| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Multiple myeloma (MM) with at least 2 prior therapies including an immunomodulatory (IMiD) compound and a proteasome inhibitor (PI) and demonstrated disease progression on or within 60 days of completion of the last therapy. |
| Myélome multiple (MM) avec au moins 2 thérapies antérieures comprenant un composé immunomodulateur (IMiD) et un inhibiteur du protéasome (IP) et a démontré une progression de la maladie au plus tard dans les 60 jours suivant la fin du dernier traitement |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer of the bone marrow that recurs or is resistant to treatment |
| Cancer de la moelle osseuse récidivant ou résistant au traitement |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028229 |
| E.1.2 | Term | Multiple myelomas |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10067095 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma progression |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Compare the efficacy of bb2121 to standard triplet regimens in subjects with RRMM as measured by progression-free survival (PFS) |
| Comparez l'efficacité de bb2121 par rapport aux schémas thérapeutiques triplets standard chez les sujets atteints de RRMM, mesurée par la survie sans progression (PFS). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Evaluate the safety of bb2121 compared to standard triplet regimens in subjects with RRMM
• Evaluate additional efficacy parameters of bb2121 compared to standard triplet regimens in subjects with RRMM including overall survival (OS)
• Characterize the expansion and persistence of chimeric antigen receptor (CAR) + T cells, in the peripheral blood (cellular kinetics-pharmacokinetics [PK])
• Evaluate the percentage of subjects who attain minimal residual disease (MRD) negative status by EuroFlow and/or next generation sequencing (NGS)
• Evaluate the impact of bb2121 compared to standard triplet regimens on the changes in health-related quality of life (HRQoL)
• Evaluate the impact of bb2121 on health utility values compared with standard triplet regimens
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- Évaluer la sécurité du bb2121 par rapport à des trithérapies standard chez des patients atteints de MM RR.
- Évaluer des paramètres supplémentaires de l’efficacité du bb2121 par rapport à des trithérapies standard chez des patients atteints de MM RR, y compris la survie globale (SG).
- Déterminer l’expansion et la persistance des lymphocytes T exprimant le récepteur antigénique chimérique (CAR+) dans le sang périphérique (cinétique -pharmacocinétique [PK] cellulaire).
- Évaluer le taux de maladie résiduelle (MRD - Minimal Residual Disease) négative, en utilisant les techniques EuroFlow et/ou de séquençage de dernière génération (NGS - Next Generation Sequencing).
- Évaluer l’impact du bb2121 par rapport aux trithérapies standard sur les variations de la qualité de vie liée à la santé (QVLS).
- Évaluer l’impact du bb2121 sur les indicateurs de santé comparativement aux trithérapies standard.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject is ≥ 18 years of age at the time of signing the informed consent form (ICF)
2. Subject must understand and voluntarily sign an ICF prior to any study-related assessments/procedures being conducted.
3. Subject is willing and able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements within this protocol and for a subject randomized to Treatment Arm A, subject agrees to continued follow-up for up to 15 years as mandated by the regulatory guidelines for gene therapy trials.
4. Subject has measurable disease, defined as:
• M-protein (serum protein electrophoresis [sPEP] or urine protein electrophoresis [uPEP]): sPEP ≥ 0.5 g/dL or uPEP ≥ 200 mg/24 hours and/or
• Light chain MM without measurable disease in the serum or urine: Serum immunoglobulin free light chain ≥ 10 mg/dL and abnormal serum immunoglobulin kappa lambda free light chain ratio
5. Subject has received at least 2 but no greater than 4 prior MM regimens. Note: induction with or without hematopoietic stem cell transplant and with or without maintenance therapy is considered as one regimen.
6. Subject has received prior treatment with DARA, a proteasome inhibitor- and an immunomodulatory compound-containing regimen for at least 2 consecutive cycles.
7. Subject must be refractory to the last treatment regimen. Refractory is defined as documented progressive disease during or within 60 days (measured from the last dose of any drug within the regimen) of completing treatment with the last anti-myeloma regimen before study entry.
8. Subject achieved a response (minimal response [MR] or better) to at least 1 prior treatment regimen.
9. Subject has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1.
10. Recovery to Grade 1 or baseline of any non-hematologic toxicities due to prior treatments, excluding alopecia and Grade 2 peripheral neuropathy.
11. Adequate vascular access for leukapheresis.
12. Adequate contraceptive measures as outlined in the protocol. |
1. Le patient est âgé d’au moins 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (FCE).
2. Le patient doit comprendre et signer volontairement un FCE avant toute évaluation ou procédure liée à l’étude.
3. Le patient accepte de son plein gré et est capable de respecter le calendrier des visites d’étude et les autres exigences du protocole et dans le cas d’un patient randomisé dans le bras de traitement A, le patient accepte la poursuite du suivi pendant une période pouvant atteindre 15 ans comme l’exigent les directives réglementaires pour les essais de thérapie génique.
4. Le patient présente un MM (diagnostic documenté) et une maladie mesurable, définie comme suit :
- Protéine-M (électrophorèse des protéines sériques [EPPs] ou urinaires [EPPu]) : EPPs ≥ 0,5 g/dl ou EPPu ≥ 200 mg/24 heures et/ou
- MM à chaînes légères sans maladie mesurable dans le sérum ou les urines : Chaîne légère libre d’immunoglobulines sériques ≥ 10 mg/dl (100 mg/l) et rapport de chaînes légères libres kappa/lambda d’immunoglobulines sériques anormal
5. Le patient a reçu au moins 2 mais pas plus de 4 protocoles de thérapie anti-MM précédemment. Remarque : une induction avec ou sans greffe de cellules souches hématopoïétiques et avec ou sans traitement d’entretien est assimilée à un protocole unique.
6. Le patient a reçu un traitement précédent comprenant DARA, un inhibiteur du protéasome et un immunomodulateur pendant au moins deux cycles consécutifs.
7. Le patient doit être réfractaire au dernier protocole thérapeutique. Le caractère « réfractaire » est défini par une progression documentée de la maladie au cours ou dans les 60 jours (comptés à partir de la dernière dose administrée de l’un quelconque des médicaments du traitement) suivant la fin du dernier traitement anti-myélome précédant l’entrée dans l’étude.
8. Le patient a présenté une réponse (réponse minimale [RM] ou meilleure) à au moins 1 traitement antérieur.
9. L’indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) du patient est de 0 ou 1.
10. Récupération avec retour au grade 1 ou au grade initial de toute toxicité non hématologique due à des traitements antérieurs, à l’exclusion de l’alopécie et de la neuropathie périphérique de grade 2.
11. Accès vasculaire permettant la leucaphérèse.
12. Mesures contraceptives adéquates telles que décrites dans le protocole |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject has any significant medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the subject from participating in the study.
2. Subject has any condition including the presence of laboratory abnormalities, which places the subject at unacceptable risk if he/she were to participate in the study.
3. Subject has any condition that confounds the ability to interpret data from the study.
4. Subject has nonsecretory MM.
5. Subject has any of the following laboratory abnormalities:
a. Absolute neutrophil count (ANC) < 1,000/μL
b. Platelet count: < 75,000/μL in subjects in whom < 50% of bone marrow nucleated cells are plasma cells and platelet count < 50,000/μL in subjects in whom ≥ 50% of bone marrow nucleated cells are plasma cells (it is not permissible to transfuse a subject to reach this level)
c. Hemoglobin < 8 g/dL (< 4.9 mmol/L) (it is not permissible to transfuse a subject to reach this level)
d. Serum creatinine clearance (CrCl) < 45 mL/min
e. Corrected serum calcium > 13.5 mg/dL (> 3.4 mmol/L)
f. Serum aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) > 2.5 × upper limit of normal (ULN)
g. Serum total bilirubin > 1.5 × ULN or > 3.0 mg/dL for subjects with documented Gilbert’s syndrome
h. International normalized ratio (INR) or activated partial thromboplastin time (aPTT) > 1.5 × ULN, or history of Grade ≥ 2 hemorrhage within 30 days, or subject requires ongoing treatment with chronic, therapeutic dosing of anticoagulants (eg, warfarin, low molecular weight heparin, Factor Xa inhibitors)
6. Subject has inadequate pulmonary function defined as oxygen saturation (SaO2) < 92% on room air.
7. Subject has prior history of malignancies, other than MM, unless the subject has been free of the disease for ≥ 5 years with the exception of the following non-invasive malignancies:
• Basal cell carcinoma of the skin
• Squamous cell carcinoma of the skin
• Carcinoma in situ of the cervix
• Carcinoma in situ of the breast
• Incidental histologic finding of prostate cancer (T1a or T1b using the tumor, nodes, metastasis [TNM] clinical staging system) or prostate cancer that can be treated with curative intent
8. Subject has active or history of plasma cell leukemia, Waldenstrom’s macroglobulinemia, POEMS syndrome (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein, and skin changes) or amyloidosis.
9. Subject with known central nervous system (CNS) involvement with myeloma.
10. Subject has clinical evidence of pulmonary leukostasis and disseminated intravascular coagulation.
11. Subject has known chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with a forced expiratory volume in 1 second (FEV1) 50% of predicted normal. Note that forced expiratory testing (FEV1) is required for subjects suspected of having COPD and subjects must be excluded if FEV1 is < 50% of predicted normal.
12. Subject has a history or presence of clinically relevant CNS pathology such as epilepsy, seizure, paresis, aphasia, stroke, subarachnoid hemorrhage or other CNS bleed, severe brain injuries, dementia, Parkinson's disease, cerebellar disease, organic brain syndrome, or psychosis.
13. Subject was treated with DARA in combination with POM with or without dex (DP±d) as part of their most recent anti-myeloma treatment regimen, cannot receive DPd as bridging therapy but may receive DVd or IRd as bridging as per Investigator’s discretion if randomized to Treatment Arm A.
14. Subject was treated with DP±d as part of their most recent anti-myeloma treatment regimen, cannot receive DPd if randomized to Treatment Arm B but may receive DVd or IRd as per Investigator’s discretion.
15. Subject was treated with DARA in combination with BTZ with or without dex (DV±d) as part of their most recent anti-myeloma treatment regimen, cannot receive DVd as bridging therapy but may receive DPd or IRd as bridging as per Investigator’s discretion if randomized to Treatment Arm A.
16. Subject was treated with DV±d as part of their most recent anti-myeloma treatment regimen, cannot receive DVd if randomized to Treatment Arm B but may receive DPd or IRd as per Investigator’s discretion.
17. Subject was treated with IXA in combination with LEN with or without dex (IR±d) as part of their most recent anti-myeloma treatment regimen, cannot receive IRd as bridging therapy but may receive DPd or DVd as bridging as per Investigator’s discretion if randomized to Treatment Arm A.
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1. Toute pathologie médicale, anomalie biologique ou maladie psychiatrique significative interdisant au patient de participer à l’étude.
2. Toute affection, notamment présence d’anomalies biologiques, qui entraînerait des risques inacceptables pour le patient s’il participait à l’étude.
3. Toute affection empêchant l’interprétation des données de l’étude.
4. Le patient est atteint d’un MM non sécrétant.
5. Le patient présente l’une quelconque des anomalies biologiques suivantes :
a. Nombre absolu de neutrophiles (NAN) < 1 000/μl
b. Numération plaquettaire : < 75 000/μl chez les patients chez qui < 50 % des cellules nucléées de la moelle osseuse sont des plasmocytes et numération plaquettaire < 50 000/μl chez les patients chez qui ≥ 50 % des cellules nucléées de la moelle osseuse sont des plasmocytes (il est interdit de transfuser les patients pour atteindre ce taux)
c. Hémoglobine < 8 g/dl (< 4,9 mmol/l) (il est interdit de transfuser les patients pour atteindre ce taux)
d. Clairance de la créatinine sérique (ClCr) < 45 ml/min
e. Calcémie sérique corrigée > 13,5 mg/dl (> 3,4 mmol/l)
f. Aspartate aminotransférase (ASAT) ou alanine aminotransférase (ALAT) sérique > 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
g. Bilirubinémie totale > 1,5 × LSN ou > 3,0 mg/dl chez les patients ayant un syndrome de Gilbert documenté
h. INR (International normalized ratio) ou temps de céphaline activée (TCA) > 1,5 × LSN, ou antécédents d’hémorragie de grade ≥ 2 dans les 30 jours, ou patient nécessitant la poursuite d’un traitement chronique, à dose thérapeutique d’anticoagulants (par ex. warfarine, héparine de bas poids moléculaire, inhibiteurs du facteur Xa)
6. Patient ayant une insuffisance pulmonaire définie par une saturation en oxygène (SaO2) < 92 % en air ambiant.
7. Patient présentant des antécédents de cancer autre que le MM, sauf si le patient est guéri depuis au moins 5 ans, à l’exception des cancers non invasifs suivants :
- Carcinome basocellulaire,
- Carcinome épidermoïde cutané,
- Carcinome in situ du col de l’utérus.
- Carcinome du sein in situ.
- Découverte histologique fortuite d’un cancer de la prostate (T1a ou T1b selon le système de stadification clinique TNM [tumeur, ganglions lymphatiques, métastase]) ou cancer de la prostate candidat à un traitement à visée curative
8. Patient présentant ou ayant des antécédents de leucémie plasmocytaire, de macroglobulinémie de Waldenström, de syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale et modifications cutanées) ou d’amyloïdose.
9. Patient présentant une atteinte connue du système nerveux central (SNC) due au myélome.
10. Patient présentant des signes cliniques de leucostase pulmonaire et de coagulation intravasculaire disséminée.
11. Patient atteint de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) connue avec volume expiratoire maximal seconde (VEMS) équivalant à 50 % de la valeur normale théorique. À noter qu’une mesure du VEMS est requise en cas de suspicion de BPCO, et le patient doit être exclu si le VEMS est < 50 % à la valeur théorique normale.
12. Le patient présente ou a des antécédents de pathologie du SNC cliniquement significative, comme : épilepsie, convulsions, parésie, aphasie, AVC, hémorragie sous-arachnoïdienne ou autre saignement du SNC, lésions cérébrales importantes, démence, maladie de Parkinson, maladie cérébelleuse, syndrome cérébral organique ou psychose.
13. Le patient a été traité par DARA + POM avec ou sans dex (DP ± d) au cours de son plus récent traitement anti-myélome, ne peut pas recevoir de DPd en traitement d’attente, mais peut en revanche recevoir du DVd ou de l’IRd en traitement d’attente, à la discrétion de l’investigateur, s’il est randomisé dans le bras de traitement A.
14. Le patient a été traité par DP ± d dans le cadre de son plus récent traitement anti-myélome, ne peut pas recevoir de DPd s’il est randomisé dans le bras de traitement B, mais peut recevoir du DVd ou de l’IRd, à la discrétion de l’investigateur.
15. Le patient a été traité par DARA + BTZ avec ou sans dex (DV ± d) au cours de son plus récent traitement anti-myélome, ne peut pas recevoir de DVd en traitement d’attente, mais peut en revanche recevoir du DPd ou de l’IRd en traitement d’attente, à la discrétion de l’investigateur, s’il est randomisé dans le bras de traitement A.
16. Le patient a été traité par DV ± d dans le cadre de son plus récent traitement anti-myélome, ne peut pas recevoir de DVd s’il est randomisé dans le bras de traitement B, mais peut recevoir du DPd ou de l’IRd, à la discrétion de l’investigateur.
17. Le patient a été traité par IXA + LEN avec ou sans dex (IR ± d) au cours de son plus récent traitement anti-myélome, ne peut pas recevoir d’IRd en traitement d’attente, mais peut en revanche recevoir du DPd ou du DVd en traitement d’attente, à la discrétion de l’investigateur, s’il est randomisé dans le bras de traitement A.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Progression-free survival (PFS)
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| - Survie sans progression (PFS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 3 months until the end of trial (5 years after the last subject has been randomized). |
| Tous les 3 mois jusqu'à la fin de l'étude (5 ans après la randomisation du dernier patient). |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Overall Survival (OS)
- Event-free Survival (EFS)
- Overall Response Rate (ORR)
- Minimal Residual Disease (MRD)
- Complete Response (CR) Rate
- Duration of Response (DOR)
- Time to Response (TTR)
- Safety
- Pharmacokinetics (PK) – bb2121
- Health Related Quality of Life (HRQoL)
- Health utility scores
- Time to next anti-myeloma treatment
- Progression-free survival after next line therapy (PFS2)
|
- Survie globale (OS)
- Survie sans événement (EFS)
- Taux de réponse global (ORR)
- Maladie résiduelle minimale (MRD)
- Taux de réponse complète (CR)
- Durée de la réponse (DOR)
- Délai de réponse (TTR)
- Sécurité
- Pharmacocinétique (PK) - bb2121
- Qualité de vie liée à la santé (QVLS)
- Scores utilité santé
- l'heure du prochain traitement anti-myélome
- Survie sans progression après la prochaine thérapie |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 3 months until the end of trial (5 years after the last subject has been randomized). |
| - Tous les 3 mois jusqu'à la fin de l'étude (5 ans après la randomisation du dernier patient). |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| One of the Standard Triplet Regimens per Investigator's discretion |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 21 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| Netherlands |
| Norway |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The End of Trial is defined as either the date of the last visit of the last subject to complete the post-treatment follow-up, or the date 5 years after the last subject has been randomized, or the date of receipt of the last data point from the last subject that is required for primary, secondary and/or exploratory analysis, as prespecified in the protocol, whichever is the later date. |
| La fin de l'étude est définie soit comme la date de la dernière visite du dernier sujet ayant complétée le suivi post-traitement, soit la date 5 ans après la randomisation du dernier patient, ou la date de réception des dernières données a partir du dernier patient requis pour les analyses primaires, secondaires et / ou exploratoires, comme spécifié dans le protocole, la date la plus tardive étant retenue. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
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