| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Psoriatic Arthritis (PsA), Ankylosing Spondylitis (AS) and Non-Radiographic Axial Spondyloarthritis (nr-axSpA) |
artritis psoriásica y espondilitis anquilosante o
espondiloartritis axial no radiográfica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
PsA is arthritis associated with psoriasis
AS and nr-axSpA is a type of chronic inflammatory arthritis involving the spine and/or sacroiliac joints |
| PsA es una artritis asociada con psoriasis y nr-axSpA es un tipo de artritis inflamatoria crónica que afecta la columna vertebral y/o las articulaciones sacroilíacas |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10037160 |
| E.1.2 | Term | Psoriatic arthritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10002556 |
| E.1.2 | Term | Ankylosing spondylitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10076297 |
| E.1.2 | Term | Non-radiographic axial spondyloarthritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Safety:
To assess the long-term safety of tildrakizumab when administered to PsA and AS or nr-axSpA subjects by evaluation of:
• Incidence and intensity of all AEs,
• Changes in vital signs, laboratory assessments, electrocardiograms (ECGs), and Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS),
• Immunogenicity of multiple-dose administration of tildrakizumab in these subjects.
Efficacy:
To assess the long-term efficacy of multiple-dose administration of tildrakizumab in subjects with PsA and AS or nr-axSpA by evaluation of:
• PsA subjects: The proportion of subjects achieving a 20% reduction from Baseline in American College of Rheumatology response criteria (ACR20) at measured time points.
• AS/nr-axSpA subjects: The proportion of subjects achieving Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS) 40 response criteria at measured time points.
Baseline is defined as Week 0 (Day 1) of the parent study for both ACR20 and ASAS40 response criteria. |
Seguridad:
Evaluar la seguridad a largo plazo del tildrakizumab administrado a pacientes con artritis psoriásica (APs) y espondilitis anquilosante (EsA) o espondiloartritis axial no radiográfica (EAA-NR) mediante la evaluación de incidencia e intensidad de todos los acontecimientos adversos (AA), cambios en las constantes vitales, resultados de pruebas analíticas, electrocardiogramas (ECG) y la escala de Columbia para la evaluación del riesgo de suicidio (C-SSRS). Inmunogenia de la administración de dosis múltiples de tildrakizumab a estos sujetos.
Eficacia: Evaluar la eficacia a largo plazo de la administración de dosis múltiples de tildrakizumab a sujetos con APs y EsA o EAA-NR mediante la evaluación de sujetos con APs: La proporción de sujetos que logren una reducción del 20 % respecto al nivel inicial según los criterios de respuesta del Colegio Estadounidense de Reumatología (ACR20) en los puntos cronológicos evaluados. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate long-term treatment outcomes of tildrakizumab in adults with PsA by evaluation of:
• ACR20, ACR50, ACR70, the components of ACR, and 36-item Short Form (SF-36) at other measured time points.
To evaluate long-term treatment outcomes of tildrakizumab in adults with AS or nr-axSpA by evaluation of:
• The proportion of subjects who achieve ASAS20 or ASAS40 at measured time points.
• The proportion of subjects who achieve ASAS70 or ASAS5/6 at measured time points.
• The 46-item tender joint counts (TJC)46 and 44-item swollen joint counts (SJC)44,
ASAS components, Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI), Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI), total back pain and nocturnal pain score using a visual analog scale (VAS), and SF-36 at measured time points. |
Evaluar los resultados del tratamiento a largo plazo con tildrakizumab en adultos con APs mediante la evaluación de:
• ACR20, ACR50, ACR70, los componentes de los criterios del ACR y el formulario breve de 36 ítems (SF-36) en otros puntos cronológicos evaluados.
Evaluar los resultados del tratamiento a largo plazo con tildrakizumab en adultos con EsA o EAA-NR mediante la evaluación de:
• La proporción de sujetos que cumplan los criterios ASAS20 o ASAS40 en los puntos cronológicos evaluados.
• La proporción de sujetos que cumplan los criterios ASAS70 o ASAS5/6 en los puntos cronológicos evaluados.
• El cuestionario de 46 ítems sobre el número de articulaciones dolorosas a la palpación (TJC46) y el cuestionario de 44 ítems sobre el número de articulaciones inflamadas (SJC44), los componentes de los criterios de la ASAS, el índice de la actividad de la enfermedad de la espondilitis anquilosante de Bath (BASDAI), el índice funcional de la espondilitis anquilosante de Bath (BASFI). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects may be included in the study if they meet all of the following criteria:
1. Subject has provided written informed consent for this long-term extension study.
2. Subjects with PsA and AS or nr-axSpA who met the inclusion criteria of the parent studies and completed the parent study treatment period (e.g., up to Week 48 for the parent Phase 2 studies, with return for the EoT assessment at Week 52).
3. PsA subjects who achieved a 20% reduction from Baseline in ACR20 response criteria at Week 52, and AS or nr-axSpA subjects who achieved ASAS40 response criteria at Week 52, AND the subject has received sufficient clinical benefit, in the opinion of the Investigator, to support continued treatment with tildrakizumab.
This criteria using response criteria at Week 52 will apply to all subjects, including those subjects who enter the study from the wash-out phase of their parent study (after Week 52) due to the timing of study site activation of the long-term extension study.
4. No concomitant use of both leflunomide and methotrexate,
5. No history of active tuberculosis (TB) or symptoms of TB. |
Para poder participar en el estudio, los sujetos deben reunir todos los criterios siguientes:
1. Haber otorgado su consentimiento informado por escrito para este estudio de extensión a largo plazo.
2. Sujetos con APs y EsA o EAA-NR que cumplan los criterios de inclusión de los estudios originales y que hayan completado el período de tratamiento del estudio original (p. ej., hasta la semana 48 para los estudios originales de fase II, con regreso para la evaluación de FdT en la semana 52).
3. Sujetos con APs que hayan logrado una reducción del 20 % respecto al valor inicial según los criterios de respuesta ACR20 en la semana 52, y sujetos con EsA o EAA-NR que cumplan los criterios de respuesta ASAS40 en la semana 52, Y QUE, en opinión del investigador, hayan recibido un beneficio clínico suficiente como para apoyar la opción de seguir administrando un tratamiento con tildrakizumab. Este criterio, a partir de criterios de respuesta en la semana 52, se aplicará a todos los sujetos, incluidos aquellos que entren en el estudio procedentes de la fase de reposo farmacológico de su estudio original (tras la semana 52) debido al momento de la activación de su centro del estudio para el estudio de extensión a largo plazo.
4. Ausencia de uso concomitante de leflunomida y metotrexato.
5. Ausencia de antecedentes de tuberculosis (TB) activa o de síntomas de TB. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects should be excluded from the study if they meet any of the following criteria:
1. New onset during the parent study of arthritic conditions other than the subject's original condition.
2. Female subjects of childbearing potential who do not agree to abstain from heterosexual activity or practice a dual method of contraception, for example, a combination of the following: (1) oral contraceptive, depo-progesterone, or intrauterine device; and (2) a barrier method (condom or diaphragm). Male subjects with female partners of childbearing potential who are not using birth control as described above must use a barrier method of contraception (e.g., condom) if not surgically sterile (i.e., vasectomy). Contraceptive methods must be practiced upon entering the study and through 16 weeks after the last dose of IMP. If a subject discontinues prematurely, the contraceptive method must be practiced for 16 weeks following final administration of IMP.
3. Female is pregnant or breastfeeding, or planning to become pregnant or initiate breastfeeding while enrolled in the study or up to 16 weeks after the last dose of IMP.
4. Subject has previously been enrolled in this long-term extension study.
5. Any condition that in the opinion of the Investigator represents an obstacle for study conduct and/or represents a potential unacceptable risk for the subject.
6. Subject has an active infection or history of infections as follows:
− a serious infection, defined as requiring hospitalization or intravenous anti-infectives within 8 weeks prior to the first IMP dose of the extension study, with the last dose having been received within 7 days of start of the extension study,
− recurrent or chronic infections, e.g., chronic pyelonephritis, chronic osteomyelitis, bronchiectasis, or other active infection that, in the opinion of the Investigator, might cause this extension study to be detrimental to the subject.
7. Major chronic inflammatory or connective tissue disease other than PsA or AS/nr axSpA (e.g., rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Lyme disease, and gout).
8. Known diagnosis of fibromyalgia, regional pain syndromes or active uveitis/symptomatic inflammatory bowel disease requiring therapy (AS/nr-axSpA subjects),
9. Subject has any concurrent medical condition or uncontrolled, clinically significant systemic disease (e.g., renal failure, heart failure, hypertension, liver disease, diabetes, or anemia) that, in the opinion of the Investigator, could cause continued treatment to be detrimental to the subject.
10. Subject has a known history of infection with hepatitis B, hepatitis C, or human immunodeficiency virus during the parent study
11. Subject had myocardial infarction, unstable angina pectoris, or ischemic stroke within the past 6 months prior to the first IMP dose for this extension study.
12. Subject has any active malignancy, including evidence of cutaneous basal or squamous cell carcinoma or melanoma.
13. Subject has a history of malignancy EXCEPT treated and considered cured cutaneous basal or squamous cell carcinoma, in situ cervical carcinoma, OR in situ breast ductal carcinoma.
14. Subjects with a history of alcohol or drug abuse during the parent study.
15. Significant risk of suicidality at the Baseline assessment of this extension study based on the Investigator's judgment or, if appropriate, as indicated by a response of "yes" since the last visit to question 4 or 5 in the suicidal section, or any response in the behavioral section of the C-SSRS.
16. Subject has a need for use of a live vaccine within 10 weeks of final anticipated dose of IMP for the long-term extension study.
17. Concomitant use of prohibited medications or use of commercially available or investigational biologic therapies (other than tildrakizumab) for psoriasis, PsA, and/or AS/nr-axSpA.
General
18. Subjects who have been placed in an institution on official or judicial orders. |
Debe excluirse del estudio a los sujetos que reúnan cualquiera de los siguientes criterios:
1. Nueva manifestación durante el estudio original de afecciones artríticas distintas a la afección original del sujeto.
2. Sujetos que sean mujeres con capacidad de concebir y que no acepten abstenerse de mantener relaciones heterosexuales o utilizar un método anticonceptivo doble, como por ejemplo una combinación de los siguientes: (1) anticonceptivo oral, progesterona de liberación prolongada o dispositivo intrauterino; y (2) un método de barrera (preservativo o diafragma). Los sujetos varones con parejas de sexo femenino con capacidad de concebir que no utilicen anticonceptivos de la forma anteriormente descrita deben utilizar un método anticonceptivo de barrera (por ejemplo, preservativo) si no están esterilizados quirúrgicamente (es decir, sino se han sometido a una vasectomía). Los métodos anticonceptivos deben emplearse desde el momento de la incorporación al estudio hasta 16 semanas después de la administración de la última dosis del PEI. Si un sujeto interrumpe el estudio prematuramente, el método anticonceptivo debe utilizarse hasta que hayan transcurrido 16 semanas desde la administración final del PEI.
3. Mujeres embarazadas, en fase de lactancia o que tengan previsto quedarse embarazadas o comenzar la lactancia mientras estén participando en el estudio o durante las 16 semanas posteriores a la última dosis del PEI.
4. Sujetos que hayan sido incluidos previamente en este estudio de extensión a largo plazo.
5. Cualquier circunstancia que, en opinión del investigador, represente un obstáculo para la realización del estudio y/o que represente un posible riesgo inaceptable para el sujeto.
6. Sujetos con infección activa o antecedentes de infección, que se definen de la forma siguiente:
− una infección grave, definida como aquella que requiera la hospitalización o la administración intravenosa de agentes antinfecciosos durante las 8 semanas previas a la administración de la primera dosis del PEI del estudio de extensión, y cuya última dosis se haya recibido durante los 7 días previos al inicio del estudio de extensión;
− infecciones crónicas o recurrentes, por ejemplo, pielonefritis crónica, osteomielitis crónica, bronquiectasia u otra infección activa que, en opinión del investigador, podría hacer que este estudio de extensión resultara perjudicial para el sujeto.
7. Enfermedad inflamatoria o conectivopatía crónicas importantes distintas de la APs o EsA/EAA-NR (p. ej., artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, borreliosis de Lyme y gota).
8. Diagnóstico conocido de fibromialgia, síndromes de dolor regional o uveítis activa/enfermedad intestinal inflamatoria sintomática que requiera tratamiento (sujetos con EsA/EAA-NR).
9. Sujetos con cualquier afección médica concomitante o enfermedad sistémica clínicamente significativa incontrolada (p. ej., insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca, hipertensión, hepatopatía, diabetes o anemia) que, en opinión del investigador, pueda hacer que el tratamiento continuado resulte perjudicial para el sujeto.
10. Sujetos con antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis B, de la hepatitis C o de la inmunodeficiencia humana durante el estudio original.
11. Sujetos que hayan padecido infarto de miocardio, angina de pecho inestable o ictus isquémico en los 6 meses anteriores a la administración de la primera dosis del PEI para este estudio de extensión.
12. Sujetos con neoplasia maligna activa, incluidos los indicios de carcinoma basocelular o espinocelular cutáneo o melanoma.
13. Sujetos con antecedentes de neoplasia maligna EXCEPTO el carcinoma basocelular o espinocelular cutáneo, el carcinoma de cuello uterino localizado O el carcinoma ductal de mama localizado que se hayan tratado y se consideren curados.
14. Sujetos con antecedentes de alcoholismo o drogadicción durante el estudio original.
15. Riesgo significativo de suicidio durante la evaluación inicial de este estudio de extensión de acuerdo con el criterio del investigador o, si procede, indicado por una respuesta afirmativa desde la última visita a las preguntas 4 o 5 de la sección sobre suicidio, o cualquier respuesta en la sección conductual de la C-SSRS.
16. Sujetos con necesidad de utilizar una vacuna elaborada con microbios vivos en las 10 semanas siguientes a la administración de la dosis final prevista del PEI para el estudio de extensión a largo plazo.
17. Uso concomitante de medicamentos prohibidos o uso de tratamientos biológicos comercializados o en investigación (al margen de tildrakizumab) para la psoriasis, la APs y/o la EsA/EAA-NR.
Generales
18. Sujetos que hayan sido internados en una institución debido a un ordenamiento jurídico u oficial. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy:
For PsA subjects:
• The proportion of subjects who achieve ACR20 at measured time points.
• The proportion of subjects who achieve ACR50 at measured time points.
• The proportion of subjects who achieve ACR70 at measured time points.
• Individual components of ACR response at measured time points:
− tender joint counts (68)
− swollen joint counts (66)
− PGA of disease activity (VAS)
− Patient Global Assessment of disease activity (VAS)
− patient's pain assessment (VAS)
− patient's self-assessed disability (Health Assessment Questionnaire Disability Index)
− acute-phase high sensitivity C-reactive protein (CRP)
− erythrocyte sedimentation rate
• SF-36 at measured time points.
For AS or nr-axSpA subjects:
• The proportion of subjects who achieve ASAS20 at measured time points.
• The proportion of subjects who achieve ASAS40 at measured time points.
• The proportion of subjects who achieve ASAS70 at measured time points.
• The proportion of subjects who achieve an ASAS5/6 response at measured time points.
ASAS5/6 response is defined as a 20% improvement in 5 out of 6 domains (physical function [BASFI], Total Back Pain, Patient's Global Assessment of Disease Activity, Inflammation [average i.e., mean score of Questions 5 and 6 of the BASDAI], spinal mobility [Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index [BASMI], and acute-phase reactants [CRP]).
• Individual ASAS components at measured time points:
− PtGA of disease activity (VAS in mm),
− total back pain (VAS in mm),
− BASFI (VAS in mm),
− inflammation (mean score of questions 5 and 6 of BASDAI) (VAS in mm).
• BASDAI at measured time points.
• VAS (total back pain and nocturnal pain score) at measured time points.
• BASMI at measured time points.
• TJC46 and SJC44 at measured time points
• SF-36 at measured time points. |
Eficacia:
Para sujetos con APs:
• La proporción de sujetos que obtienen una respuesta ACR20 en los puntos cronológicos evaluados.
• La proporción de sujetos que obtienen una respuesta ACR50 en los puntos cronológicos evaluados.
• La proporción de sujetos que obtienen una respuesta ACR70 en los puntos cronológicos evaluados.
• Componentes individuales de la respuesta ACR en los puntos cronológicos evaluados:
− número de articulaciones dolorosas a la palpación (68)
− número de articulaciones inflamadas (66)
− evaluación global del médico (EGM) de la actividad de la enfermedad (EVA)
− evaluación global de la actividad de la enfermedad por parte del paciente (EVA)
− evaluación del dolor realizada por el paciente (EVA)
− discapacidad autoevaluada por el paciente (índice de discapacidad del cuestionario de evaluación de la salud)
− sensibilidad elevada a la proteína C-reactiva (PCR) en fase aguda
− velocidad de eritrosedimentación
• SF-36 en los puntos cronológicos evaluados.
Para sujetos con EsA o EAA-NR:
• La proporción de sujetos que obtienen una respuesta ASAS20 en los puntos cronológicos evaluados.
• La proporción de sujetos que obtienen una respuesta ASAS40 en los puntos cronológicos evaluados.
• La proporción de sujetos que obtienen una respuesta ASAS70 en los puntos cronológicos evaluados.
• La proporción de sujetos que obtienen una respuesta ASAS5/6 en los puntos cronológicos evaluados.
La respuesta ASAS5/6 se define como una mejora del 20 % en 5 de 6 dominios (función física [BASFI], dorsalgia total, evaluación global de la actividad de la enfermedad por parte del paciente, inflamación [promedio, es decir, puntuación media de las preguntas 5 y 6 del BASDAI], movilidad espinal [índice de metrología de Bath para la espondilitis anquilosante o BASMI] y reactantes en fase aguda [PCR]).
• Componentes individuales de la ASAS en los puntos cronológicos evaluados:
− evaluación global del paciente (EGP) de la actividad de la enfermedad (EVA en mm)
− dorsalgia total (EVA en mm)
− BASFI (EVA en mm)
− inflamación (puntuación media de las preguntas 5 y 6 del BASDAI) (EVA en mm)
• BASDAI en los puntos cronológicos evaluados.
• EVA (puntuación de dorsalgia total y de dolor nocturno) en los puntos cronológicos evaluados.
• BASMI en los puntos cronológicos evaluados.
• TJC46 y SJC44 en los puntos cronológicos evaluados.
• SF-36 en los puntos cronológicos evaluados. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to the Schedule of Assessments in the protocol (Table 9-1 and 9-2) |
| Consulte el Calendario de evaluaciones en el protocolo (Tablas 9-1 y 9-2). |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Pharmacokinetics: Serum tildrakizumab concentration data.
Safety: The following data will be collected for assessment of safety:
• AEs.
• Laboratory assessments.
• Suicidal ideation and behavior (C-SSRS).
• Vital signs.
• Electrocardiogram.
• Physical examination.
• ADA to tildrakizumab |
Farmacocinética: Datos de la concentración sérica de tildrakizumab.
Seguridad: Se recopilarán los siguientes datos para evaluar la seguridad:
• AA
• Pruebas analíticas
• Pensamientos y conducta suicidas (C-SSRS)
• Constantes vitales
• Electrocardiograma
• Exploración física
• AAF contra el tildrakizumab |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to the Schedule of Assessments in the protocol (Table 9-1 and 9-2) |
| Consulte el Calendario de evaluaciones en el protocolo (Tablas 9-1 y 9-2). |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 32 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Hungary |
| Mexico |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of study is defined as the last visit of the 4-year treatment period (Week 208, EoT/Follow-up) for the last global subject. |
| Si es la última visita del último paciente, introduzca “UVUP”. Si no es la UVUP, proporcione la definición: El fin del estudio se define como la última visita del período de tratamiento de 4 años (semana 208, FdT/Seguimiento) del último sujeto a nivel mundial. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
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