| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) |
| Leucemia Linfatica Cronica (LLC) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Form of cancer characterized by the abnormal proliferation of a particular type of cells present in the blood (lymphocytes) with consequent accumulation in various parts of the body. |
| Forma di cancro caratterizzata dalla proliferazione abnorme di un particolare tipo di cellule presenti nel sangue (linfociti) con conseguente accumulo in varie parti del corpo. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008956 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphatic leukaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the activity of a front-line treatment including 5 weeks of Venetoclax ramp up, 6 monthly courses of venetoclax and rituximab combination (VR) followed by 6 monthly courses of venetoclax given as a single agent in fit patients with CLL and unmutated IGHV and/or disrupted TP53 in terms of patients who will achieve a CR at the end of treatment at month 15. The achievent of a CR at the end of therapy (month 15) will be considered to be the success of the study treatment |
| Valutare l’attività di un trattamento di prima linea che prevede 5 settimane di Venetoclax a dosi crescenti, 6 cicli mensili di combinazione Venetoclax e Rituximab (VR) seguiti da 6 cicli mensili di Venetoclax in monoterapia in pazienti con LLC fit non IGHV mutati e/o TP53 mutati in termini di pazienti che raggiungeranno la CR alla fine del trattamento al mese 15. Il raggiungimento della CR alla fine della terapia (mese 15) sarà considerato il successo del trattmanento sperimentale. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Overall response rate (ORR) after VR and at the end of treatment.
2. CR rate after VR
3. Molecular MRD-negative response after VR and at the end of treatment.
4. Rates of cumulative CRs and MRD responses during the follow-up.
5. PFS.
6. Time to next treatment.
7. OS.
8. Hematologic improvement and improvement in the serum immunoglobulin levels.
9. Toxicity.
10. Response and survival outcomes according to the clinical and biologic characteristics of the patients.
11.Feasibility of MRD analysis on plasmatic circulating tumor DNA (ct-DNA). |
1) Overall Response Rate (ORR) dopo VR e alla fine del trattamento.
2) CR dopo negatività per la MRD dopo VR
3) Risposta negativa per MRD molecolare dopo VR e alla fine del trattamento.
4) Tassi di CR cumulata e risposte per la MRD durante il follow-up.
5) PFS.
6) Time to next treatment.
7) OS.
8) Miglioramento ematologico e miglioramento nei livelli sierici di immunoglobuline.
9) Tossicità.
10) Risposte e outcome di sopravvivenza secondo le caratterstiche cliniche e biologiche dei pazienti.
11)Fattibilità dell'analisi MRD sul DNA tumorale circolante plasmatico (ct-DNA). |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenetics
Version: V. 2.0
Date: 20/06/2019
Title: Translational research
Objectives: The current study is designed to evaluate whether first-line treatment with venetoclax and rituximab results in a significant improvement in the complete response rate in patients with R/R and refractory CLL including those with del(17p) and/or TP53 mutations. The aims of the translational research included in this study will be to evaluate if and what extent biologic features, including the genetic abnormalities recently identified in CLL, could influence the outcome of patients treated with the VR combination. The results deriving from translational research could identify the clinical and biological profile of patients who could have a better response to the study drugs in terms of response, MRD negative responses, response duration and survival. The results deriving from this study could improve the individualized health care, by better understanding the study efficacy, the safety mode of action and progression of the disease.
|
Farmacogenetica
Versione: V. 2.0
Data: 20/06/2019
Titolo: RIcerca traslazionale
Obiettivi: Lo studio è stato progettato per valutare se il trattamento di prima linea con venetoclax e rituximab porti ad un miglioramento significativo del tasso di risposta completo nei pazienti con R / R e CLL refrattaria inclusi quelli con mutazioni del (17p) e / o TP53. L'obiettivo della ricerca traslazionale è valutare se e in che misura le caratteristiche biologiche, comprese le anomalie genetiche recentemente identificate nella LLC, possano influenzare l'esito dei pazienti trattati con la combinazione VR. I risultati derivanti dalla ricerca traslazionale potrebbero identificare il profilo clinico e biologico dei pazienti che potrebbero avere una risposta migliore ai farmaci in studio in termini di risposta, risposte negative MRD, durata della risposta e sopravvivenza.
I risultati derivanti da questo studio potrebbero migliorare l'assistenza sanitaria personalizzata, comprendendo meglio l'efficacia, la sicurezza e la progressione della malattia.
|
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients older than18 years and 65 years or less.
2. Diagnosis of CLL meeting the IWCLL 2008 criteria.
3. Total CIRS <6, creatinine clearance >30 ml/min [Cockcroft-Gault]) and ECOG performance status of 0-1.
4. No prior treatment.
5. Unmutated IGHV and/or disrupted TP53.
6. Active disease meeting at least 1 of the following the IWCLL 2008 criteria for treatment requirement:
-Evidence of progressive marrow failure as manifested by the development of, or worsening of, anemia or thrombocytopenia.
-Massive (ie, at least 6 cm below the left costal margin), progressive, or symptomatic splenomegaly.
-Massive nodes (ie, at least 10 cm in longest diameter), progressive, or symptomatic lymphadenopathy.
-Progressive lymphocytosis with an increase of more than 50% over a 2-month period or a lymphocyte doubling time (LDT) of less than 6 months (which may be extrapolated). LDT time can be obtained by linear regression extrapolation of ALCs obtained at intervals of 2 weeks over an observation period of 2 to 3 months. For patients with initial blood lymphocyte counts of less than 30 x 109/L (30,000/mL), LDT should not be used as a single parameter to define indication for treatment. In addition, factors contributing to lymphocytosis or lymphadenopathy other than CLL (eg, infections) should be excluded.
-Constitutional symptoms, defined as 1 or more of the following disease-related symptoms or signs:
- Unintentional weight loss >10% within the previous 6 months prior to screening
- Significant fatigue (inability to work or perform usual activities)
- Fevers higher than 38.0°C for 2 or more weeks without evidence of infection, or
- Night sweats for more than 1 month without evidence of infection
-Measurable nodal disease by computed tomography (CT). Measurable nodal disease is defined as at least one lymph node >1.5 cm in longest diameter in a site that has not been previously irradiated. An irradiated lesion may be assessed for measurable disease only if there has been documented progression in that lesion since radiotherapy has ended.
7. Adequate bone marrow function without transfusion <2 weeks of screening as follows: absolute neutrophil count (ANC) =1.0 x 109/L (growth factors administration is allowed); platelets =30 x 109/L. If thrombocytopenia due to BM involvement, platelets should be = 30 x 109/L; hemoglobin value =8.0 g/dl.
8. Adequate renal and hepatic function per local reference laboratory reference ranges as follows:
a. Renalfunction: creatinine clearance (CrCl) >30 mL/min
b. Hepatic function: aspartate transaminase (AST) and alanine transaminase (ALT) < 3.0X ULN and bilirubin =1.5 x ULN (unless bilirubin rise is due to Gilbert’s syndrome or of non-hepatic origin
9. Female patients of childbearing potential and non-sterile male patients must practice at least one of method of birth control with partner(s) beginning with initial treatment administration and continuing to 12 months after the last dose of Rituximab.
10. Male patients must agree to refrain from sperm donation, from initial treatment administration until 12 months after the last dose of Rituximab.
11. A signed informed consent document indicating that they understand the purpose of and procedures required for the study, including biomarkers, and are willing to participate in the study. |
1. Pazienti tra 18 e 65 anni di età.
2. Diagnosi di LLC secondo IWCLL 2008 criteria.
3. CIRS totale <6, clearance della creatinina >30 ml/min [Cockcroft-Gault] e ECOG performance status 0-1.
4. Nessun trattamento precedente.
5. Assenza di mutazione IGHV e/o presenza di mutazione TP53.
6. Malattia attiva che risponda ad almeno uno dei seguenti IWCLL 2008 criteria che rendano necessario un trattamento:
-Evidenza di deficit midollare progressivo che si manifesta con sviluppo o peggioramento di anemia o trombocitopenia.
-Grave splenomegalia (es: almeno 6 cm al di sotto del margine costale sinistro) progressiva o sintomatica.
-Grandezza dei linfonodi (es:, almeno 10 cm nel diametro maggiore), linfoadenopatia progressiva o sintomatica.
-Linfocitosi progressiva con un aumento di più del 50% in un periodo di due mesi o lymphocyte doubling time (LDT) di meno di sei mesi (dato che può essere estrapolato). L’LDT può essere ottenuto tramite linear regression extrapolation of ALCs ottenuta ad intervalli di due settimane per un periodo di osservazione di 2-3 mesi. Per i pazienti con conta iniziale dei linfociti del sangue inferiore a 30 x 109/L (30,000/mL), l’LDT non dovrebbe essere usato come unico parametro per definire l’indicazione al trattamento. Inoltre i fattori che contribuiscono alla linfocitosi o alla linfadenopatia, a parte la LLC (es: infezioni) dovrebbero essere esclusi;
-Sintomi di costituzione, definiti come uno o più dei seguenti sintomi o segni correlati alla malattia:
- Perdita non intenzionale di peso >10% nei sei mesi precedenti lo screening;
- Significativo affaticamento (impossibilità di lavorare o effettuare le normali attività);
- Febbri più elevate di 38.0°C per due o più settimane senza evidenza di infezioni; oppure
- Sudorazioni notturne per più di un mese senza evidenza di infezione;
-Patologia linfonodale misurabile tramite computed tomography (CT). La patologia linfonodale misurabile è definita come almeno un linfonodo >1.5 cm nel diametro più lungo in un sito che non sia stato precedentemente irradiato. Una lesione irradiata può essere valutata per la patologia misurabile solo se ci sia stata una progressione documentata in quella lesione dopo il termine della radioterapia;
7. Funzionalità midollare adeguata senza trasfusione entro due settimane dallo screening: conta assoluta dei neutrofili =1.0 x 109/L (la somministrazione dei fattori di crescita è consentita); piastrine =30 x 109/L. Se la trombocitopenia è dovuta al coinvolgimento del midollo osseo, le piastrine dovrebbe avere un valore = 30 x 109/L; valore di emoglobina =8.0 g/dl.
8. Funzionalità renale ed epatica adeguata secondo i range del laboratorio locale:
a. funzionalità renale: clearance della creatinina (CrCl) >30 mL/min
b. funzionalità epatica: alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =3 volte il limite superiore alla norma e bilirubin =1.5 volte il limite superiore alla norma (a meno che l’aumento della bilirubina sia dovuto alla sindrome di Gilbert o ad un’origine non epatica)
9. Le donne potenzialmente fertili e gli uomini sessualmente attivi devono praticare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace dall’inizio del trattamento e fino a 12 mesi dopo l’ultima dose di Rituximab.
10. I pazienti maschi devono acconsentire a non donare lo sperma dall’inizio del trattamento e fino a 12 mesi dopo l’ultima dose di Rituximab.
11. Firma del consenso informato che indichi la comprensione di scopo e procedure dello studio, inclusi i biomarcatori, e la disponibilità a partecipare allo studio. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any significant concurrent, uncontrolled medical condition or organ system dysfunction and/or laboratory abnormality or psychiatric disease, which, in the investigator’s opinion, could compromise the subject’s safety or put the study outcomes at undue risk or prevent the subject from signing the informed consent form.
2. Transformation of CLL to aggressive NHL (Richter’s transformation or pro-lymphocytic leukemia).
3. History of other malignancies, except:
a. Malignancy treated with curative intent and with no known active disease present for =3 years before the first dose of study drug and felt to be at low risk for recurrence by treating physician.
b. Adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigo maligna without evidence of disease.
c. Adequately treated carcinoma in situ without current evidence of disease.
4. Pregnant or lactating females.
5. Inadequate renal function: CrCl <30 mL/min.
6. Uncontrolled autoimmune hemolytic anemia or thrombocytopenia.
7. Subject is known to be positive for HIV.
8. Evidence of other clinically significant uncontrolled condition(s) including, but not limited to:
a. Uncontrolled and/or active systemic infection (viral, bacterial or fungal)
b. Chronic hepatitis B virus (HBV) or hepatits C (HCV) requiring treatment. Note: subjects with
serologic evidence of prior vaccination to HBV (i.e. hepatitis B surface (HBs) antigen negative-, anti-
HBs antibody positive and anti-hepatitis B core (HBc) antibody negative) or positive anti-HBc
antibody from intravenous immunoglobulins (IVIG) may paticipate.
c. History of tuberculosis within the last five years or recent exposure to tuberculosis equal to or less than 6 months.
9. Prior or concomitant:
a. administration or consumption of any of the following within 3 days prior to the first dose of study drug:
- grapefruit or grapefruit products
- Seville oranges (including marmalade containing Seville oranges)
- star fruit
b. Treatment with any of the following within 7 days prior to the first dose of study drug:
- Steroid therapy for anti-neoplastic intent
- Moderate or strong cytochrome P450 3A (CYP3A) inhibitors and moderate or strong CYP3A inducers as reported in Tables 1 and 2 of Appendix M. |
1. Qualsiasi condizione medica significativa, concomitante e non controllabile o disfunzione organo-sistemica e/o anormalità di laboratorio o patologia psichiatrica che, a giudizio dello sperimentatore, possa compromettere la sicurezza del paziente o esporre gli outcome dello studio ad un rischio non dovuto o impedire al soggetto di firmare il consenso informato.
2. Trasformazione della LLC in Linfoma non-Hodgkin aggresivo (trasformazione di Richter o leucemia prolinfocitica).
3. Storia di altre malignità, eccetto:
a. Malignità trattata a scopo curativo e con assenza nota di malattia attiva da tre o più anni prima dell’inizio della prima dose di farmaco sperimentale e ritenuta dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva.
b. Tumore della pelle non connesso al melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia.
c. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia in corso.
4. Donne in gravidanza o in allattamento.
5. Funzionalità renale inadeguata: clearance della creatinina <30 mL/min.
6. 6. Anemia emolitica autoimmune non controllata o trombocitopenia.
7. Positività nota per HIV.
8. Evidenza di altre condizioni clinicamente significative non controllate, a titolo esemplificativo e non esaustivo:
a. Infezioni sistemiche (virali, batteriche o fungine) non controllate e/o attive.
b. Epatite B cronica o epatite C che richiedono trattamento. Nota: pazienti con evidenza sierlogica di precedente vaccinazione per il virus dell’epatite B (es: antigene di superficie dell’epatite B negativo, anticorpo anti-superficie dell’epatite B positivo e anticorpo anti-core dell’epatite B negativo o anticorpo anti-core dell’epatite B positivo da immunoglobuline endovena) possono partecipare.
c. Storia di tubercolosi entro gli ultimi cinque anni o recente esposizione alla tubercolosi da sei mesi o meno.
9. Precedente o concomitante:
a. somministrazione o assunzione nei tre giorni precedenti la prima somministrazione di farmaco sperimentale di uno qualsiasi tra:
- pompelmo o prodotti a base di pompelmo
- arance di Siviglia (inclusa marmellata contenente arance di Siviglia)
- carambola
b. Trattamento nei sette giorni precedenti la prima somministrazione di farmaco sperimentale con uno qualsiasi tra:
- terapia steroidea antineoplastica
- inibitori forti o moderati del citocromo P450 3A e induttori forti o moderati del citocromo P450 3A. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| CR rate at the end of the treatment (month 15) including the venetoclax ramp up, 6 monthly courses of venetoclax and rituximab combination (VR), 6 monthly courses of venetoclax given as a single agent in fit patients with CLL and unmutated IGHV and/or disrupted TP53. |
| Tasso di CR alla fine del trattamento (mese 15) compreso l'aumento del venetoclax, 6 cicli mensili di venetoclax e di rituximab in combinazione (VR), 6 cicli mensili di venetoclax somministrato come agente singolo in pazienti idonei con LLC non IGHV mutati e/o TP53 mutati. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of the treatment (month 15) |
Alla fine del trattamento (mese 15)
|
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. ORR rate after 6 courses of the VR combination and at the end of treatment (venetoclax ramp-up, 6 courses of the VR combination, 6 months of venetoclax given as a single agent).
2. CR rate after VR
3. Rate of patients with an MRD-negative responses (CR or PR) assessed by flow-cytometry ± PCR after 6 courses of the VR combination and at the end of treatment (venetoclax ramp-up, 6 courses of the VR combination followed by 6 months of venetoclax given as a single agent).
4. Rates of cumulative CRs and MRD responses measured during the follow-up.
5. PFS at 36 months.
6. Time to next treatment at 36 months.
7. OS at 36 months.
8. Hematologic improvement measured by the levels of hemoglobin, granulocyte, platelet counts over time and changes in the serum immunoglobulin levels.
9. Rate of patients with an AE and a SAE.
10. Response and survival outcomes according to:
the clinical characteristics of the patients: age, size of nodes, CIRS score, stage, ß2-microglobulin, lymphocyte count, stage.
the biologic characteristics of CLL: CD38, CD49d, IGHV, FISH profile, mutations of TP53, NOTCH1, BIRC, SF3B1.
11. Feasibility of MRD analysis on plasmatic ct-DNA by PCR |
1. Tasso ORR dopo 6 cicli della combinazione VR e alla fine del trattamento (aumento della dose di venetoclax, 6 cicli della combinazione VR, 6 mesi di venetoclax somministrato come agente singolo).
2. Tasso CR dopo VR
3. Tasso di pazienti con risposte MRD-negative (CR o PR) valutate mediante citometria a flusso ± PCR dopo 6 cicli della combinazione VR e alla fine del trattamento (riattivazione di venetoclax, 6 cicli della combinazione VR seguita da 6 mesi di venetoclax somministrato come agente singolo).
4. Percentuali di CR cumulative e risposte MRD misurate durante il follow-up.
5. PFS a 36 mesi.
6. Tempo per il prossimo trattamento a 36 mesi.
7. OS a 36 mesi.
8. Miglioramento ematologico misurato dai livelli di emoglobina, granulociti, conta piastrinica nel tempo e variazioni dei livelli di immunoglobulina sierica.
9. Tasso di pazienti con AE e SAE.
10. Risultati di risposta e sopravvivenza in base a:
le caratteristiche cliniche dei pazienti: età, dimensione dei nodi, punteggio CIRS, stadio, ß2-microglobulina, conteggio dei linfociti, stadio.
le caratteristiche biologiche di CLL: CD38, CD49d, IGHV, profilo FISH, mutazioni di TP53, NOTCH1, BIRC, SF3B1.
11. Fattibilità dell'analisi MRD su ct-DNA plasmatico mediante PCR |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
After 6 courses of the VR combination
At the end of treatment
Month 36 |
Dopo i 6 cicli di combinazione VR
Alla fine del trattamento
Mese 36 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 26 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
