subject has a baseline (Visit 2A) CGI-S score ≥4. 6. Subject who is a female of childbearing potential (FOCP) and postmenarchal must have a negative serum beta-human chorionic gonadotropin (β-hCG) pregnancy test at screening (Visit 1A) and a negative urine pregnancy test at baseline (Visit 2A), be nonlactating, and agree to comply with any applicable contraceptive requirements described in the protocol. Female of child bearing potential is defined as any female subject who is at least aged 9 years or younger than 9 years and postmenarchal. 7. Subject’s parent or legally authorized representative (LAR) must provide signature of informed consent. Documentation of assent (if applicable) must be provided by the subject indicating that the subject is aware of the investigational nature of the study and the required procedures and restrictions in accordance with the International Council for Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice (GCP) Guideline E6 and applicable regulations, before completing any study-related procedures. 8. Subject and parent/LAR are willing and able to comply with all the testing and requirements defined in this protocol, including oversight of morning dosing. Specifically, the parent/LAR must be available for the duration of the study to administer the IMP dose each morning when the subject awakens. 9. Subject has supine and standing blood pressure (BP) measurements within the 95th percentile for age, sex, and height at both screening (Visit 1A) and baseline (Visit 2A). 10. Subject is functioning at an age-appropriate level intellectually, as judged by the investigator. 11. Subject is able to swallow intact tablets.
PART B
1.Female subjects of child-bearing potential must have a negative serum β-hCG pregnancy test at baseline and agree to comply with any applicable contraceptive requirements of the protocol. An FOCP is defined as any female subject who is at least aged 9 years or younger than 9 years and postmenarchal. 2.Subject has a supine and standing BP measurement within the 95th percentile for age, sex, and height. |
PARTE A 1. El sujeto es varón o mujer con una edad comprendida entre los 6 y los 17 años, ambos inclusive, en el momento del consentimiento/asentimiento. 2. El sujeto debe cumplir los criterios del DSM-5 para un diagnóstico principal de TDAH basado en una evaluación psiquiátrica detallada mediante la entrevista infantil para trastornos afectivos, versión presente y pasado (Kiddie-Schedule for Affective Disorders-Present and Lifetime Version, K-SADS-PL) en la selección (visita 1A). 3. Sujeto para el cual el tratamiento estimulante previo no ha sido adecuado, no tolerado o ha demostrado no ser eficaz según la determinación de la evaluación clínica del investigador y la revisión del cuestionario de medicación estimulante previa (Prior Stimulant Medication Questionnaire, PSMQ) administrado durante la selección (visita 1A). 4. El sujeto tiene una puntuación total ≥28 al inicio (visita 2A) en la ADHD-RS-5. 5. El sujeto tiene una puntuación ≥4 al inicio (visita 2A) en la CGI-S. 6. Las mujeres en edad fértil (MEF) y después de la menarquía deben tener una prueba de embarazo de la gonadotropina coriónica humana beta (β-hCG) negativa en la selección (visita 1A) y una prueba de embarazo en orina negativa al inicio (visita 2A), no estar en periodo de lactancia y acceder a cumplir con todos los requisitos sobre anticonceptivos descritos en el protocolo. La mujer en edad fértil se define como cualquier sujeto de sexo femenino que tiene al menos 9 años de edad o menos de 9 años de edad y ha pasado la menarquía. 7. El progenitor o representante legal (RL) del sujeto debe proporcionar la firma del consentimiento informado. El sujeto debe proporcionar la documentación del asentimiento (si procede) que indique que el sujeto es consciente de la naturaleza investigadora del estudio y los procedimientos y restricciones necesarios de acuerdo con la guía E6 de buena práctica clínica (BPC) del Consejo Internacional de Armonización (ICH) y las normativas aplicables, antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio. 8. El sujeto y el progenitor o RL están dispuestos y tienen la capacidad para cumplir con todas las pruebas y requisitos definidos en este protocolo, incluida la supervisión de la administración matutina. Específicamente, el progenitor o RL deben estar disponibles mientras dure el estudio para administrar la dosis del PEI cada mañana cuando el sujeto despierte. 9. El sujeto tiene mediciones de tensión arterial (TA) en posición supina y en bipedestación dentro del percentil 95 para su edad, sexo y estatura, tanto en la selección (visita 1A) como al inicio (visita 2A). 10. El sujeto funciona intelectualmente a un nivel apropiado para su edad, a juicio del investigador. 11. El sujeto puede tragar los comprimidos intactos. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
PART A
1. Subject has a current, controlled (requiring medication or therapy) or uncontrolled, comorbid psychiatric disorder (except oppositional defiant disorder), including but not limited to any of the following comorbid Axis I and Axis II disorders (the K-SADS-PL should be reviewed to confirm diagnosis, if necessary): a. Post-traumatic stress disorder (PTSD) b. Bipolar illness, psychosis, or family history in either biological parent c. Pervasive developmental disorder d. Obsessive-compulsive disorder (OCD) e. Psychosis/schizophrenia f. Serious tic disorder or a family history of Tourette’s disorder 2. Subject is currently considered to be a suicide risk by the investigator; has made a previous suicide attempt; has a history of, or currently demonstrating, active suicidal ideation. 3. Subject has a substance abuse disorder as defined by DSM-5 criteria or has been suspected of a substance abuse or dependence disorder (except nicotine) within the past 6 months. 4. Subject has a clinically important abnormality on the urine drug and alcohol screen (except for the subject’s current ADHD stimulant, if applicable) at screening (Visit 1A). 5. Subject has been physically, sexually, and/or emotionally abused. 6. Subject has any other disorder that as judged by the investigator could contraindicate SPD503 or confound the results of the safety and efficacy assessments. 7. Subject has any condition or illness including any clinically significant abnormal laboratory value at screening (Visit 1A) or, if the laboratory test was repeated, at baseline (Visit 2A) that, as judged by the investigator, would be an inappropriate risk to the subject and/or could confound the interpretation of study results. 8. Subject has current abnormal thyroid function, defined as abnormal thyroid-stimulating hormone and thyroxine at screening (Visit 1A). Treatment with a stable dose of thyroid medication for ≥3 months before screening will be permitted. 9. Subject has a known history or presence of: malignancy (except nonmelanoma skin cancer), pregnancy, and/or a developmental delay or abnormality associated with growth or sexual maturation delays that are not related to ADHD. 10. Children aged 6 to 12 years with a body weight <25.0 kg or adolescents aged ≥13 years with a body weight <34.0 kg at screening (Visit 1A) or baseline (Visit 2A). 11. Subject is significantly overweight based on the Centers for Disease Control (CDC) BMI-for-age sex-specific charts at screening (Visit 1A) or baseline (Visit 2A). For this study, significantly overweight will be defined as a BMI that is greater than the 95th percentile. 12. Subject has a known history or presence of: structural cardiac abnormalities, serious heart rhythm abnormalities, syncope, cardiac conduction problems (eg, clinically significant heart block or QT interval prolongation), bradycardia, or exercise-related cardiac events including syncope and presyncope. 13. Subject has clinically significant ECG findings, as judged by the investigator, at baseline (Visit 2A). 14. Subject has orthostatic hypotension or a known history of hypertension. 15. Subject has a known family history of sudden cardiac death or ventricular arrhythmia. 16. Subject is currently using any medication that violates protocol-specified washout criteria at baseline (Visit 2A), including any ADHD medication or other prohibited medications such as herbal supplements, medications that affect BP or heart rate (HR) or medications that have central nervous system (CNS) effects or affect cognitive performance, such as sedating antihistamines and decongestant sympathomimetics (inhaled bronchodilators are permitted) or a history of chronic use of sedating medications (ie, antihistamines). 17. Subject has a medical condition except ADHD that requires treatment with any medication that affects the CNS. 18. Subject is female and pregnant or currently lactating. 19. Subject has taken another investigational product or participated in a clinical study within 30 days before screening (Visit 1A). 20. Subject does not tolerate or has a known or suspected allergy, hypersensitivity, or clinically significant intolerance to guanfacine hydrochloride, atomoxetine, or any SPD503 or atomoxetine drug product component.
PART B
1. Subject failed screening, voluntarily withdrew, or was discontinued from Study Part A for protocol nonadherence, subject noncompliance, or TEAE or SAE. 2. Subject had any clinically significant TEAE during Study Part A that, as judged by the investigator, would preclude exposure to SPD503. 3. Subject has a clinically important abnormality on the urine drug and/or alcohol screen at screening.
Please refer to protocol for further part B exclusion criteria |
PARTE A 1. El sujeto tiene actualmente un trastorno psiquiátrico (exceptuando el trastorno oposicional desafiante) comórbido controlado (que requiere medicación o tratamiento) o no controlado, incluidos, entre otros, cualquiera de los trastornos del Eje I y Eje II (debe revisarse la K-SADS-PL para confirmar el diagnóstico, si es necesario): a. Trastorno de estrés postraumático (TEPT) b. Enfermedad bipolar, psicosis, o antecedentes familiares en alguno de los padres biológicos c. Trastorno generalizado del desarrollo d. Trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) e. Psicosis/esquizofrenia f. Trastorno de tics grave o antecedentes familiares de síndrome de Tourette 2. El sujeto está actualmente en riesgo de suicidio en opinión del investigador; ha tenido un intento de suicido previo; tiene antecedentes de, o demuestra en la actualidad, pensamientos suicidas activos. 3. El sujeto tiene un trastorno de abuso de drogas o alcohol según la definición de los criterios del DSM-5 o se ha sospechado que tiene un trastorno de abuso o dependencia de sustancias (excepto la nicotina) en los últimos 6 meses. 4. El sujeto tiene una anomalía clínicamente importante en la prueba de detección de drogas y alcohol (excepto el estimulante para el TDAH actual del sujeto, si procede) en la selección (visita 1A). 5. El sujeto ha sufrido abuso físico, sexual y/o emocional. 6. El sujeto tiene cualquier otro trastorno que según el investigador podría contraindicar el SPD503 o confundir los resultados de las evaluaciones de la seguridad y la eficacia. 7. El sujeto tiene una afección o enfermedad, incluido cualquier valor analítico anómalo clínicamente significativo en la selección (visita 1A) o, si el análisis se repitió, al inicio (visito 2A) que, a juicio del investigador, sería un riesgo inapropiado para el sujeto y/o podría confundir la interpretación de los resultados del estudio. 8. El sujeto tiene actualmente una función tiroidea anómala, definida como hormona estimulante de la tiroides y tiroxina anómalas en la selección (visita 1A). Se permitirá el tratamiento con una dosis estable de medicación para la tiroides durante ≥3 meses antes de la selección. 9. El sujeto tiene antecedentes conocidos o presencia de: neoplasia maligna (excepto cáncer de piel no melanoma), embarazo y/o un retraso o anomalía del desarrollo asociados con retrasos en el crecimiento o la maduración sexual que no estén relacionados con el TDAH. 10. Niños con edades comprendidas entre los 6 y 12 años con un peso corporal <25,0 kg o adolescentes con una edad ≥13 años con un peso corporal <34,0 kg en la selección (visita 1A) o al inicio (visita 2A). 11. El sujeto tiene un sobrepeso significativo en base a las tablas específicas de IMC por edad y sexo de los centros para el control de enfermedades de los EE. UU. (Centers for Disease Control, CDC) en la selección (visita 1A) o al inicio (visita 2A). Para este estudio, el sobrepeso significativo se definirá como un IMC superior al percentil 95. 12. El sujeto tiene antecedentes conocidos o presencia de: anomalías cardíacas estructurales, anomalías del ritmo cardíaco graves, síncope, problemas de conducción cardíaca (por ejemplo, bloqueo cardíaco clínicamente significativo o prolongación del intervalo QT), bradicardia o acontecimientos cardíacos relacionados con el ejercicio, incluido el síncope y el presíncope. 13. El sujeto tiene hallazgos en el ECG clínicamente significativos, a juicio del investigador, al inicio (visita 2A). 14. El sujeto tiene hipotensión ortostática o antecedentes conocidos de hipertensión. 15. El sujeto tiene antecedentes familiares conocidos de muerte cardíaca súbita o arritmia ventricular. 16. El sujeto está usando actualmente alguna medicación que infringe los criterios de reposo farmacológico especificado en el protocolo al inicio (visita 2A), incluida cualquier medicación para el TDAH u otras medicaciones prohibidas como los suplementos a base de hierbas, medicaciones que afectan a la TA o la frecuencia cardíaca (FC) o medicaciones que tienen un efecto sobre el sistema nervioso central (SNC) o afectan al rendimiento cognitivo, como los antihistamínicos sedantes y descongestivos simpaticomiméticos (se permiten los broncodilatadores inhalados) o tiene antecedentes de uso crónico de medicaciones sedantes (por ejemplo, antihistamínicos). 17. El sujeto tiene un problema médico aparte del TDAH que requiere el tratamiento con medicación que afecta al SNC. 18. El sujeto es una mujer y en la actualidad está embarazada o en periodo de lactancia. 19. El sujeto ha tomado otro producto en investigación o ha participado en un estudio clínico en los 30 días previos a la selección (visita 1A). 20. El sujeto no tolera o tiene, o se sospecha que tiene, alergia, hipersensibilidad o intolerancia clínicamente significativa al clorhidrato de guanfacina, atomoxetina o a algún componente de los fármacos SPD503 o atomoxetina. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary safety endpoint will be the change from baseline in the CANTAB RTI task. |
El criterio de valoración principal de la seguridad será el cambio desde el inicio en la tarea RTI de CANTAB. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Various time points throughout the study |
Varios puntos de tiempo a lo largo del estudio |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary safety endpoints will include the following: -CANTAB tasks: RVP, SWM between errors, DMS, and SST -Tanner stage, weight, height, BMI -Vital signs (BP and pulse) and ECG results -BPRS-C total score and scales for Depression, Anxiety, Psychomotor Excitation, Behavior Problems, Thinking Disturbance, and Organicity -C-SSRS -Specified UKU side effect rating scale items: Asthenia/Lassitude/Increased Fatigability, Sleepiness/Sedation, Increased Duration of Sleep, and Orthostatic Dizziness -PDSS
Secondary efficacy endpoints will include the following: -ADHD-RS-5 total score and subscale scores for hyperactivity/impulsivity and inattentiveness domains -CGI-I, calculated from CGI-S -CHIP-CE:PRF -APRS |
Los criterios de valoración secundarios de la seguridad incluirán los siguientes: - Tareas de CANTAB: RVP, SWM entre errores, DMS y SST - Estadio de Tanner, peso, estatura e IMC - Constantes vitales (TA y pulso) y resultados del ECG - Puntuación total de la BPRS-C y las escalas para la depresión, ansiedad, excitación psicomotora, problemas de comportamiento, trastornos del razonamiento y organicidad - C-SSRS - Ítems de la escala de efectos secundarios UKU específicos: astenia/decaimiento/fatigabilidad aumentada, somnolencia/sedación, duración del sueño aumentada y mareo ortostático - PDSS Criterio de valoración principal de la eficacia: no es aplicable para este EPAS. Los criterios de valoración secundarios de la eficacia incluirán los siguientes: - Puntuación de ADHD-RS-5 y puntuaciones de las subescalas de los dominios de hiperactividad/impulsividad y déficit de atención - CGI-I - CHIP-CE:PRF - APRS |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Various time points throughout the study |
Varios puntos de tiempo a lo largo del estudio |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 48 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Austria |
Belgium |
Germany |
Netherlands |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |