| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Tibial fracture considered at risk of DU/NU (based on the combination of risk factors documented to be associated with increased proportion of DU/NU). |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Tibial fracture considered at risk of Delay union/non union |
| Fracture du tibia considérée à risque de retard de consolidation/non consolidation |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10043827 |
| E.1.2 | Term | Tibia fracture |
| E.1.2 | System Organ Class | 10022117 - Injury, poisoning and procedural complications |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate that treatment with ALLOB leads to a significant improvement in radiological success with respect to placebo in subjects with a tibial fracture. |
Démontrer que le traitement avec ALLOB® entraîne une amélioration significative du succès
radiologique par rapport au placebo chez les sujets présentant une fracture du tibia.
|
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives:
- To assess the impact of ALLOB on the speed of fracture healing, radiological fracture healing and clinical fracture healing
- To assess the impact of ALLOB on the rate of fracture healing, radiological fracture healing, clinical fracture healing, DU and NU
- To assess the impact of ALLOB on the rate of rescue intervention due to tibial DU and NU
- To assess the impact of ALLOB on functional status and return to normal activities
- To assess the impact of ALLOB on RUST score
- To assess the accuracy of RUST threshold value predictive of bone healing
- To demonstrate the overall safety of ALLOB particularly based on key safety outcomes (product failure, infection related to implantation, hypersensitivity reaction, ectopic bone formation)
|
• Évaluer l’impact d’ALLOB® sur la vitesse de guérison des fractures, la consolidation radiologique des fractures et la guérison clinique des fractures
• Évaluer l’impact d’ALLOB® sur la vitesse de guérison des fractures, la consolidation radiologique des fractures, la guérison clinique des fractures, le retard de consolidation et la pseudarthrose
• Évaluer l’impact d’ALLOB® sur le taux de réintervention dû au retard de consolidation et la
pseudarthrose du tibia
• Évaluer l’impact d’ALLOB® sur l’état fonctionnel et la reprise des activités normales
• Évaluer l’impact d’ALLOB® sur le score RUST
• Évaluer la précision de la valeur seuil de RUST prédictive de la consolidation osseuse
• Démontrer la sécurité globale d’ALLOB® en particulier en fonction des principaux critères de la sécurité d’emploi (échec du produit, infection liée à l’implantation, réaction d’hypersensibilité, formation d’os ectopique) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
All subjects must satisfy ALL of the following criteria to be included in the study:
1. Men and women at least 18 years of age
2. Subject diagnosed with a fresh proximal, midshaft or distal tibial fracture with definitive reduction performed with nail(s) and wound closure within 1 week of fracture occurrence
3. Mechanism of injury at risk of DU/NU: fracture occurring because of a high energy impact
4. At increased risk of DU/NU defined by: Severe open fracture (Gustilo-Anderson grade IIIa and IIIb) OR Open (Gustilo-Anderson grade I-II) or closed (Tscherne grade II-III) fracture with at least one additional risk factor among smoking, comminuted fracture or cortical continuity (0-50%)
5. Ability to obtain a written, dated, and signed informed consent prior to any study related procedures and ability to understand and comply with study requirements |
Tous les sujets doivent répondre à TOUS les critères suivants pour être inclus dans l’étude :
1. Hommes et femmes âgé(e)s d’au moins 18 ans
2. Sujet ayant reçu un diagnostic de fracture du tibia récente, proximale, distale ou de la diaphyse, avec une réduction définitive effectuée par un ou des clous et une fermeture de plaie dans la semaine suivant la survenue de la fracture
3. Mécanisme du traumatisme à risque de retard de consolidation/pseudarthrose : fracture survenant en raison d’un impact à haute énergie
4. Risque accru de retard de consolidation/pseudarthrose défini par :
Fracture ouverte grave (de grade IIIA et IIIB selon la classification de GustiloAnderson) OU
Fracture ouverte (de grade I à II selon la classification de Gustilo-Anderson) ou fermée (de grade II
à III selon la classification de Tscherne) avec au moins un facteur de risque supplémentaire parmi les
fumeurs , fracture comminutive ou continuité corticale (0-50 %)
5. Capacité de fournir un consentement éclairé écrit, daté et signé avant toute procédure liée
à l’étude, et de comprendre et de se conformer aux exigences de l’étude |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Current symptoms and/or signs related to the disease under study:
1. Definitive reduction at the fracture site under investigation performed with plate, screw or external fixator
2. Subjects who did not receive a standard antibiotic prophylaxis before definitive reduction at the fracture site under investigation
3. Intra-articular tibial pilon and/or plateau fracture at the site under investigation
4. Known osteomyelitis at the fracture site under investigation
5. Bone defect post-definitive reduction greater than 1cm at least on 2 cortices at the fracture site under investigation
6. Fracture requiring vascular surgery at the site under investigation
7. Pathological fractures as judged by the Investigator, such as tumor or metabolic bone disease
8. Bifocal or multifocal fracture at the site under investigation
Current or previous diagnoses, signs and/or symptoms:
9. Presence of fever (defined as body temperature ≥ 38°C) or other signs/symptoms suggestive of active infection before randomization
10. Severe brain trauma with a Glasgow Coma Scale (GCS) [3 – 8] or severe spinal cord injury with impossibility of weight-bearing
11. Current or history (within 5 years) of any neoplasia (except for basal cell carcinoma of the skin and for carcinoma in situ of the cervix that has been treated with no evidence of recurrence)
12. Known metabolic diseases potentially interfering with bone healing as judged by the Investigator, such as thyroid dysfunction, Paget disease or severe osteoporosis
13. Planned or history of solid organ transplantation or bone marrow transplantation
14. Known disease, including genetic disease, that may possibly need solid organ transplantation
15. Subject with renal impairment requiring dialysis or with clinically significant renal impairment defined as serum creatinine >2.0 x ULN
16. Clinically significant hepatic function impairment defined as ALT/AST levels > 3x ULN or total bilirubin levels > 2 x ULN
17. Known hematologic disease as evidenced by hematocrit < 25%, white blood cell < 2,500/ul or platelet values < 100,000/ul without another explanation
18. Subject with an history of long standing poorly controlled chronic hypertension or diabetes that could put him at risk of needing a kidney transplant later on according to the Investigator
19. History of hypersensitivity to human biological material including blood and blood derived products
20. Known allergy to DMSO, dextran, gentamicin and any other aminoglycosides
Current or previous treatment:
21. Participation in another interventional clinical study within 3 months prior to screening
22. Any chronic intake of medication within one month that might affect bone metabolism or the quality of bone formation such as but not limited to bisphosphonates, teriparatide, systemic steroids, anticoagulant therapies, methotrexate and other immunosuppressant drugs or related immunotherapy
23. Previous (within 10 years) treatment with bisphosphonates
24. Current treatment with bone morphogenic protein or any other osteo-biologic intervention at the site of the tibial fracture
Safety aspects concerning female subjects of childbearing potential
25. Breast-feeding
26. Pregnancy
27. Woman with positive urine pregnancy test at screening
28. Woman not willing or not able to use a reliable contraceptive method during the active study follow-up period. Reliable contraceptive methods exclusively highly effective birth control methods: a. Combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, intravaginal, transdermal) b. Progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, injectable, implantable) c. Intrauterine device d. Intrauterine hormone-releasing system e. Bilateral tubal occlusion
Other exclusion criteria:
29. Life expectancy less than 12 months at screening
30. Signs of an active drug or alcohol dependence, serious current illness, mental illness or any other factors which, in the opinion of the Investigator, may interfere with subject’s ability to understand and comply with study requirements, as judged by the Investigator
31. Prisoner |
Symptômes et/ou signes actuels liés à la maladie à l’étude
1. Réduction définitive de la fracture au site d’intérêt par une plaque, une vis ou un fixateur
externe
2. Sujets n’ayant pas reçu de prophylaxie antibiotique standard avant la réduction définitive
de la fracture au site d’intérêt
3. Fracture du pilon tibial intra-articulaire et/ou du plateau tibial au site d’intérêt
4. Ostéomyélite connue au site d’intérêt de la fracture
5. Défaut osseux supérieur à 1 cm au moins sur 2 corticales après une réduction définitive de
la fracture au site d’intérêt
6. Fracture nécessitant une chirurgie vasculaire au site d’intérêt
7. Fractures pathologiques selon le jugement de l’investigateur, telles qu’une tumeur ou une
maladie métabolique des os
8. Fracture bifocale ou multifocale au site d’intérêt
Diagnostics, signes et/ou symptômes actuels ou antérieurs
9. Présence de fièvre (définie comme une température corporelle ≥ 38 °C) ou d’autres signes/symptômes suggérant une infection active avant la randomisation
10. Traumatisme cérébral grave selon l’échelle de coma de Glasgow (Glasgow Coma Scale,
GCS) [3 à 8] ou lésion grave de la moelle épinière avec incapacité de mise en charge
11. Néoplasie actuelle ou antécédents (dans les 5 ans) de néoplasie (à l’exception du
carcinome basocellulaire cutané et du carcinome du col de l’utérus traité et sans preuve de
récidive)
12. Maladies métaboliques connues qui interfèrent potentiellement avec la guérison osseuse
selon l’avis de l’investigateur, comme le dysfonctionnement de la thyroïde, la maladie
osseuse de Paget ou l’ostéoporose grave
13. Antécédents ou greffe prévue d’un organe solide ou de moelle osseuse
14. Maladie connue, dont une maladie génétique, pouvant nécessiter la greffe d’un organe
solide
15. Sujet présentant une insuffisance rénale nécessitant une dialyse ou présentant une
insuffisance rénale cliniquement significative définie par une créatinine sérique > 2,0 x LSN
16. Insuffisance hépatique cliniquement significative définie par des taux d’ALAT/ASAT > 3 x LSN ou un taux de bilirubine totale > 2 x LSN
17. Maladie hématologique connue démontrée par un hématocrite < 25 %, des globules blancs
< 2 500/µl ou un taux de plaquettes < 100 000/µl sans autre explication
18. Sujet ayant des antécédents d’hypertension chronique ou de diabète mal contrôlés qui
pourraient l’exposer à un risque de transplantation rénale ultérieure selon l’investigateur
19. Antécédents d’hypersensibilité au matériel corporel humain y compris au sang et aux
produits dérivés du sang
20. Allergie connue au DMSO, dextran, à la gentamicine et autres aminoglycosides
Traitement actuel ou antérieur
21. Participation à une autre étude clinique interventionnelle dans les 3 mois précédant la
sélection
22. Toute prise chronique dans le mois précédant de médicament pouvant affecter le
métabolisme osseux ou la qualité de la formation osseuse, notamment les bisphosphonates,
le tériparatide, les corticoïdes systémiques, les anticoagulants, le méthotrexate et d’autres
médicaments immunosuppresseurs ou immunothérapie
23. Traitement antérieur (dans les 10 ans) par bisphosphonates
24. Traitement actuel par protéine morphogénique osseuse ou tout autre intervention
ostéobiologique au site de la fracture du tibia
Aspects de sécurité concernant les sujets féminins en âge de procréer
25. Allaitement
26. Grossesse
27. Femme présentant un test de grossesse urinaire positif à la sélection
28. Femme ne souhaitant pas utiliser de méthode contraceptive fiable pendant la période de
suivi actif de l’étude. Méthodes de contraception fiables hautement efficaces
exclusivement :
a. Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et progestatifs)
associée à une inhibition de l’ovulation (orale, intravaginale, transdermique)
b. Contraception hormonale progestative uniquement associée à l’inhibition de
l’ovulation (orale, injectable, implantable)
c. Dispositif intra-utérin
d. Système intra-utérin à libération d’hormones
e. Occlusion tubaire bilatérale
Autres critères d’exclusion
29. Espérance de vie inférieure à 12 mois à la sélection
30. Signes d’une dépendance active aux drogues ou à l’alcool, maladie grave, maladie mentale ou tout autre facteur qui, de l’avis de l’investigateur, pourrait interférer avec la capacité du sujet à comprendre et à se conformer aux exigences de l’étude
31. Prisonnier
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the proportion of subjects with a radiological success at Week 12 (Visit #4). A radiological success is defined as a subject with a RUST score above the threshold value predictive of a normal bone healing. The threshold value that would best predict bone healing is hypothesized to be between 6 and 8 (on a scale from 4 to 12). It will be selected at an interim analysis by an Independent Data Monitoring Committee (IDMC) based on predefined decision rules. |
Le critère d’évaluation principal est la proportion de sujets présentant un succès radiologique à la
Semaine 12 (visite 4). Un succès radiologique est défini comme un sujet présentant un score
RUST au-dessus de la valeur seuil prédictive d’une consolidation osseuse normale. La valeur seuil
qui prédit le mieux la consolidation osseuse est supposée se situer entre 6 et 8 (sur une échelle de
4 à 12). Elle sera sélectionnée lors d’une analyse intermédiaire par un comité de surveillance et de
suivi selon des règles de décision prédéfinies. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy endpoints:
Key efficacy secondary endpoints:
- Proportion of subjects with radiological success at Week 16 (Visit #5), Week 20 (Visit #6) and Month 6 (Visit #7)
- Change in RUST at Week 12 (Visit #4), Week 16 (Visit #5), Week 20 (Visit #6) and Month 6 (Visit #7) compared to baseline visit
Other efficacy secondary endpoints:
- Time to fracture healing: based on Investigator judgement, fracture healing is defined by a full weight bearing of the treated tibia, a lack of pain at palpation, and a radiological fracture union. Radiological fracture union is defined by a bone bridging on at least three of the four cortices and absence of fracture line
- Time to clinical fracture healing: based on Investigator judgement with the condition of a full weight bearing of the treated tibia and a lack of pain at palpation
- Time to radiological fracture healing: performed by Independent Radiologists with the condition of a radiological fracture union
- Proportion of subjects with fracture healing at each follow-up visit
- Proportion of subjects with clinical fracture healing at each follow-up visit
- Proportion of subjects with radiological fracture healing at each follow-up visit
- Proportion of subjects with full weight-bearing at each follow-up visit
- Time to rescue intervention
- Time to full weight-bearing
- Proportion of subjects requiring rescue intervention within 12 months
- Proportion of subjects diagnosed with NU at Month 9 (Visit #8)
- Proportion of subjects diagnosed with DU at Week 20 (Visit #6)
- Pain at palpation at each follow-up visit
- Lower Extremity Functional Scale (LEFS) score at each follow-up visit
- Short Form 12 (SF-12) score at each follow-up visit
- Sensitivity and specificity of RUST threshold value at 6 months predictive of bone healing with regard to fracture outcome
Safety endpoints:
- Any Adverse Event (AE)/Serious Adverse Event (SAE)
- Adverse Event of Special Interest (AESI):
o Suspected or confirmed acute or chronic infection related to the medical condition under evaluation
o AEs possibly related to product failure
o AEs suggesting infection related to implantation procedure
o AEs suggesting hypersensitivity reaction
o AEs suggesting ectopic bone formation |
Critères d’évaluation de l’efficacité
Critères d’évaluation essentiels secondaires de l’efficacité :
- Proportion de sujets présentant un succès radiologique à la Semaine 16 (visite 5), à la
Semaine 20 (visite 6) et au Mois 6 (visite 7)
- Changement du score RUST à la Semaine 12 (visite n4), à la Semaine 16 (visite n 5), à
la Semaine 20 (visite n6) et au Mois 6 (visite n7) par rapport à la visite de référence
Autres critères d’évaluation secondaires de l’efficacité
- Délai de guérison de la fracture : selon le jugement de l’investigateur, la guérison de la
fracture est définie par la capacité du tibia traité à tolérer le poids, l’absence de douleur à la palpation et la consolidation radiologique de la fracture. La consolidation radiologique de la fracture est définie par un cal osseux couvrant au moins trois des quatre corticales et l’absence de ligne de fracture
- Délai de guérison clinique de la fracture : selon le jugement de l’investigateur et nécessitant la capacité du tibia traité à tolérer le poids et l’absence de douleur à la palpation
- Délai de consolidation radiologique : évalué par des radiologues indépendants et nécessitant la consolidation radiologique de la fracture
- Proportion de sujets présentant une guérison de la fracture à chaque visite de suivi
- Proportion de sujets présentant une guérison clinique de la fracture à chaque visite de suivi
- Proportion de sujets présentant une consolidation radiologique de la fracture à chaque visite
de suivi
- Proportion de sujets capables de tolérer le poids sur le tibia étudié à chaque visite de suivi
- Délai de réintervention
- Délai de capacité à tolérer le poids sur le tibia étudié
- Proportion de sujets nécessitant une réintervention dans les 12 mois
- Proportion de sujets ayant reçu un diagnostic de pseudarthrose au Mois 9 (visite 8)
- Proportion de sujets ayant reçu un diagnostic de retard de consolidation à la Semaine 20
(visite 6)
- Douleur à la palpation à chaque visite de suivi
- Score de l’échelle fonctionnelle des membres inférieurs (Lower Extremity Functional Scale, LEFS) à chaque visite de suivi
- Score de l’échelle abrégée 12 (SF-12) à chaque visite de suivi
- La sensibilité et spécificité de la valeur seuil RUST à 6 mois sont prédictives du résultat de
consolidation osseuse de la fracture
Critères d’évaluation de la sécurité d’emploi :
- Tout événement indésirable « AE » /Événement indésirable grave « SAE »
- Événement indésirable d’intérêt particulier « AESI » :
o Infection aiguë ou chronique suspectée ou confirmée liée à l’affection médicale en
cours d’évaluation
o AE potentiellement liés à l’échec du produit
o AE suggérant une infection liée à la procédure d’implantation
o AE suggérant une réaction d’hypersensibilité
o AE suggérant la formation d’os ectopique
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
6-12-16-20 weeks
6-9-12 months
|
6-12-16-20 semaines
6-9-12 mois |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 38 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| last visit last subject |
| dernière visite du dernier patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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