| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Intermediate and Limited High Risk Localized Prostate Cancer |
| Cáncer de próstata localizado de riesgo intermedio y alto limitado |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| intermediate or favorable (or limited) high risk prostate cancer |
| cáncer de próstata localizado de riesgo intermedio y alto favorable (o limitado) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10060862 |
| E.1.2 | Term | Prostate cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine if the combination of apalutamide with 6 months of androgen deprivation therapy by LHRH agonists in patients with intermediate and limited high-risk, localized prostate cancer receiving primary radiation therapy results in an improvement of disease-free survival evaluated by the treating physician, in comparison to the combination of radiation and androgen deprivation therapy without the addition of apalutamide. |
| Determinar si la combinación de apalutamida con tratamiento de supresión de andrógenos (TSA) durante 6 meses con agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante en pacientes con cáncer de próstata localizado de riesgo alto limitado e intermedio que estaban recibiendo radioterapia primaria da lugar a una mejora de la supervivencia sin enfermedad evaluada por el médico responsable del tratamiento, en comparación con la combinación de radiación y tratamiento de supresión de andrógenos sin la adición de apalutamida. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•to characterize the safety profile of the combination treatment by radiation with LHRH agonists and apalutamide in patients
•To characterize the early effect of addition of apalutamide to treatment with androgen deprivation therapy (ADT) and radiation (RT) on the PSA values on treatment assessed by the value measured at 6 months and by the lowest value achieved on treatment (PSA nadir)
•To determine if the combination of apalutamide with 6 months of ADT and RT improves
- the biochemical progression-free survival with biochemical relapse defined according to the Phoenix criteria of these patients
- the metastasis-free survival of these patients
- the overall survival and prostate-cancer specific survival of these patients
•To assess the impact of the addition of apalutamide to the combined RT and ADT on the health related quality of life of the patients measured by mean hormone-treatment related symptoms scale of the QLQ PR25, and by the IPSS score. |
•Caracterizar el perfil de seguridad del tratamiento de combinación mediante radiación con agonistas de LHRH y apalutamida en pacientes
•Caracterizar el efecto inicial de la adición de apalutamida al TSA y radiación sobre los valores de PSA durante el tratamiento evaluado mediante el valor medido a los 6 meses (fin del tratamiento) y mediante el valor más bajo alcanzado durante el tratamiento.
•Determinar si la combinación de apalutamida con 6 meses de TSA y RT mejora
-la supervivencia sin progresión bioquímica con la recidiva bioquímica definida según los criterios Phoenix
-la supervivencia sin metastasis
-la supervivencia general y la supervivencia específica del cáncer de próstata
•Evaluar el impacto de la adición de apalutamida a la RT combinada y TSA sobre la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes medida mediante la media de la escala de síntomas relacionados con el tratamiento hormonal del cuestionario EORTC QLQ PR25 y mediante la puntuación IPSS. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
•Histologically confirmed diagnosis of prostate adenocarcinoma diagnosed by ultrasound guided biopsy of the prostate containing 10-12 cores showing no neuroendocrine component at local institution. (An MRI-fusion biopsy is allowed if taken because a previous biopsy was negative.)
•PSA<or= and either of :
- Favorable intermediate risk :
- Only one of the following intermediate risk factors: PSA 10-20 ng/mL, or Gleason score 7 (3+4) (international society of urological pathology-ISUP Grade 2), or cT2b
- Unfavorable intermediate risk :
- either PSA 10-20 ng/mL and cT2b,
- or Gleason score 7 (4+3) (ISUP Grade 3)
- Limited high risk: <T2c, and PSA > 20 ng/mL or Gleason score >7 (ISUP Grade 4/5)
•M0 by standard imaging work-up
•Scheduled to be treated with primary prostate RT
•ECOG/WHO Performance Status ≤ 2
•The following laboratory values done within 4 weeks before randomization:
- aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), <2.5 x upper limit of normal (ULN)
- total bilirubin <1.5 x upper limit of normal (ULN)
[NOTE: in subjects with Gilbert's syndrome, if total bilirubin is > 1.5 x ULN, measure direct and indirect bilirubin and if direct bilirubin is ≤ 1.5 x ULN, subject may be eligible]
- creatinine level < 2 x ULN
- serum albumin ≥ 3.0 g/dL
- serum potassium ≥ 3.5 mmol/L
- hemoglobin ≥ 10.0 g/dL (independent of transfusion and/or growth factors within 3 months prior to randomization)
- platelet count ≥ 100 x 109/L (independent of transfusion and/or growth factors within 3 months prior to randomization)
•Age ≥ 18 years and ≤ 80 years
•Be able to swallow whole study drug tablets
•Patients with partners of childbearing / reproductive potential should agree to use a condom plus a highly effective method of birth control while on study drug and for at least 3 months following the last dose of study treatment. A highly effective method of birth control is defined as those which result in low failure rate (i.e. less than 1% per year) when used consistently and correctly. Patients must also agree not to donate sperm during the study and for 3 months after receiving the last dose of study treatment.
•Before patient registration/randomization, written informed consent must be given according to ICH/GCP, and national/local regulations.
•Central pathology review on slides obtained at diagnosis for quality assurance purpose will be done. |
• Diagnóstico histológicamente confirmado de adenocarcinoma de próstata diagnosticado mediante biopsia dirigida por ecografía de la próstata que contiene 10-12 cilindros que no muestran componente neuroendocrino en el centro local. (se permite una biopsia de fusión dirigida por RM si se realiza debido a que una biopsia previa fue negativa).
• PSA ≤ 40ng/mL y cualquiera de:
- Riesgo intermedio favorable:
- Unicamente uno de los siguientes factores de riesgo: PSA de 10-20 ng/ml, puntuación de Gleason de 7 (3+4) (grado 2 de la sociedad internacional de patología urológica [ISUP]), o cT2b.
- Riesgo intermedio desfavorable:
- O bien PSA de 10-20 ng/ml, y cT2b
- O puntuación de Gleason de 7 (4+3) (grado 3 de la ISUP).
- Riesgo alto limitado: < T2c y PSA >20 ng/ml o puntuación de Gleason >7 (grado 4/5 de la ISUP)
• M0 mediante técnicas estándar de imagen.
• Programado para el tratamiento con RT primaria para el cáncer de próstata
• Valor de ECOG/WHO ≤2
• Los siguientes valores analíticos obtenidos en las 4 semanas previas a la aleatorización:
- aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), <2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
- bilirrubina total <1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
[NOTA: en sujetos con síndrome de Gilbert, si la bilirrubina total es >1,5 veces el LSN, bilirrubina medida directa e indirectamente y si la bilirrubina directa es ≤1,5 veces el LSN, el sujeto puede ser apto]
- nivel de creatinina <2 veces el LSN
- albúmina sérica ≥3,0 g/dl
- potasio sérico ≥3,5 mmol/l
- hemoglobina ≥10,0 g/dl (independiente de la transfusión y/o los factores de crecimiento urante los 3 meses previos a la aleatorización)
- recuento de plaquetas ≥100 x 109/l (independiente de la transfusión y/o los factores de crecimiento durante los 3 meses previos a la aleatorización)
• Edad entre ≥18 y ≤80 años.
• Ser capaz de tragar enteros los comprimidos del fármaco del estudio
• Los pacientes con parejas fértiles deben aceptar el uso de un preservativo más un método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento con el fármaco del estudio y al menos 3 meses después de la última dosis de tratamiento del estudio. Un método anticonceptivo altamente eficaz se define como aquel que tiene una baja tasa de fallo (es decir, inferior al 1 % anual) cuando se usa de manera sistemática y correcta. Los pacientes también deberán aceptar no donar esperma durante el estudio y en los 3 meses posteriores a recibir la última dosis del tratamiento del estudio.
• Antes del registro/la aleatorización del paciente, se debe dar el consentimiento informado por escrito conforme a las ICH/BPC y a los reglamentos nacionales/locales. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
•cT2c, T3, T4 or pelvic lymph nodes involvement, as assessed by CT scan or MRI (cN1) or pelvic lymph node dissection (pN1)
•Previous pelvic irradiation or radical prostatectomy.
•Bilateral orchiectomy
•Prior systemic (e.g., chemotherapy) or procedural (e.g., prostatectomy, cryotherapy) treatment for prostate cancer
•Prior treatment with 5-alpha reductase inhibitors for benign prostatic hypertrophy not discontinued 4 weeks prior to randomization
•Prior treatment with any LHRH agonist or antagonist, bicalutamide, flutamide or nilutamide, enzalutamide, abiraterone acetate, orteronel, galeterone, ketoconazole, aminoglutethimide, estrogens, megestrol acetate, and progestational agents for prostate cancer
•Prior treatment with radiopharmaceutical agents (e.g., strontium-89) or immunotherapy for prostate cancer
•Other malignancy except adequately treated basal cell carcinoma of the skin or other malignancy from which the patient has no evidence of disease for at least 5 years.
•History of Ulcerative Colitis, Crohn's Disease, Ataxia Telangiectasia, systemic lupus erythematosus or Fanconi anemia
•History of seizure or condition that may predispose to seizure (including but not limited to: a) prior stroke, transient ischemic attack or loss of consciousness, any of which occurred ≤ 1 year prior to randomization; b) brain arteriovenous malformation; or c) intracranial masses such as schwannomas and meningiomas that are causing edema or mass effect).
•Medications known to lower the seizure threshold (see list under prohibited medication, section 5.4.4) must be discontinued or substituted at least 4 weeks prior to study entry
•Certain risk factors for abnormal heart rhythms/QT prolongation: torsade de pointes ventricular arrhythmias (e.g., heart failure, hypokalemia, or a family history of a long QT syndrome), a QT or corrected QT (QTc) interval > 450 ms at baseline
•Uncontrolled hypertension (systolic BP ≥ 140 mmHg or diastolic BP ≥ 90 mmHg); patients with a history of hypertension are allowed provided blood pressure is controlled by anti-hypertensive treatment
•Bilateral hip prostheses
•Prior treatment with systemic glucocorticoids ≤ 4 weeks prior to randomization or is expected to require long-term use of corticosteroids during the study
•Use of any investigational agent ≤ 4 weeks prior to randomization
•Current chronic use of opioid analgesics for ≥3 weeks for oral or ≥ 7 days for non-oral formulations
•Major surgery ≤ 4 weeks prior to randomization
•Known or suspected contraindications or hypersensitivity to apalutamide, bicalutamide or LHRH agonists or any of the components of the formulations
•Presence of any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule; those conditions should be discussed with the patient before registration in the trial |
• Afectación de cT2c, T3, T4 o ganglios linfáticos pélvicos, según la evaluación mediante TAC o RMN (cN1) o disección de los ganglios linfáticos pélvicos (pN1).
• Radiación pélvica o prostatectomía radial previa.
• Orquiectomía bilateral.
• Tratamiento sistémico (p. ej., quimioterapia) o de intervención (p. ej., prostatectomía, crioterapia) previo para el cáncer de próstata.
• Tratamiento previo con inhibidores de la 5-alfa reductasa para la hipertrofia prostática benigna no interrumpido 4 semanas antes de la aleatorización.
• Tratamiento previo con cualquier agonista o antagonista de LHRH, bicalutamida, flutamida o nilutamida, enzalutamida, apalutamida, acetato de abiraterona, orteronel, galeterona, ketoconazol, aminoglutetimida, estrógenos, acetato de megestrol y fármacos progestágenos para el cáncer de próstata.
• Tratamiento previo con radiofármacos (p. ej., estroncio-89) o inmunoterapia para el cáncer de próstata.
• Otra neoplasia maligna, excepto el carcinoma basocelular de piel tratado adecuadamente o cualquier otra neoplasia maligna de la que no haya evidencia de la enfermedad al menos hace 5años.
• Antecedentes de colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, ataxia, telangiectasia, lupus eritematoso sistémico o anemia de Fanconi.
• Antecedentes de convulsiones o afecciones que puedan predisponer a las convulsiones (incluidas entre otras: a) accidente cerebrovascular previo, accidente isquémico transitorio o pérdida de consciencia, cualquier de ellos ocurrido ≤1 año antes de la aleatorización; b) malformaciones arteriovenosas cerebrales o c) masas intracraneales como schawannomas y meningiomas que causan edema o efecto masivo).
• El tratamiento con medicamentos que se sabe que reducen el umbral de las convulsiones (consulte la lista de medicamentos prohibidos) debe interrumpirse o sustituirse al menos 4 semanas antes de la entrada en el estudio.
• Angina de pecho grave o inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidentes tromboembólicos arteriales o venosos (p. ej., embolia pulmonar, accidentes cerebrovasculares incluidos los accidentes isquémicos transitorios) o arritmias ventriculares clínicamente significativas en los 6 meses previos a la aleatorización.
• Determinados factores de riesgo para ritmos cardíacos anómalos/prolongación del intervalo QT: arritmias ventriculares tipo torsades de pointes, (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia o antecedentes familiares de síndrome del QT largo), intervalo QT o intervalo QT corregido (QTc) de >450 ms al inicio del estudio.
• Hipertensión no controlada (PA sistólica ≥140 mm Hg o PA diastólica ≥90 mm Hg); se permite la participación de los pacientes con antecedentes de hipertensión, siempre que la presión arterial esté controlada mediante un tratamiento antihipertensivo.
• Prótesis de cadera bilateral.
• Tratamiento previo con glucocorticoides sistémicos ≤4 semanas antes de la aleatorización o se prevé que se necesite el uso prolongado de corticoesteroides durante el estudio.
• Uso de cualquier fármaco en investigación ≤4 semanas antes de la aleatorización.
• Uso crónico actual de analgésicos opioides durante ≥3 semanas para las formulaciones orales o ≥7 días para las no orales.
• Cualquier infección activa que requiera tratamiento sistémico.
• Cirugía mayor ≤4 semanas antes de la aleatorización.
• Hipersensibilidad o contraindicaciones conocidas o presuntas para apalutamida, bucalutamida o agonistas de LHRH o cualquiera de los componentes de las formulaciones.
• Presencia de cualquier afección psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pudiera potencialmente afectar al cumplimiento con el protocolo del estudio y el calendario de seguimiento; estas afecciones deben comentarse con el paciente antes de llevar a cabo el registro en el ensayo.
Obligatorio: se realizará una revisión patológica central de las preparaciones obtenidas en el momento del diagnóstico con el fin de realizar una evaluación de la calidad. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary trial endpoint is disease-free survival . Disease-free survival (DFS) is defined as the interval from the date of randomization to the date of first evidence of loco-regional recurrences, distant metastases, initiation of other anticancer treatment for prostate cancer or death from any cause, whichever occurs first, or the date of last known follow-up alive without any of these events. |
| La supervivencia sin enfermedad (SSE) se define como el intervalo desde la fecha de aleatorización a la fecha de las primeras evidencias de recidivas locorregionales, metástasis a distancia, inicio de otro tratamiento antineoplásico para el cáncer de próstata o muerte por cualquier causa, lo que suceda antes, o la fecha del último seguimiento vivo conocido sin ninguno de estos acontecimientos. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary trial analysis ("final analysis") is planned to take place when 87 events of DFS have been observed. |
| El análisis principal del ensayo ("análisis final") está previsto que tenga lugar cuando se hayan observado 87 acontecimientos de SSE |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Progression-free survival that includes first events of biochemical failure by Phoenix criteria in addition to the events listed in the primary endpoint DFS.
•Metastasis-free survival
•Overall survival
•Prostate cancer specific survival
•PSA value at the end of the 6 months of treatment
•PSA nadir observed on treatment
•Health-related quality of life evaluated using self-administered EORTC QLQ-C30 questionnaire and EORTC QLQ-PR25 instruments.
•Adverse events graded according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for adverse events (NCI-CTCAE) version 5.0 |
• Supervivencia sin progresión que incluye los primeros acontecimientos de insuficiencia bioquímica según los criterios Phoenix además de los acontecimientos enumerados en el criterio de valoración principal SSE.
• Supervivencia sin metástasis
• Supervivencia general
• Supervivencia específica del cáncer de próstata
• Valor de PSA al final de los 6 meses de tratamiento
• Valor nadir de PSA observado durante el tratamiento
• Calidad de vida relacionada con la salud evaluada utilizando el cuestionario EORTC QLQ-C30 autoadministrado y los instrumentos EORTC QLQ-PR25.
• Acontecimientos adversos clasificados de acuerdo con la versión 5.0 de los Criterios Terminológicos Comunes para Acontecimientos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at the final analysis |
| at the final analysis |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Radiotherapy, Biobanking, quality of life |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| Switzerland |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study occurs when all of the following criteria have been
satisfied:
1. At least thirty days after the end of the protocol treatment of the last patient
and
2. Provided all patients have finished protocol specific procedures, not being otherwise part of the standard clinical practice.
and
3. Provided the trial is mature for the analysis of the primary endpoint as defined in the protocol
and
4. The database has been fully cleaned and frozen for this analysis. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 18 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 18 |
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