| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| second-line therapy for patients with stage IV non-small cell lung cancer (squamous and non-squamous) with bone metastases |
| 2ème ligne de traitement chez des patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules (épidermoïde et non épidermoïde) de stade IV, porteurs de métastases osseuses |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| second-line therapy for patients with stage IV non-small cell lung cancer (squamous and non-squamous) with bone metastases |
| 2ème ligne de traitement chez des patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules (épidermoïde et non épidermoïde) de stade IV, porteurs de métastases osseuses |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the Objective Response Rate (Complete Responses and Partial Responses) according to the PD-L1–expression rate (determined by immunohistochemistry and considered positive when ≥1% of the tumor cells are labeled) in Non-Small Cell Lung Cancer patients with bone metastases treated with the second-line denosumab–nivolumab combination. |
| Evaluer le taux de réponse objective (réponse complète, réponse partielle) en fonction du taux de PD-L1 (recherché en Immunohistochimie et considéré positif si ≥ 1% des cellules tumorales) chez les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules avec métastases osseuses traités par l'association denosumab-nivolumab en deuxième ligne |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate, for the entire population, the disease-control rate (Complete Response, Partial Response, Stable Disease), the Objective Response Rate, the Overall Survival and progression-free survival;
- To evaluate according to the PD-L1–expression level, the disease-control rate (Complete Response, Partial Response, Stable Disease), Overall Survival and progression-free survival;
- To evaluate according to the histological type (adenocarcinoma vs. squamous cell), the disease-control rate (Complete Response, Partial Response, Stable Disease), the Objective Response Rate, the Overall Survival and progression-free survival;
- To evaluate the time to the first Skeletal-Related Event;
- To evaluate the toxicities of the association of Denosumab with Nivolumab.
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- Évaluer, pour l'ensemble de la population, le taux de contrôle de la maladie (réponse complète, réponse partielle, stabilité), le taux de réponse objective (réponse complète, réponse partielle), la survie globale, la survie sans progression;
- Évaluer selon le taux de PD-L1, le taux de contrôle de la maladie (réponse complète, réponse partielle, stabilité), la survie globale, la survie sans progression;
- Evaluer selon le type histologique (Adénocarcinome vs Epidermoïde), le taux de contrôle de la maladie (réponse complète, réponse partielle, stabilité), le taux de réponse objective (réponse complète, réponse partielle), la survie globale, la survie sans progression;
- Evaluer le délai de survenue du 1er Evènement Osseux;
- Évaluer la toxicité de l'association de Denosumab avec le Nivolumab.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- ≥18 years old;
- Cytologically or histologically proven stage IV Non-Small Cell Lung Cancer;
- ECOG PS 0/1;
- For non-squamous cell Non-Small Cell Lung Cancer, patients without activating Epidermal Growth Factor-Receptor mutation, Anaplastic Lymphoma Kinase or ROS-1 translocation, or BRAF V600 mutation.
- Patients who had received first-line platin salt-based chemotherapy and will be given second-line nivolumab;
- Patients with bone metastases, symptomatic or not, confirmed by X-rays, CT scan, MRI, PET–CT scan or technetium bone scintigraphy;
- Presence of at least 1 measurable target lesion, according to RECIST criteria 1.1, in a non-irradiated site;
- PD-L1 status known and expressed as a percentage of tumor cells; assessed at the diagnosis or the more recent PD-L1 expression status available.
- Estimated life-expectancy ≥12 weeks;
- No prior malignant tumor during the previous 5 years, except for adequately treated in situ carcinomas of the cervix or basal or squamous cell carcinomas of the skin;
- Adequate organ function determined by laboratory analyses less than 7 days before inclusion:
- Normal hepatic function: bilirubin < 1.5× normal (N), ALAT and ASAT <2.5× N or <5× N if hepatic metastases are present;
- Renal function (calculation of renal clearance and creatininemia at least ≥ 45 mL/min);
- Hematological function: absolute number of neutrophils ≥ 1.5×109/L and/or platelets ≥ 100×109/L, hemoglobin ≥ 8 g/dL;
- Women of child-bearing age must use an effective contraceptive method and mechanical contraception during and up to 6 months after the end of treatment;
- The men must use effective contraception during and up to 6 months after the treatment period;
- Subjects with cerebral metastases may be enrolled, provided that all lesions are controlled, and adequately treated by radiotherapy (stereotactic or not), craniotomy, or gamma knife therapy, with no evidence of progression, and have not required steroids for at least 2 months prior to enrolment. Carcinomatous meningitis is excluded regardless of clinical stability ;
- Subjects must have signed and dated an IRB/IEC approved written informed consent form in accordance with regulatory and institutional guidelines;
- Patient affiliated or benefitting from the French national health insurance program (Sécurité Sociale).
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- Age de 18 ans au moins.
- Cancer Bronchique Non à Petites Cellules prouvé cytologiquement ou histologiquement de stade IV.
- Statut de performance (PS) de 0 ou 1 (ECOG).
- Pour les Cancer Bronchique Non à Petites Cellules non épidermoïdes, patients sans mutation activatrice de l’EGFR, et sans réarrangement de l’ALK et ROS-1, sans mutation BRAF V600.
- Patients ayant bénéficié d’une première ligne de chimiothérapie à base de sels de platine, et pour lesquels une 2ème ligne de traitement par nivolumab est décidée.
- Patients porteurs de métastases osseuses symptomatiques ou non, confirmées sur radiographie, TDM, IRM, TEP-TDM ou scintigraphie osseuse au technétium ;
- Présence d'au moins une cible mesurable selon les critères du RECIST 1.1, en territoire non irradié.
- Résultat du statut PD-L1 disponible et exprimé en pourcentage de cellules tumorales ; évalué au diagnostic ou au statut d'expression PD-L1 le plus récent disponible.
- Espérance de vie estimée ≥ à 12 semaines.
- Pas d’antécédent d’une autre tumeur maligne durant les 5 dernières années, excepté pour les carcinomes traités de manière adéquate in situ du col de l’utérus ou
basocellulaire ou encore carcinome spinocellulaire de la peau.
- Fonction adéquate des organes, témoignée par les résultats de laboratoire d’analyse
de moins de 7 jours précédant l’inclusion :
- Fonction hépatique normale : bilirubine < à 1.5 x N, ALAT et ASAT < à 2.5 x N ou
< à 5 x N dans le cas de métastases dans le foie.
- Fonction rénale (calcul de la clairance de la créatinine au moins ≥ à 45mL/min).
- Fonction hématologique : nombre absolu de polynucléaires neutrophiles ≥ 1.5 x
109/l et/ou plaquettes ≥ 100 x 109/l, hémoglobine ≥ 8 g/dl.
- Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de
contraception ainsi qu’une contraception mécanique pendant et jusqu’à 6 mois
après la fin du traitement.
- Les hommes doivent utiliser une contraception efficace durant et jusqu’à 6 mois après la période de traitement.
- Les patients présentant des métastases cérébrales peuvent être inclus, à condition que toutes les lésions soient controlées, et traitées de manière adéquate par radiothérapie (stéréotaxique ou non), craniotomie, ou radio-chirurgie, sans preuve de progression, et n'aient pas eu besoin de stéroïdes pendant au moins 2 mois avant le recrutement. La méningite carcinomateuse est exclue, quelle que soit la stabilité clinique;
- Les patients doivent avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé écrit approuvé par un comité d’éthique indépendant, conformément aux lignes directrices réglementaires et institutionnelles;
- Patient affilié ou bénéficiaire d’un système de sécurité sociale.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Patients previously treated with bisphosphonates and/or denosumab;
- Patients previously treated with immunotherapy;
- Patients with symptomatic cerebral metastases;
- Contraindication to nivolumab use:
- Prior autoimmune disease(s), define as disease required systemic treatment in the past (i.e. with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg. thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment.
- Prior diffuse interstitial pneumopathy,
- Systemic immunosuppressive therapy; define as steroid medication at a dose greater than Prednisone 10 mg/day or equivalent. For patients with MMR-deficient high-grade gliomas, concurrent steroid medication at a dose greater than Prednisone 20mg/day or equivalent.
- Contraindication for denosumab use:
- Poor dental status requiring immediate specialized management, like oral surgery,
- Prior or current signs of osteonecrosis of the jaw/osteomyelitis,
- Invasive dental intervention schedule during the study or not yet healed;
- Subject has known sensitivity to any of the products to be administered during the study
- Concomitant administration of bisphosphonates;
- Hypocalcemia or severe uncorrected hypercalcemia;
- Medical or psychological condition preventing informed consent;
- Pregnant or breastfeeding woman;
- PD-L1–status results unavailable.
- Simultaneous participation of the patients in another clinical research trial
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- Patients ayant déjà été traités antérieurement par bisphosphonates et/ou denosumab.
- Patients ayant déjà été traités par immunothérapie antérieurement.
- Patients avec métastases cérébrales symptomatiques.
- Contre-indication à l’utilisation du nivolumab :
- Antécédents de maladie(s) auto-immune(s), définie comme une maladie nécessitant un traitement systémique dans le passé (c.-à-d. avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Le traitement de remplacement (p. ex. thyroxine, insuline ou corticostéroïde physiologique de remplacement pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique.
- Antécédents de pneumopathie interstitielle diffuse,
- Traitement immunosuppresseur systémique ; défini comme un stéroïde à une dose supérieure à 10 mg/jour de Prednisone ou l'équivalent. Pour les patients présentant des gliomes de haut grade déficients en ROR, des stéroïdes concomitants à une dose supérieure à 20mg/jour de Prednisone ou l'équivalent.
- Contre-indication à l’utilisation du denosumab :
- Etat buccodentaire dégradé nécessitant une prise en charge spécialisée immédiate de type chirurgie buccale.
- ATCD ou signe actuels d’ostéonécrose de la mâchoire/ ostéomyélite.
- Intervention dentaire invasive prévue pendant l’étude, ou actuellement non cicatrisée.
- Patient ayant une sensibilité connue à l'un ou l'autre des produits à administrer au cours de l'étude.
- Administration concomitante de bisphosphonates;
- Hypocalcémie ou hypercalcémie sévère non corrigée.
- Condition médicale ou psychologique ne permettant pas un consentement éclairé.
- Femmes enceintes ou allaitantes.
- Taux de PD-L1 non disponibles.
- Participation simultanée des patients à un autre essai de recherche clinique.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The Objective Response Rate according to the PD-L1 expression rate, defined as the number of treated patients having a Complete Response or Partial Response (according to RECIST 1.1 criteria) to treatment divided by the number of patients included. |
| Le taux de réponse objective selon le taux d'expression PD-L1, défini comme le nombre de patients traités ayant une réponse complète ou partielle (selon les critères RECIST 1.1) au traitement divisé par le nombre de patients inclus. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Evaluation of this end point 7 weeks after the cycle 1 and then every 8 weeks +/- 5 days |
| Évaluation de ce critère de jugement 7 semaines après le cycle 1, puis toutes les 8 semaines +/- 5 jours |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Disease Control Rate: percentage of patients with a Complete Response or Partial Response or Stable Disease, evaluated for the entire population, then according to the PD-L1–expression rate and histological type (adenocarcinoma vs squamous cell).
- Objective Response Rate: percentage of patients with a Complete Response or Partial Response, evaluated for the entire population, then according to the histological type (adenocarcinoma vs squamous-cell).
- Overall Survival at 24 months evaluated for the entire population, then according to the PD-L1–expression rate and histological type (adenocarcinoma vs squamous cell).
- Progression-Free Survival at 24 months evaluated for the entire population, then according to the PD-L1–expression rate and histological type (adenocarcinoma vs squamous cell).
- Time to the first Skeletal-Related Event in months.
- The incidence of Adverse Events, severe Adverse Events, deaths and biological abnormalities scored according to NCI CTCAE V4.0 terminology. Prior Adverse Events and laboratory-test results will be recorded at inclusion then collected throughout the trial, notably at the start of each treatment cycle.
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- Taux de contrôle de la maladie : pourcentage de patients présentant une réponse complète ou une réponse partielle ou une maladie stable, évalué pour l'ensemble de la population, puis en fonction du taux d'expression PD-L1 et du type histologique (adénocarcinome vs cellule squameuse).
- Taux de réponse objective : pourcentage de patients ayant une réponse complète ou une réponse partielle, évaluée pour l'ensemble de la population, puis en fonction du type histologique (adénocarcinome vs squamous-cellule squameuse).
- Survie globale à 24 mois évaluée pour l'ensemble de la population, puis en fonction du taux d'expression PD-L1 et du type histologique (adénocarcinome vs cellule squameuse).
- Survie sans progression à 24 mois évaluée pour l'ensemble de la population, puis selon le taux d'expression PD-L1 et le type histologique (adénocarcinome vs cellule squameuse).
- Temps jusqu'au premier événement osseux en mois.
- L'incidence des événements indésirables, des événements indésirables graves, des décès et des anomalies biologiques selon la terminologie de NCI CTCAE V4.0. Les événements indésirables antérieurs et les résultats des tests de laboratoire seront enregistrés lors de l'inclusion puis collectés tout au long de l'essai, notamment au début de chaque cycle de traitement. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Evaluation of the Disease Control Rate (for the entire population, then according to the PD-L1–expression rate and histological type (adenocarcinoma vs squamous cell)) and the Objective Response Rate (for the entire population, then according to the histological type (adenocarcinoma vs squamous cell)): 7 weeks after the cycle 1 and then every 8 weeks +/- 5 days
- Evaluation of the Overall Survival and the Progression-Free Survival for the entire population, then according to the PD-L1–expression rate and histological type (adenocarcinoma vs squamous cell) at 24 months
- Evaluation of the Time to the first Skeletal-Related Event and toxicities according to NCI CTCAE V4.0 terminology at each cycle
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- Evaluation du taux de contrôle de la maladie (pour l'ensemble de la population, puis selon le taux d'expression PD-L1 et le type histologique (adénocarcinome vs cellule squameuse)) et le taux de réponse objective (pour l'ensemble de la population, puis selon le type histologique (adénocarcinome vs cellule squameuse)) : 7 semaines après le cycle 1 puis toutes les 8 semaines +/- 5 jours.
- Évaluation de la survie globale et de la survie sans progression pour l'ensemble de la population, puis selon le taux d'expression PD-L1 et le type histologique (adénocarcinome vs cellules squameuses) à 24 mois.
- Évaluation du temps avant le premier événement osseux et des toxicités selon la terminologie NCI CTCAE V4.0 à chaque cycle |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 30 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Dernière visite du dernier patient |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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