| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Enteric Hyperoxaluria |
| Hiperoxaluria entérica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Excessive urinary oxalate excretion |
| Excreción excesiva de oxalato en la orina |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10020703 |
| E.1.2 | Term | Hyperoxaluria |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The key objectives of the trial are:
- determine the efficacy and durability of effect of reloxaliase in reducing UOx excretion in subjects with enteric HOx
- evaluate the long-term safety of reloxaliase
- evaluate the long-term effect of treatment with reloxaliase on kidney stone disease progression and kidney function
- assess impact of treatment with reloxaliase on burden of illness (kidney stone associated healthcare resource utilization) |
Los objetivos principales del estudio son:
- Determinar la eficacia y la durabilidad del efecto de la reloxaliasa en la reducción de la excreción de OxU en sujetos con HOx entérica
- Evaluar la seguridad a largo plazo de la reloxaliasa
- Evaluar el efecto a largo plazo del tratamiento con reloxaliasa en la progresión de la nefrolitiasis y la función renal
- Evaluar el efecto del tratamiento con reloxaliasa en la carga de la enfermedad (utilización de recursos sanitarios asociados a la nefrolitiasis) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Additional objectives are:
- evaluate long term effect of treatment with reloxaliase on total kidney calcification burden
- assess impact of treatment with reloxaliase on QoL |
Otros objetivos adicionales son:
- Evaluar el efecto a largo plazo del tratamiento con reloxaliasa en la carga total de la calcificación renal.
- Evaluar el efecto del tratamiento con reloxaliasa en la calidad de vida (CdV). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Has signed and dated the Institutional Review Board (IRB)/Ethics Committee (EC approved informed consent form (ICF) before undergoing any Screening procedure
2.Is ≥ 18 years of age at Screening
3.Has an underlying enteric disorder associated with malabsorption (e.g., malabsorptive bariatric surgery, inflammatory bowel disease, short bowel syndrome, or other malabsorption syndrome) with known or suspected history of HOx (e.g., history of kidney stones or oxalate nephropathy)
4.Has UOx excretion ≥ 50 mg/24 hr on an adequate (i.e., appropriate creatinine [mg/kg body weight] for sex) 24-hour urine collection at Screening
5.Has at least 1 documented kidney stone (spontaneous kidney stone passage or intervention to remove kidney stone, or new or enlarged stone on imaging) within 2 years prior to Screening and at least 4 weeks have elapsed since the last episode of symptomatic nephrolithiasis and/or intervention for kidney stone removal (See Exclusion Criterion 4)
6.Has provided 2 adequate 24-hour urine collections at Baseline, with average UOx excretion ≥ 50 mg/24 hr (and neither is < 40 mg/24 hr)
7.For subjects taking concomitant medication for management of kidney stone risk factors (e.g., thiazides, calcium supplements, alkali therapy, allopurinol): has been on a stable dose regimen for > 8 weeks prior to Screening, and with no changes in dosing (dose level or dosing frequency) anticipated during the first 24 weeks of the study Treatment Period
8.For female subjects: Is either medically incapable of pregnancy (e.g., has undergone hysterectomy or tubal ligation or has experienced prolonged [≥ 1 year prior to Screening] amenorrhea) or, if a woman of childbearing potential, has a negative Screening serum pregnancy test, is not pregnant or nursing at Screening, and agrees to use an effective (approved by the Investigator) method of birth control for the duration of the study inclusive of the 1 month follow-up period. |
1. El sujeto ha firmado y fechado el documento de consentimiento informado (DCI) aprobado por el comité de ética de la investigación con medicamentos (CEIm) antes de someterse a ninguno de los procedimientos de selección.
2. Edad ≥ 18 años en el momento de la selección.
3. Tiene un trastorno entérico subyacente asociado a malabsorción (p. ej., cirugía bariátrica malabsortiva, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino corto u otro síndrome de malabsorción) con antecedentes conocidos o sospechados de HOx (p. ej., antecedentes de nefrolitiasis o nefropatía por oxalato).
4. Presenta una excreción de OxU ≥ 50 mg/24 h en una muestra de orina de 24 horas adecuada (es decir, creatinina apropiada [mg/kg de peso corporal] para el sexo) en la selección.
5. Tiene al menos un cálculo renal documentado (eliminación espontánea de un cálculo renal o intervención para eliminar un cálculo renal, o presencia de un cálculo nuevo o que ha aumentado de tamaño en los estudios de imagen) en los 2 años previos a la selección y han transcurrido al menos 4 semanas desde el último episodio de nefrolitiasis sintomática o intervención para la eliminación de cálculos renales (véase el criterio de exclusión 4).
6. Ha aportado dos muestras de orina de 24 horas adecuadas en el momento basal, con una excreción media de OxU ≥ 50 mg/24 h (y ninguna es < 40 mg/24 h).
7. En el caso de los sujetos que estén tomando medicación concomitante para el control de los factores de riesgo de nefrolitiasis (p. ej., tiazidas, suplementos de calcio, tratamiento alcalino, alopurinol): ha recibido una pauta posológica estable durante ≥ 8 semanas antes de la selección y no se esperan modificaciones de la dosis (nivel de dosis o frecuencia de administración) durante las primeras 24 semanas del período de tratamiento del estudio.
8. En las mujeres: Es médicamente incapaz de quedarse embarazada (por ejemplo, se ha sometido a una histerectomía o una ligadura de trompas o ha presentado amenorrea prolongada [≥ 1 año antes de la selección]) o, si es una mujer en edad fértil, tiene una prueba de embarazo en suero negativa en la selección, no está embarazada ni dando el pecho en la selección y acepta utilizar un método anticonceptivo eficaz (aprobado por el investigador) durante todo el estudio, incluido el periodo de seguimiento de un mes. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Has > 30% variability in the ratio of creatinine (mg)/body weight (kg) among the 3 24-hour urine collections prior to randomization (1 at screening - 2 at baseline)
2.Has eGFR< 30 mL/minute/1.73 m2 at Screening
3.Cannot establish Baseline kidney stone burden per study image acquisition requirements
4.Has a known genetic, congenital, or other cause of kidney stones (e.g., primary hyperoxaluria, cystinuria, primary hyperparathyroidism, medullary sponge kidney), or recent kidney stone (to satisfy Inclusion Criterion 5) was determined to be due to:
- infection (e.g., struvite stone, recurrent urinary tract infections)
- medications associated with crystalluria (e.g., carbonic anhydrase inhibitors [acetazolamide, topiramate], triamterene, protease inhibitors, guaifenesin, ephedrine, sulfonamides)
5.Exclusions due to ongoing medication use at screening:
- Supplemental vitamin C (> 200 mg daily, including multivitamins)
- Chronic use of long-acting narcotic medication(s), or short-acting/immediate release narcotics at aggregate doses > 50 Morphine Milligram Equivalents (MME)/day
- Chronic therapy with high doses of systemic steroids use (i.e., > 10 mg/day prednisone or equivalent daily) or intensification of existing immunosuppressant or immunomodulatory therapy for treatment of acute disease flare within 4 weeks prior to Screening or during Screening
Note: Stable subjects on low chronic dose of steroids or maintenance regimens of other immunosuppressant/immunomodulatory drugs, such as transplant recipients, are not excluded
6.Any clinically significant finding during Screening (e.g., abnormality on Baseline imaging requiring assessment or intervention, acutely decreased kidney function, or other significant laboratory abnormalities), any ongoing clinically significant illness requiring an intervention or change in management within 4 weeks prior to Screening (e.g., flare of inflammatory bowel disease), or any planned surgical/invasive procedure during the first 24 weeks of the study
Note: Subjects may be rescreened following resolution of the condition that led them to satisfy this exclusion criterion
7.Malignancy or treatment for malignancy within 12 months prior to Screening with the exception of localized basal cell or squamous cell skin cancer
Note: Subjects whose malignancy is in remission and who are on a stable dose of chronic suppressive or maintenance therapy are not excluded
8.Has received study drug (reloxaliase or placebo) in any other clinical study with reloxaliase, or participation in another drug or device clinical trial within 30 days prior to or during Screening
9.Is not, per Investigator judgment, an ideal clinical trial candidate due to a personal issue (e.g., unwillingness/inability to comply with protocol, incarceration, or relationship to study staff or Sponsor) or medical condition (e.g., mental illness,clinically significant laboratory abnormalities) that is likely to impede successful study completion. |
1. Presenta una variabilidad > 30% en el cociente creatinina (mg)/peso corporal (kg) entre las tres muestras de orina de 24 horas previas a la aleatorización (1 en la selección, 2 en el período basal).
2. Tiene una FGe < 30 ml/minuto/1,73 m2 en la selección.
3. Es imposible determinar la carga basal de la nefrolitiasis según los requisitos para la obtención de imágenes del estudio.
4. Presenta una causa genética, congénita o de otro tipo de los cálculos renales (p. ej., hiperoxaluria primaria, cistinuria, hiperparatiroidismo primario, poliquistosis renal medular) o se determina que la nefrolitiasis reciente (para cumplir el criterio de inclusión 5) es debida a:
a. Una infección (p. ej., cálculo de estruvita, infecciones urinarias recurrentes).
b. Medicamentos asociados a cristaluria (p. ej., inhibidores de la anhidrasa carbónica [acetazolamida, topiramato], triamtereno, inhibidores de la proteasa, guaifenesina, efedrina, sulfamidas).
5. Exclusiones debidas al uso continuado de medicación en el momento de la selección:
a. Suplementos de vitamina C (> 200 mg al día, incluidos los multivitamínicos).
b. Uso crónico de narcóticos de acción prolongada o narcóticos de acción corta o de liberación inmediata en dosis agregadas equivalentes a > 50 miligramos de morfina al día.
c. Tratamiento crónico con dosis altas de esteroides sistémicos (es decir, > 10 mg/día de prednisona o equivalente al día) o intensificación de un tratamiento inmunosupresor o inmunomodulador existente para una exacerbación aguda de la enfermedad en las 4 semanas previas a la selección o durante la misma.
Nota: No se excluirá a los sujetos estables tratados con dosis bajas crónicas de esteroides o regímenes de mantenimiento con otros inmunosupresores/inmunomoduladores, como los receptores de un trasplante.
6. Cualquier hallazgo de importancia clínica durante la selección (por ejemplo, anomalía en los estudios de imagen basales que precise una evaluación o intervención, disminución aguda de la función renal u otras anomalías analíticas significativas), cualquier enfermedad de importancia clínica en curso que precise una intervención o modificación del tratamiento en las 4 semanas previas a la selección (por ejemplo, exacerbación de la enfermedad inflamatoria intestinal) o cualquier procedimiento quirúrgico/invasivo previsto durante las primeras 24 semanas del estudio.
Nota: se podrá repetir el proceso de selección una vez resuelto el trastorno que hizo que el sujeto cumpliera este criterio de exclusión.
7. Neoplasia maligna o tratamiento para una neoplasia maligna en los 12 meses previos a la selección, a excepción del cáncer de piel basocelular o espinocelular localizado.
Nota: no se excluirá a los sujetos cuya neoplasia maligna esté en remisión y que estén recibiendo una dosis estable de tratamiento supresor crónico o de mantenimiento.
8. Ha recibido el fármaco del estudio (reloxaliasa o placebo) en cualquier otro ensayo clínico con reloxaliasa, o ha participado en otro ensayo clínico con un fármaco o dispositivo en los 30 días previos a la selección o durante la misma.
9. No es, a criterio del investigador, un candidato ideal para el ensayo clínico debido a un problema personal (por ejemplo, falta de disposición o incapacidad para cumplir el protocolo, encarcelamiento o relación con el personal del estudio o el promotor) o a un proceso médico (por ejemplo, enfermedad mental o anomalías analíticas clínicamente significativas) que probablemente impida la finalización satisfactoria del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy Endpoint
• Percent change from Baseline in 24-hour UOx excretion during Weeks 1 to 4
Primary Long-term Endpoint:
•Proportion of subjects with kidney stone disease progression (composite of symptomatic kidney stone(s) or finding of new or enlarged kidney stone(s) on imaging) |
Criterio principal de valoración de la eficacia:
- Variación porcentual de la excreción de OxU durante 24 horas entre el momento basal y las semanas 1 a 4.
Criterio principal de valoración a largo plazo:
- Proporción de sujetos con progresión de la nefrolitiasis (combinación de cálculos renales sintomáticos o hallazgo de cálculos renales nuevos o que hayan aumentado de tamaño en los estudios de imagen). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Endpoints
• Proportion of subjects with a ≥ 20% reduction from Baseline in 24-hour UOx excretion during Weeks 1 to 4 (alternate primary efficacy endpoint for the European Marketing Authorization Application [MAA] submission)
• Percent change from Baseline in 24-hour UOx excretion during Weeks 16 to 24
• Percent change from Baseline in 24-hour UOx excretion during Weeks 1 to 4 and during Weeks 16 to 24 in the bariatric surgery subgroup
• Change from Baseline in urine supersaturation of calcium oxalate to Weeks 1 to 4 and during Weeks 16 to 24
Primary Long-term Endpoint:
• Proportion of subjects with kidney stone disease progression (composite of symptomatic kidney stone(s) or finding of new or enlarged kidney stone(s) on imaging)
Secondary Long-term Endpoints:
• Hospitalizations or emergency room (ER) visits or procedures for the management of kidney stones
• Change in estimated glomerular filtration rate (eGFR) from Baseline
Exploratory Endpoints:
• Ordered categorical analysis of the percentage change from Baseline in 24-hour UOx excretion during Weeks 1 to 4 (0 to < 20%, ≥ 20 to < 30%, ≥ 30 to < 40%, ≥ 40 to < 50%, and ≥ 50%).
• Change in 24-hour UOx excretion in long-term follow-up
• Proportion of subjects with ≥ 30% reduction in eGFR from Baseline
• Change in total kidney calcification burden (nephrocalcinosis and kidney stone)
• Number of events associated with kidney stone disease progression per patient-year at risk
• Time to kidney stone disease progression
• Change from Baseline in Wisconsin Stone Quality-of-Life (WisQoL) and Medical Outcomes Study Questionnaire Short-Form 36 Health Survey (SF-36) scores
• Subgroup analyses of other efficacy parameters by bariatric surgery vs. other enteric condition |
Criterios secundarios de valoración de la eficacia:
- Proporción de sujetos con una reducción ≥ 20% de la excreción de OxU durante 24 horas entre el momento basal y las semanas 1 a 4 (criterio de valoración principal alternativo para la solicitud de autorización de comercialización [SAC] en Europa).
- Variación porcentual de la excreción de OxU durante 24 horas entre el momento basal y las semanas 16 a 24.
- Variación porcentual de la excreción de OxU durante 24 horas entre el momento basal y las semanas 1 a 4 y las semanas 16 a 24 en el subgrupo de cirugía bariátrica.
- Variación de la sobresaturación urinaria de oxalato de calcio entre el momento basal y las semanas 1 a 4 y las semanas 16 a 24. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
week 1-4
week 16-24
from baseline to EOS |
semanas 1-4
semanas 16-24
desde basal hasta finalización del estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 75 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Croatia |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Mexico |
| Portugal |
| Romania |
| Russian Federation |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLV |
| última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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