| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Multiple myeloma (MM) with at least 2 prior therapies including an immunomodulatory (IMiD) compound and a proteasome inhibitor (PI) and demonstrated disease progression on or within 60 days of completion of the last therapy. |
| Mieloma multiplo (MM) con almeno 2 terapie precedenti incluso un composto immunomodulatore (IMiD) e un inibitore del proteasoma (PI) e progressione della malattia dimostrata entro e non oltre 60 giorni dal completamento dell'ultima terapia. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer of the bone marrow that recurs or is resistant to treatment |
| Tumore del midollo osseo recidivante o resistente al trattamento |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028229 |
| E.1.2 | Term | Multiple myelomas |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10067095 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma progression |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Compare the efficacy of bb2121 to standard triplet regimens in subjects with RRMM as measured by progression-free survival (PFS) |
| Confrontare l'efficacia di bb2121 rispetto ai regimi con tripletta standard in soggetti con RRMM in base alla misurazione mediante sopravvivenza libera da progressione (PFS) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Evaluate the safety of bb2121 compared to standard triplet regimens in subjects with RRMM
• Evaluate additional efficacy parameters of bb2121 compared to standard triplet regimens in subjects with RRMM including overall survival (OS)
• Characterize the expansion and persistence of chimeric antigen receptor (CAR) + T cells, in the peripheral blood (cellular kinetics-pharmacokinetics [PK])
• Evaluate the percentage of subjects who attain minimal residual disease (MRD) negative status by EuroFlow and/or next generation sequencing (NGS)
• Evaluate the impact of bb2121 compared to standard triplet regimens on the changes in health-related quality of life (HRQoL)
• Evaluate the impact of bb2121 on health utility values compared with standard triplet regimens
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Valutare l'efficacia di bb2121 rispetto ai regimi con tripletta standard in soggetti con RRMM
• Valutare i parametri di efficacia aggiuntivi di bb2121 rispetto ai regimi con tripletta standard in soggetti con RRMM inclusa la sopravvivenza globale (OS)
• Caratterizzare l'espansione e la persistenza di recettore dell'antigene chimerico (CAR) + cellule T, nel sangue periferico (cinetica cellulare - farmacocinetica [PK])
• Valutare la percentuale di soggetti che raggiungono uno stato negativo di malattia residua minima (MRD) mediante EuroFlow e/o sequenziamento di prossima generazione (NGS)
• Valutare l'impatto di bb2121 rispetto ai regimi con tripletta standard sulle variazioni della qualità della vita correlata alla salute (HRQoL)
• Valutare l'impatto di bb2121 sui valori dello stato di salute generale rispetto ai regimi con tripletta standard
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject is ≥ 18 years of age at the time of signing the informed consent form (ICF)
2. Subject must understand and voluntarily sign an ICF prior to any study-related assessments/procedures being conducted.
3. Subject is willing and able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements within this protocol and for a subject randomized to Treatment Arm A, subject agrees to continued follow-up for up to 15 years as mandated by the regulatory guidelines for gene therapy trials.
4. Subject has measurable disease, defined as:
• M-protein (serum protein electrophoresis [sPEP] or urine protein electrophoresis [uPEP]): sPEP ≥ 0.5 g/dL or uPEP ≥ 200 mg/24 hours and/or
• Light chain MM without measurable disease in the serum or urine: Serum immunoglobulin free light chain ≥ 10 mg/dL and abnormal serum immunoglobulin kappa lambda free light chain ratio
5. Subject has received at least 2 but no greater than 4 prior MM regimens. Note: induction with or without hematopoietic stem cell transplant and with or without maintenance therapy is considered as one regimen.
6. Subject has received prior treatment with DARA, a proteasome inhibitor- and an immunomodulatory compound-containing regimen for at least 2 consecutive cycles.
7. Subject must be refractory to the last treatment regimen. Refractory is defined as documented progressive disease during or within 60 days (measured from the last dose of any drug within the regimen) of completing treatment with the last anti-myeloma regimen before study entry.
8. Subject achieved a response (minimal response [MR] or better) to at least 1 prior treatment regimen.
9. Subject has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1.
10. Recovery to Grade 1 or baseline of any non-hematologic toxicities due to prior treatments, excluding alopecia and Grade 2 peripheral neuropathy.
11. Adequate vascular access for leukapheresis.
12. Adequate contraceptive measures as outlined in the protocol. |
1. Il soggetto ha un'età ≥ 18 anni al momento della firma del modulo
di consenso informato (ICF)
2. Il soggetto deve comprendere e firmare volontariamente un ICF prima che sia condotta una qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.
3. Il soggetto ha intenzione ed è in grado di attenersi al programma di visite dello studio e agli altri requisiti del protocollo contenuti nel presente protocollo e per un soggetto randomizzato per il Braccio di trattamento A, il soggetto accetta il follow-up continuato fino a un massimo di 15 anni secondo le disposizioni delle linee guida di regolamentazione relative alle sperimentazioni delle terapie geniche.
4. 4. Il soggetto ha una malattia misurabile, definita come: Proteina M (elettroforesi delle proteine del siero [sPEP] o elettroforesi delle proteine delle urine [uPEP]): sPEP ≥ 0,5 g/dl o uPEP ≥ 200 mg/24 ore e/o MM a catene leggere senza malattia misurabile nel siero o nelle urine: Catena leggera libera priva di immunoglobuline ≥ 10 mg/dl e rapporto anomalo di catene leggere libere kappa lambda dell'immunoglobulina nel siero
5. Soggetti che hanno ricevuto almeno 2, ma non oltre 4 regimi MM precedenti. Nota: l'induzione con o senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche e con o senza terapia di mantenimento è considerata come un regime.
6. Il soggetto ha ricevuto un precedente trattamento con DARA, un inibitore del proteasoma e un regime contenente un composto immunomodulatorio per almeno 2 cicli consecutivi.
7. Il soggetto deve essere refrattario all'ultimo regime di trattamento. Si definisce 'refrattario' una malattia progressiva documentata durante o non oltre 60 giorni (a contare dall'ultima dose di qualsiasi farmaco compreso nel regime) dal completamento del trattamento con l'ultimo regime antimieloma prima dell'ingresso nello studio.
8. Il soggetto ha ottenuto una risposta (risposta minima [MR] o migliore) ad almeno 1 regime di trattamento precedente.
9. Il soggetto ha uno stato delle prestazioni Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1.
10. Recupero al Grado 1 o al basale di una qualsiasi tossicità non ematologica dovuta a trattamenti precedenti, a esclusione di alopecia e neuropatia periferica di Grado 2.
11. Adeguato accesso vascolare per leucaferesi.
12. Adeguate misure contraccettive secondo quanto indicato nel protocollo.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject has any significant medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the subject from participating in the study.
2. Subject has any condition including the presence of laboratory abnormalities, which places the subject at unacceptable risk if he/she were to participate in the study.
3. Subject has any condition that confounds the ability to interpret data from the study.
4. Subject has nonsecretory MM.
5. Subject has any of the following laboratory abnormalities:
a. Absolute neutrophil count (ANC) < 1,000/μL
b. Platelet count: < 75,000/μL in subjects in whom < 50% of bone marrow nucleated cells are plasma cells and platelet count < 50,000/μL in subjects in whom ≥ 50% of bone marrow nucleated cells are plasma cells (it is not permissible to transfuse a subject to reach this level)
c. Hemoglobin < 8 g/dL (< 4.9 mmol/L) (it is not permissible to transfuse a subject to reach this level)
d. Serum creatinine clearance (CrCl) < 45 mL/min
e. Corrected serum calcium > 13.5 mg/dL (> 3.4 mmol/L)
f. Serum aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) > 2.5 × upper limit of normal (ULN)
g. Serum total bilirubin > 1.5 × ULN or > 3.0 mg/dL for subjects with documented Gilbert’s syndrome
h. International normalized ratio (INR) or activated partial thromboplastin time (aPTT) > 1.5 × ULN, or history of Grade ≥ 2 hemorrhage within 30 days, or subject requires ongoing treatment with chronic, therapeutic dosing of anticoagulants (eg, warfarin, low molecular weight heparin, Factor Xa inhibitors)
6. Subject has inadequate pulmonary function defined as oxygen saturation (SaO2) < 92% on room air.
7. Subject has prior history of malignancies, other than MM, unless the subject has been free of the disease for ≥ 5 years with the exception of the following non-invasive malignancies:
• Basal cell carcinoma of the skin
• Squamous cell carcinoma of the skin
• Carcinoma in situ of the cervix
• Carcinoma in situ of the breast
• Incidental histologic finding of prostate cancer (T1a or T1b using the tumor, nodes, metastasis [TNM] clinical staging system) or prostate cancer that can be treated with curative intent
8. Subject has active or history of plasma cell leukemia, Waldenstrom’s macroglobulinemia, POEMS syndrome (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein, and skin changes) or amyloidosis.
9. Subject with known central nervous system (CNS) involvement with myeloma.
10. Subject has clinical evidence of pulmonary leukostasis and disseminated intravascular coagulation.
11. Subject has known chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with a forced expiratory volume in 1 second (FEV1) 50% of predicted normal. Note that forced expiratory testing (FEV1) is required for subjects suspected of having COPD and subjects must be excluded if FEV1 is < 50% of predicted normal.
12. Subject has a history or presence of clinically relevant CNS pathology such as epilepsy, seizure, paresis, aphasia, stroke, subarachnoid hemorrhage or other CNS bleed, severe brain injuries, dementia, Parkinson's disease, cerebellar disease, organic brain syndrome, or psychosis.
13. Subject was treated with DARA in combination with POM with or without dex (DP±d) as part of their most recent anti-myeloma treatment regimen, cannot receive DPd as bridging therapy but may receive DVd or IRd as bridging as per Investigator’s discretion if randomized to Treatment Arm A.
14. Subject was treated with DP±d as part of their most recent anti-myeloma treatment regimen, cannot receive DPd if randomized to Treatment Arm B but may receive DVd or IRd as per Investigator’s discretion.
15. Subject was treated with DARA in combination with BTZ with or without dex (DV±d) as part of their most recent anti-myeloma treatment regimen, cannot receive DVd as bridging therapy but may receive DPd or IRd as bridging as per Investigator’s discretion if randomized to Treatment Arm A.
16. Subject was treated with DV±d as part of their most recent anti-myeloma treatment regimen, cannot receive DVd if randomized to Treatment Arm B but may receive DPd or IRd as per Investigator’s discretion.
17. Subject was treated with IXA in combination with LEN with or without dex (IR±d) as part of their most recent anti-myeloma treatment regimen, cannot receive IRd as bridging therapy but may receive DPd or DVd as bridging as per Investigator’s discretion if randomized to Treatment Arm A.
Refer to protocol for additional exclusion criteria
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1. Il soggetto ha una patologia medica, un'anomalia di laboratorio o una malattia psichiatrica significativa che gli impedirebbe di partecipare allo studio.
2. Il soggetto ha una qualsiasi patologia, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che lo porrebbe in una condizione di rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio.
3. Il soggetto ha una qualsiasi patologia che fuorvia l'abilità di interpretare i dati dello studio.
4. Il soggetto ha MM non secernente.
5. Il soggetto ha una qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio:
a. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1.000/μL
b. Conta piastrinica: < 75.000/μL in soggetti in cui < 50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono cellule plasmatiche e conta piastrinica < 50.000/μL in soggetti in cui ≥ 50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono cellule plasmatiche (non è consentito fare in modo che il soggetto raggiunga questo livello mediante trasfusione)
c. Emoglobina < 8 g/dl (< 4,9 mmol/l) (non è consentito fare in modo che il soggetto raggiunga questo livello mediante trasfusione)
d. Clearance della creatinina sierica (CrCl) < 45 ml/min
e. Calcio sierico corretto > 13,5 mg/dl (> 3,4 mmol/l)
f. Aspartato aminotransferasi del siero (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 2,5 × limite superiore della norma (ULN)
g. Bilirubina sierica totale > 1,5 × ULN o > 3,0 mg/dl per soggetti con sindrome di Gilbert documentata
Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) > 1,5 × ULN, o anamnesi di emorragia di Grado ≥ 2 entro 30 giorni, o il soggetto necessita di trattamento continuo con dosaggio terapeutico cronico di anticoagulanti (ad es.: warfarin, eparina a basso peso molecolare, inibitori del Fattore Xa)
6. Il soggetto ha funzione polmonare inadeguata definita come saturazione di ossigeno (SaO2) < 92% dell'aria della stanza.
7. Il soggetto ha un’anamnesi di neoplasie, diverse dal MM, a meno che il soggetto sia libero dalla malattia da ≥ 5 anni, a eccezione delle seguenti neoplasie non invasive:
• Carcinoma basocellulare della pelle
• Carcinoma a cellule squamose della pelle
• Carcinoma in situ della cervice
• Carcinoma in situ del seno
• Referto istologico incidentale di cancro della prostata (T1a o T1b usando il sistema di stadiazione clinica di tumore, nodi, metastasi [TNM]) o cancro della prostata trattabile con intento curativo
8. Il soggetto ha in corso o ha avuto in passato leucemia plasmacellulare, macroglobulinemia di Waldenstrom, sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale e cambiamenti della pelle) o amiloidosi.
9. Soggetto con coinvolgimento noto del sistema nervoso centrale (CNS) con il mieloma.
10. Il soggetto presenta evidenza clinica di leucostasi polmonare e coagulazione intravascolare disseminata.
11. Il soggetto ha malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD) nota con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) del 50% rispetto al normale previsto. Tenere presente che il test di espirazione forzata (FEV1) è richiesto per i soggetti con possibile COPD e che i soggetti devono essere esclusi se FEV1 è < 50% del normale previsto.
12. Il soggetto ha un’anamnesi o la presenza di patologia CNS clinicamente rilevante quale epilessia, convulsioni, paresi, afasia, ictus, emorragia subaracnoide o altro sanguinamento CNS, lesioni cerebrali gravi, demenza, malattia di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica o psicosi.
13. Il soggetto è stato trattato con DARA in combinazione con POM con o senza dex (DP±d) nell'ambito del più recente regime di trattamento antimieloma, non può ricevere DPd come terapia ponte, ma può ricevere DVd o IRd come ponte, a discrezione dello Sperimentatore, se è randomizzato per il Braccio di trattamento A.
14. Il soggetto è stato trattato con DP± nell'ambito del più recente regime di trattamento antimieloma, non può ricevere DPd se è randomizzato per il Braccio di trattamento B, ma può ricevere DVd o IRd a discrezione dello Sperimentatore.
15. Il soggetto è stato trattato con DARA in combinazione con BTZ con o senza dex (DP±d) nell'ambito del più recente regime di trattamento antimieloma, non può ricevere DVd come terapia ponte, ma può ricevere DPd o IRd come ponte, a discrezione dello Sperimentatore, se è randomizzato per il Braccio di trattamento A.
16. Il soggetto è stato trattato con DV±d nell'ambito del più recente regime di trattamento antimieloma, non può ricevere DVd se è randomizzato per il Braccio di trattamento B, ma può ricevere DPd o IRd a discrezione dello Sperimentatore.
17. Il soggetto è stato trattato con IXA in combinazione con LEN con o senza dex (IR±d) nell'ambito del più recente regime di trattamento antimieloma, non può ricevere IRd come terapia ponte, ma può ricevere DPd o DVd come ponte, a discrezione dello Sperimentatore, se è randomizzato per il Braccio di trattamento A.
Per ulteriori criteri di esclusione, consultare il protocollo
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Progression-free survival (PFS)
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| Sopravvivenza senza progressione (PFS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 3 months until the end of trial (5 years after the last subject has been randomized). |
| Ogni 3 mesi fino alla fine della sperimentazione (5 anni dopo che è stato randomizzato l'ultimo soggetto). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Overall Survival (OS)
- Event-free Survival (EFS)
- Overall Response Rate (ORR)
- Minimal Residual Disease (MRD)
- Complete Response (CR) Rate
- Duration of Response (DOR)
- Time to Response (TTR)
- Safety
- Pharmacokinetics (PK) – bb2121
- Health Related Quality of Life (HRQoL)
- Health utility scores
- Time to next anti-myeloma treatment
- Progression-free survival after next line therapy (PFS2)
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- Sopravvivenza globale (OS)
- Sopravvivenza libera da eventi (EFS)
- Tasso di risposta globale (ORR)
- Malattia residua minima (MRD)
- Tasso di risposta completa (CR)
- Durata della risposta (DOR)
- Tempo alla risposta (TTR)
- Sicurezza
- Farmacocinetica (PK) – bb2121
- Qualità della vita correlata alla salute (HRQoL)
- Punteggi dello stato di salute generale
- Tempo al trattamento antimieloma successivo
- Sopravvivenza libera da progressione dopo la successiva terapia di linea (PFS2)
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 3 months until the end of trial (5 years after the last subject has been randomized). |
| Ogni 3 mesi fino alla fine della sperimentazione (5 anni dopo che è stato randomizzato l'ultimo soggetto). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Uno dei regimi a tripletta standard, a discrezione dello Sperimentatore |
| One of the Standard Triplet Regimens per Investigator's discretion |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 21 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| Netherlands |
| Norway |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The End of Trial is defined as either the date of the last visit of the last subject to complete the post-treatment follow-up, or the date 5 years after the last subject has been randomized, or the date of receipt of the last data point from the last subject that is required for primary, secondary and/or exploratory analysis, as prespecified in the protocol, whichever is the later date. |
| Si definisce come Fine della sperimentazione la data dell'ultima visita dell'ultimo soggetto per completare il follow-up post-trattamento, o la data 5 anni dopo che è stato randomizzato l'ultimo soggetto, o la data di ricezione dell'ultimo punto dati dall'ultimo soggetto che è richiesto per l'analisi primaria, secondaria e/o esplorativa, secondo quanto pre-specificato nel protocollo, a seconda di quale delle date sia la più recente. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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