| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Multiple myeloma (MM) with at least 2 prior therapies including an immunomodulatory (IMiD) compound and a proteasome inhibitor (PI) and demonstrated disease progression on or within 60 days of completion of the last therapy. |
| Mieloma múltiple (MM) con al menos dos terapias anteriores, incluidos un compuesto inmunomodulador (IMiD) y un inhibidor de proteasomas (IP), y que hayan presentado progresión de la enfermedad al cabo de o durante los 60 días siguientes a la finalización del último tratamiento. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer of the bone marrow that recurs or is resistant to treatment |
| Cáncer de médula ósea que vuelva a manifestarse o que sea resistente al tratamiento |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028229 |
| E.1.2 | Term | Multiple myelomas |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10067095 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma progression |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Compare the efficacy of bb2121 to standard triplet regimens in subjects with RRMM as measured by progression-free survival (PFS) |
| Comparar la eficacia del bb2121 con la de los tripletes terapéuticos de referencia en pacientes con MMRR, evaluada a partir de la supervivencia sin progresión (SSP) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Evaluate the safety of bb2121 compared to standard triplet regimens in subjects with RRMM
• Evaluate additional efficacy parameters of bb2121 compared to standard triplet regimens in subjects with RRMM including overall survival (OS)
• Characterize the expansion and persistence of chimeric antigen receptor (CAR) + T cells, in the peripheral blood (cellular kinetics-pharmacokinetics [PK])
• Evaluate the percentage of subjects who attain minimal residual disease (MRD) negative status by EuroFlow and/or next generation sequencing (NGS)
• Evaluate the impact of bb2121 compared to standard triplet regimens on the changes in health-related quality of life (HRQoL)
• Evaluate the impact of bb2121 on health utility values compared with standard triplet regimens |
Evaluar la seguridad del bb2121 en comparación con la de los tripletes terapéuticos de referencia en pacientes con MMRR
Evaluar parámetros de eficacia adicionales del bb2121,incluida la supervivencia global(SG),en comparación con la de los tripletes terapéuticos de referencia en pacientes con MMRR
Caracterizar la expansión y la persistencia de linfocitos T con receptor de antígeno quimérico(CAR+ por sus siglas en inglés)en sangre periférica(cinética celular-farmacocinética[FC])
Evaluar el porcentaje de pacientes que logran un estado negativo para enfermedad mínima residual(EMR)mediante secuenciación de próxima generación(NGS, por sus siglas en inglés)o EuroFlow
Evaluar el impacto del bb2121 en comparación con el de los tripletes terapéuticos de referencia en lo que respecta a los cambios en la calidad de vida relacionada con la salud(CdVRS)
Evaluar el impacto del bb2121 sobre los valores de utilidad sanitaria en comparación con el de los tripletes terapéuticos de referencia |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject is ≥ 18 years of age at the time of signing the informed consent form (ICF)
2. Subject must understand and voluntarily sign an ICF prior to any study-related assessments/procedures being conducted.
3. Subject is willing and able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements within this protocol and for a subject randomized to Treatment Arm A, subject agrees to continued follow-up for up to 15 years as mandated by the regulatory guidelines for gene therapy trials.
4. Subject has measurable disease, defined as:
• M-protein (serum protein electrophoresis [sPEP] or urine protein electrophoresis [uPEP]): sPEP ≥ 0.5 g/dL or uPEP ≥ 200 mg/24 hours and/or
• Light chain MM without measurable disease in the serum or urine: Serum immunoglobulin free light chain ≥ 10 mg/dL and abnormal serum immunoglobulin kappa lambda free light chain ratio
5. Subject has received at least 2 but no greater than 4 prior MM regimens. Note: induction with or without hematopoietic stem cell transplant and with or without maintenance therapy is considered as one regimen.
6. Subject has received prior treatment with DARA, a proteasome inhibitor- and an immunomodulatory compound-containing regimen for at least 2 consecutive cycles.
7. Subject must be refractory to the last treatment regimen. Refractory is defined as documented progressive disease during or within 60 days (measured from the last dose of any drug within the regimen) of completing treatment with the last anti-myeloma regimen before study entry.
8. Subject achieved a response (minimal response [MR] or better) to at least 1 prior treatment regimen.
9. Subject has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1.
10. Recovery to Grade 1 or baseline of any non-hematologic toxicities due to prior treatments, excluding alopecia and Grade 2 peripheral neuropathy.
11. Adequate vascular access for leukapheresis.
12. Adequate contraceptive measures as outlined in the protocol. |
1. El paciente tiene ≥ 18 años de edad en el momento de la firma del formulario de consentimiento informado (FCI).
2. El paciente debe comprender y firmar voluntariamente un FCI antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento.
3. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir el calendario de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo. Además, en caso de que el paciente sea asignado aleatoriamente al grupo A, este acepta someterse a un seguimiento continuado durante un máximo de 15 años tal y como establecen las normas para los ensayos de terapia génica.
4. El paciente presenta enfermedad cuantificable, definida como:
• Proteína M (electroforesis proteínica en suero [EFPS] o electroforesis proteínica en orina [EFPO]): EFPS ≥ 0,5 g/dl o EFPO ≥ 200 mg/24 horas; o
• MM de cadenas ligeras sin enfermedad cuantificable en suero u orina: cadenas ligeras libres de inmunoglobulina sérica ≥ 10 mg/dl y razón anómala de cadenas ligeras libres κ/λ de inmunoglobulina sérica
5. El paciente ha recibido un mínimo de 2 y un máximo de 4 tratamientos previos para el MM. Nota: la inducción con o sin trasplante de células madre hematopoyéticas y con o sin terapia de mantenimiento se considera un único tratamiento.
6. El paciente ha recibido tratamiento previo con DARA, un inhibidor de proteasomas, y un tratamiento con un compuesto inmunomodulador durante como mínimo dos ciclos consecutivos.
7. El cáncer del paciente debe haber sido resistente al último tratamiento. Se define como «resistente» a la enfermedad progresiva documentada durante o en un plazo de 60 días (a contar desde la última dosis de cualquiera de los fármacos del tratamiento) tras haber finalizado el último tratamiento contra el mieloma antes de la incorporación del paciente al estudio.
8. El sujeto debe haber presentado una respuesta (respuesta mínima [RM] o mejor) a al menos un tratamiento previo.
9. El paciente presenta un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
10. Recuperación a grado 1 o al nivel inicial de cualquier reacción adversa no hemática debida a los tratamientos anteriores, excepto la alopecia y la neuropatía periférica de grado 2.
11. Acceso vascular adecuado para la leucocitaféresis.
12. Prácticas anticonceptivas adecuadas de acuerdo con las indicaciones del protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject has any significant medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the subject from participating in the study.
2. Subject has any condition including the presence of laboratory abnormalities, which places the subject at unacceptable risk if he/she were to participate in the study.
3. Subject has any condition that confounds the ability to interpret data from the study.
4. Subject has nonsecretory MM.
5. Subject has any of the following laboratory abnormalities:
a. Absolute neutrophil count (ANC) < 1,000/μL
b. Platelet count: < 75,000/μL in subjects in whom < 50% of bone marrow nucleated cells are plasma cells and platelet count < 50,000/μL in subjects in whom ≥ 50% of bone marrow nucleated cells are plasma cells (it is not permissible to transfuse a subject to reach this level)
c. Hemoglobin < 8 g/dL (< 4.9 mmol/L) (it is not permissible to transfuse a subject to reach this level)
d. Serum creatinine clearance (CrCl) < 45 mL/min
e. Corrected serum calcium > 13.5 mg/dL (> 3.4 mmol/L)
f. Serum aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) > 2.5 × upper limit of normal (ULN)
g. Serum total bilirubin > 1.5 × ULN or > 3.0 mg/dL for subjects with documented Gilbert’s syndrome
h. International normalized ratio (INR) or activated partial thromboplastin time (aPTT) > 1.5 × ULN, or history of Grade ≥ 2 hemorrhage within 30 days, or subject requires ongoing treatment with chronic, therapeutic dosing of anticoagulants (eg, warfarin, low molecular weight heparin, Factor Xa inhibitors)
6. Subject has inadequate pulmonary function defined as oxygen saturation (SaO2) < 92% on room air.
7. Subject has prior history of malignancies, other than MM, unless the subject has been free of the disease for ≥ 5 years with the exception of the following non-invasive malignancies:
• Basal cell carcinoma of the skin
• Squamous cell carcinoma of the skin
• Carcinoma in situ of the cervix
• Carcinoma in situ of the breast
• Incidental histologic finding of prostate cancer (T1a or T1b using the tumor, nodes, metastasis [TNM] clinical staging system) or prostate cancer that can be treated with curative intent
8. Subject has active or history of plasma cell leukemia, Waldenstrom’s macroglobulinemia, POEMS syndrome (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein, and skin changes) or amyloidosis.
9. Subject with known central nervous system (CNS) involvement with myeloma.
10. Subject has clinical evidence of pulmonary leukostasis and disseminated intravascular coagulation.
11. Subject has known chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with a forced expiratory volume in 1 second (FEV1) 50% of predicted normal. Note that forced expiratory testing (FEV1) is required for subjects suspected of having COPD and subjects must be excluded if FEV1 is < 50% of predicted normal.
12. Subject has a history or presence of clinically relevant CNS pathology such as epilepsy, seizure, paresis, aphasia, stroke, subarachnoid hemorrhage or other CNS bleed, severe brain injuries, dementia, Parkinson's disease, cerebellar disease, organic brain syndrome, or psychosis.
13. Subject was treated with DARA in combination with POM with or without dex (DP±d) as part of their most recent anti-myeloma treatment regimen, cannot receive DPd as bridging therapy but may receive DVd or IRd as bridging as per Investigator’s discretion if randomized to Treatment Arm A.
14. Subject was treated with DP±d as part of their most recent anti-myeloma treatment regimen, cannot receive DPd if randomized to Treatment Arm B but may receive DVd or IRd as per Investigator’s discretion.
15. Subject was treated with DARA in combination with BTZ with or without dex (DV±d) as part of their most recent anti-myeloma treatment regimen, cannot receive DVd as bridging therapy but may receive DPd or IRd as bridging as per Investigator’s discretion if randomized to Treatment Arm A.
16. Subject was treated with DV±d as part of their most recent anti-myeloma treatment regimen, cannot receive DVd if randomized to Treatment Arm B but may receive DPd or IRd as per Investigator’s discretion.
17. Subject was treated with IXA in combination with LEN with or without dex (IR±d) as part of their most recent anti-myeloma treatment regimen, cannot receive IRd as bridging therapy but may receive DPd or DVd as bridging as per Investigator’s discretion if randomized to Treatment Arm A.
Refer to protocol for additional exclusion criteria |
1.Paciente presenta alguna enfermedad o resultado analítico anómalo significativos o enfermedad psiquiátrica que pueda impedir su participación en el estudio
2.Paciente presenta alguna enfermedad,incluida la presencia de anomalías en los análisis clínicos que,de participar en el estudio,estaría en situación de riesgo inaceptable.
3.Paciente presenta algún trastorno que pueda interferir con capacidad de interpretar los datos del estudio
4.Paciente presenta MM no secretor.
5.Paciente presenta cualquiera de los siguientes resultados analíticos anómalos:
a.Recuento absoluto de neutrófilos(RAN)<1000/μl
b.Cifra de plaquetas:<75000/μl en aquellos pacientes en los que<50% de las células nucleadas de la médula ósea son células plasmáticas,o cifra de plaquetas<50 000/μl en aquellos pacientes en los que ≥50% de las células nucleadas de la médula ósea son células plasmáticas(no se permite realizar una transfusión al paciente para que alcance este nivel)
c.Hemoglobina<8 g/dl(<4,9mmol/l)(no se permite realizar una transfusión al paciente para que alcance este nivel)
d.Aclaramiento de creatinina(CrCl)<45ml/min
e.Calcio sérico corregido>13,5mg/dl(>3,4mmol/l)
f.Aspartato aminotransferasa(AST)o alanina aminotransferasa(ALT) en suero>2,5 veces el límite superior de normalidad(LSN)
g.Bilirrubina total en suero>1,5×LSN o>3,0mg/dl en sujetos con síndrome de Gilbert documentado
h.Cociente internacional normalizado(CIN) o tiempo de tromboplastina parcial activada(TTPa)>1,5×LSN,o antecedentes de hemorragia de grado≥2 en un plazo de 30 días,o si el paciente requiere tratamiento (tto) continuado con una dosis crónica y terapéutica de anticoagulantes(ej,warfarina,heparina de masa molecular baja,inhibidores del factor Xa)
6.Paciente presenta función pulmonar inadecuada,definida como saturación de oxígeno(SaO2)<92% en aire ambiente
7.Paciente tiene antecedentes de neoplasias malignas distintas del MM,a menos que no haya presentado la enfermedad durante≥5 años, a excepción de las siguientes neoplasias no invasoras:
•Carcinoma basocelular cutáneo
•Carcinoma epidermoide cutáneo
•Carcinoma de cuello uterino localizado
•Carcinoma de mama localizado
•Hallazgo histológico incidental de cáncer próstata(T1a o T1b de acuerdo con sistema de estadificación clínica de tumores,ganglios y metástasis[TNM])o cáncer de próstata tratable con intención curativa
8.Paciente presenta o ha presentado leucemia de células plasmáticas,macroglobulinemia de Waldenstrom,síndrome POEMS(polineuropatía,organomegalia,endocrinopatía,proteínas monoclonales y cambios en la piel)o amiloidosis
9.Paciente presenta afectación conocida de sistema nervioso central(SNC)con mieloma
10.Paciente presenta signos clínicos de leucostasis pulmonar y coagulación intravascular diseminada
11.Paciente presenta enfermedad pulmonar obstructiva crónica(EPOC)conocida,con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1)=50% del valor normal previsto.Téngase en cuenta que se requerirá una prueba del volumen espiratorio forzado(VEF1)en caso de pacientes que se sospeche que sufren EPOC y que se debe excluir a aquellos cuyo VEF1 sea<50%de valor normal previsto
12.Paciente presenta o ha presentado patología clínicamente relevante del SNC,como epilepsia,convulsiones,paresia,afasia,ictus,hemorragia subaracnoidea o cualquier hemorragia del SNC,lesiones cerebrales graves,demencia,enfermedad de Parkinson,enfermedad cerebelar,síndrome psiquiátrico de causa orgánica o psicosis
13.Paciente ha recibido tto. con DARA en combinación con POM con o sin dex(DP±d) como parte de su pauta terapéutica más reciente contra mieloma,no puede recibir DPd como terapia puente pero puede recibir DVd o IRd como terapia puente, según el criterio del investigador,si es asignado aleatoriamente al grupo de tto. A
14.Paciente ha recibido tto. con DP±d como parte de su pauta terapéutica más reciente contra el mieloma y no puede recibir DPd si es aleatorizado al grupo de tto. B,pero puede recibir DVd o IRd según el criterio del investigador
15. Paciente ha recibido tto. con DARA en combinación con BTZ con o sin dex (DV±d) como parte de su pauta terapéutica más reciente contra el mieloma, no puede recibir DVd como terapia puente pero puede recibir DPd o IRd como terapia puente, según el criterio del investigador, si es asignado aleatoriamente al grupo de tto. A
16.Paciente ha recibido tto. con DV±d como parte de su pauta terapéutica más reciente contra el mieloma y no puede recibir DVd si es aleatorizado al grupo de tto. B,pero puede recibir DPd o IRd según el criterio del investigador
17.Paciente ha recibido tto. con IXA en combinación con LEN con o sin dex (IR±d) como parte de su pauta terapéutica más reciente contra el mieloma,no puede recibir IRd como terapia puente pero puede recibir DPd o DVd como terapia puente,según el criterio del investigador,si es asignado aleatoriamente al grupo de tto. A
Pueden consultarse los criterios de exclusión adicionales en el protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| - Progression-free survival (PFS) |
| - Supervivencia sin progresión (SSP) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 3 months until the end of trial (5 years after the last subject has been randomized). |
| Cada tres meses hasta el fin del ensayo (cinco años después de que se haya aleatorizado al último paciente) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Overall Survival (OS)
- Event-free Survival (EFS)
- Overall Response Rate (ORR)
- Minimal Residual Disease (MRD)
- Complete Response (CR) Rate
- Duration of Response (DOR)
- Time to Response (TTR)
- Safety
- Pharmacokinetics (PK) – bb2121
- Health Related Quality of Life (HRQoL)
- Health utility scores
- Time to next anti-myeloma treatment
- Progression-free survival after next line therapy (PFS2) |
- Supervivencia global (SG)
- Supervivencia sin episodios (SSE)
- Tasa de respuesta global (TRG)
- Enfermedad mínima residual (EMR)
- Tasa de respuesta completa (RC)
- Duración de la respuesta (DdR)
- Tiempo hasta la respuesta (THR)
- Seguridad
- Farmacocinética (FC) - bb2121
- Calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS)
- Puntuaciones de utilidad sanitaria
- Tiempo hasta el siguiente tto. contra el mieloma
- Supervivencia sin progresión tras la siguiente línea terapéutica (SSP2) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 3 months until the end of trial (5 years after the last subject has been randomized). |
| Cada tres meses hasta el fin del ensayo (cinco años después de que se haya aleatorizado al último paciente) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Uno de los tripletes terapéuticos de referencia a discreción del investigador |
| One of the Standard Triplet Regimens per Investigator's discretion |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 21 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| Netherlands |
| Norway |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The End of Trial is defined as either the date of the last visit of the last subject to complete the post-treatment follow-up, or the date 5 years after the last subject has been randomized, or the date of receipt of the last data point from the last subject that is required for primary, secondary and/or exploratory analysis, as prespecified in the protocol, whichever is the later date. |
| El final del ensayo se define como la fecha de la última visita del último paciente en completar el seguimiento posterior al tratamiento, como la fecha en que se cumplan cinco años desde la aleatorización del último paciente o como la fecha en la que se obtiene el último dato del último paciente necesario para el análisis principal, secundario o exploratorio, lo que ocurra más tarde, tal y como se especifica en el protocolo. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
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