| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Treatment of seizures in children and young adults with genetically confirmed cyclin-dependent kinase-like 5 (CDKL5) deficiency disorder (CDD) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Seizures due to cyclin-dependent kinase-like 5 (CDKL5) deficiency disorder (CDD) |
| Convulsions dues au déficit en CDKL5 (cyclin-dependent kinase-like 5) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10032062 |
| E.1.2 | Term | Other forms of epilepsy, with intractable epilepsy |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of ganaxolone compared with placebo as adjunctive therapy for the treatment of seizures in children and young adults with genetically confirmed CDD at the end of the 17-week double-blind phase. |
| Évaluer l’efficacité de la GNX comparée au PBO en thérapie adjuvante dans le traitement des convulsions chez l’enfant et le jeune adulte ayant un trouble CDKL5 (ou encéphalopathie épileptique associée à CDKL5) génétiquement confirmé à la fin de la phase en double aveugle de 17 semaines. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess behavioral/neuropsychiatric changes correlated with domains of attention, sleep, and a target behavior chosen by the parent/caregiver, using objective tests of central nervous system (CNS) function for ganaxolone compared with placebo as adjunctive therapy at the end of the 17-week double-blind phase.
- To assess the safety and tolerability of ganaxolone compared with placebo as adjunctive therapy at the end of the 17-week double-blind phase.
- To assess pharmacokinetic (PK) parameters in subjects receiving ganaxolone doses up to 63 mg/kg/day (1800 mg/day maximum) throughout the study.
- To assess the long-term efficacy, safety, and tolerability of ganaxolone when administered as adjunctive therapy throughout the open-label phase. |
- Évaluer les modifications comportementales/neuropsychiatriques en lien avec les domaines de l’attention, du sommeil et d’un comportement cible choisi par le parent/aidant, à l’aide de tests objectifs de la fonction du système nerveux central (SNC) pour la GNX comparée au PBO en tant que thérapie adjuvante à la fin de la phase en double aveugle de 17 semaines.
- Évaluer la sécurité et la tolérance de la GNX comparée au PBO en thérapie adjuvante à la fin de la phase en double aveugle de 17 semaines.
- Évaluer les paramètres pharmacocinétiques (PK) chez les patients recevant des doses de GNX allant jusqu’à 63 mg/kg/jour (1800 mg/jour maximum) tout au long de l’étude.
- Évaluer l’efficacité, la sécurité et la tolérance à long terme de la GNX administrée en thérapie adjuvante tout au long de la phase en ouvert. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. (a) Molecular confirmation of a pathogenic or likely pathogenic CDKL5 variant, early onset, difficult to control seizures, and neurodevelopmental impairment is required. The principal investigator (PI) must review the results of the genetic analysis and confirm that the causal relationship to the epilepsy syndrome is likely. If the subject has a de novo variant of unknown significance (VUS) in the kinase domain of the CDKL5, parental testing is negative and meets all other inclusion criteria, then the subject can be included.
But, if the mutation is outside the kinase domain and all other inclusion criteria are met or if there is any uncertainty of the pathogenicity of the CDKL5 mutation by the site PI, then the study inclusion should be reviewed and determined by the sponsor/sponsor delegate. Genetic mutations will be confirmed by the sponsor’s chosen central laboratory. Subjects must have (b) seizure onset by 1 year of age and
(c) lack of independent ambulation by 2 years of age.
2. Male or female subjects aged 2 through 21 years, inclusive.
3. Subject/parent or LAR willing to give written informed consent/assent, after being properly informed of the nature and risks of the study and prior to engaging in any study-related procedures.
4. Failure to control seizures despite appropriate trial of 2 or more anti-seizure mediations at therapeutic doses.
5. Have at least 16 seizures of primary seizure types: bilateral tonic (sustained motor activity ≥ 3 seconds), generalized tonic-clonic, bilateral clonic, atonic/drop or focal to bilateral tonic-clonic per 28 days in each 1-month period in the 2-month period prior to screening.
6. Subject must be approved to participate by sponsor and/or designee (i.e., Epilepsy Consortium) after review of medical history, genetic testing, seizure classification, and historical seizure calendars.
7. Participants should be on a stable regimen of 0-4 anti-seizure medications for ≥ 1 month prior to the screening visit, without a foreseeable change in dosing for the duration of the double-blind phase. Vagus nerve stimulator (VNS), ketogenic diet, and modified Atkins diet do not count towards this limit but must be unchanged for 3 months prior to screening.
8. Subjects with surgically implanted VNS will be allowed to enter the study provided that all of the following conditions are met:
a. The VNS has been in place for ≥ 1 year prior to the screening visit.
b. The settings must have remained constant for 3 months prior to the screening visit and remain constant throughout the double-blind phase.
c. The battery is expected to last for the duration of the double-blind phase.
9. Felbamate: The use of felbamate is allowed provided that the subject has been maintained on a stable dose of felbamate for > 6 months and has had stable liver function (aspartate aminotransferase [AST] and alanine aminotransferase [ALT]) and hematology during the course of treatment, and is expected to remain constant throughout the double-blind phase.
10. Parent/caregiver is able and willing to maintain an accurate and complete daily electronic seizure calendar for the duration of the study.
11. Able and willing to take investigational product with food 3 times daily if dosed with oral suspension or 2 times daily if dosed with oral capsules. Ganaxolone must be administered with food.
12. Sexually active female of childbearing potential must be using a medically acceptable method of birth control and have a negative quantitative serum β-human chorionic growth hormone (β-HCG) test collected at the initial screening visit. Childbearing potential is defined as a female who is biologically capable of becoming pregnant. A medically acceptable method of birth control includes intrauterine devices in place for at least 3 months prior to screening, surgical sterilization, or adequate barrier methods (e.g., diaphragm and foam). An oral contraceptive alone is not considered adequate for the purpose of this study. Use of oral contraceptives in combination with another method (e.g., a spermicidal cream) is acceptable. In subjects who are not sexually active, abstinence is an acceptable form. |
1. (a) Sont requis : confirmation moléculaire d’une variation pathogène ou probablement pathogène de CDKL5, apparition précoce, difficulté à contrôler les convulsions et handicap neurodéveloppemental. L’investigateur principal (IP) doit examiner les résultats de l’analyse génétique et confirmer qu’il y a un lien probable de causalité avec le syndrome épileptique. Si le patient a une variante de novo de signification inconnue dans le domaine kinase du CDKL5, que les analyses parentales sont négatives et que les autres critères d’inclusion sont satisfaits, il peut alors être inclus à l’étude. Mais si la mutation se situe en dehors du domaine de la kinase et que tous les autres critères d’inclusion sont satisfaits, ou que l’IP du centre n’est pas certain du caractère pathogène de la mutation du CDKL5, l’inclusion dans l’étude doit être examinée et déterminée par le promoteur ou son représentant. Les mutations génétiques seront confirmées par le laboratoire central choisi par le promoteur. Les patients doivent présenter (b) un début des convulsions avant l’âge de 1 an et (c) une absence de déambulation indépendante avant l’âge de 2 ans.
2. Patients de sexe masculin ou féminin âgés de 2 à 21 ans inclus.
3. Patient/parent ou RL acceptant de donner son consentement éclairé/son assentiment, après avoir été informé en bonne et due forme de la nature et des risques de l’étude, avant de commencer toute procédure liée à l’étude.
4. Échec du contrôle des convulsions, malgré l’essai approprié de 2 médicaments anticonvulsivants ou plus à des doses thérapeutiques.
5. Au moins 16 convulsions de type principal : toniques bilatérales (activité motrice continue ≥ 3 secondes), tonico-cloniques généralisées, atoniques/chute, cloniques bilatérales ou toniques-cliniques focales à bilatérales, pour 28 jours dans chaque période d’un (1) mois composant la phase de 2 mois précédant la sélection.
6. Le promoteur et/ou son représentant (par ex., l’Epilepsy Consortium) doivent approuver la participation du patient après examen de ses antécédents médicaux, de ses tests génétiques, de la classification des convulsions et de son calendrier de contrôle historique des convulsions.
7. Les participants doivent recevoir un traitement stable comportant 0 à 4 médicaments antiépileptiques depuis ≥ 1 mois avant la visite de sélection, sans changement prévisible de la posologie au cours de la phase en double aveugle. Le simulateur du nerf vague, le régime cétogène et le régime Atkins modifié ne comptent pas dans cette limite, mais doivent rester inchangés au cours des 3 mois avant la sélection.
8. Les patients avec un SNV chirurgicalement implanté pourront entrer dans l’étude si toutes les conditions suivantes sont remplies :
a. Le SNV est en place depuis ≥ 1 an avant la visite de sélection.
b. Les réglages sont restés les mêmes pendant 3 mois avant la visite de sélection et resteront les mêmes tout au long de la phase en double aveugle.
c. La batterie est prévue pour durer pendant toute la phase en double aveugle.
9. Felbamate : L’utilisation de felbamate est autorisée, à condition que le patient soit sous dose stable de felbamate depuis > 6 mois et que sa fonction hépatique (aspartate aminotransférase [ASAT] et alanine aminotransférase [ALAT]) et son bilan hématologique soient stables pendant le traitement, et qu’ils soient censés rester constants tout au long de la phase en double aveugle.
10. Le parent/aidant est en mesure de tenir un calendrier précis et complet des convulsions dans un journal électronique pendant toute la durée de l’étude, et accepte de le faire.
11. Le patient peut prendre le produit expérimental avec de la nourriture 3 fois par jour si suspension orale, ou 2 fois par jour si gélules par voie orale, et accepte de le faire. La ganaxolone doit être administrée avec de la nourriture.
12. Les femmes sexuellement actives et en âge procréer doivent utiliser un moyen de contraception médicalement acceptable, et avoir un résultat négatif pour les dosages quantitatifs d’hormone chorionique gonadotrope β (β-HCG) réalisés lors de la visite de sélection initiale. Une femme en âge de procréer est une femme qui est biologiquement en mesure de débuter une grossesse. Les moyens de contraception médicalement acceptables comprennent les dispositifs intra-utérins en place depuis au moins 3 mois avant la sélection, la stérilisation chirurgicale, ou des méthodes barrière acceptables (p. ex., diaphragme ou mousse). Un contraceptif oral seul n’est pas considéré comme adapté pour cette étude. L’utilisation de contraceptifs oraux en association avec une autre méthode (p. ex., crème spermicide) est acceptable. Pour les patientes qui ne sont pas sexuellement actives, l’abstinence est une forme acceptable. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous exposure to GNX.
2. Pregnant or breastfeeding.
3. West Syndrome with hypsarrhythmia pattern on EEG or seizures predominantly of Infantile Spasms (IS) type; if EEG pattern/seizure type is uncertain, study inclusion should be reviewed and determined by the sponsor/sponsor delegate.
4. Concurrent use of adrenocorticotropic hormone (ACTH), prednisone or other glucocorticoid is not permitted, nor use of moderate or strong inducers or inhibitors of CYP3A4/5/7. A list of CYP3A4/5/7 inhibitors and inducers is included in Section 12.1.
5. Subjects on ACTH, prednisone or other systemically (non-inhaled) administered steroids should be off the product greater than 28 days prior to screening. Concomitant PRN topical or intranasal steroids for dermatologic reactions and allergic rhinitis are allowed and do not warrant exclusion from the study.
6. Subjects with a positive result on tetrahydrocannabinol (THC) or cannabidiol (CBD) test (via urine or plasma drug screen) at the screening visit, and a positive result on THC or CBD test (via plasma) at the baseline visit will be excluded from the study. Tetrahydrocannabinol and/or CBD will be allowed in the open-label phase.
7. Use of dietary supplements or herbal preparations are not permitted if subject has been using them consistently for less than 3 months prior to screening, or does not plan on remaining on stable doses for the duration of the double-blind phase. Use of St. John’s Wort is not permitted (See Section 12.1).
8. Changes in any medications within the last month prior to screening. All concomitant medications must be stable in dose for at least 1-month prior to screening unless otherwise noted.
9. Have an active CNS infection, demyelinating disease, degenerative neurological disease, or CNS disease deemed progressive as evaluated by brain imaging (magnetic resonance imaging [MRI]).
10. Have any disease or condition (medical or surgical; other than CDKL5) at screening that might compromise the hematologic, cardiovascular, pulmonary, renal, gastrointestinal, or hepatic systems; or other conditions that might interfere with the absorption, distribution, metabolism, or excretion of the investigational product, or would place the subject at increased risk.
11. An AST (serum glutamic oxaloacetic transaminase [SGOT]) or ALT (serum glutamic pyruvic transaminase [SGPT]) greater than 3 times the upper limit of normal (ULN) at study entry. If AST or ALT increases > 3 times ULN during the study, subject should be followed with weekly laboratory repeat testing and continue in study if levels trending down. Subject will be discontinued if levels do not decline to under 3 x ULN.
12. Total bilirubin levels greater than ULN at study entry. In cases of documented, stable medical condition (i.e., Gilbert’s Syndrome) resulting in levels of total bilirubin greater than ULN, the medical monitor can determine if a protocol exception can be made. If total bilirubin increases to 1.5 x ULN or more during study, the subject will be discontinued.
13. Subjects with significant renal insufficiency, estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 30 mL/min (calculated using the Cockcroft-Gault formula or Pediatric GFR calculator or Bedside Schwartz), will be excluded from study entry or will be discontinued if the criterion is met post baseline.
14. Have been exposed to any other investigational drug within 30 days or less than 5 half-lives prior to screening.
15. Unwillingness to withhold grapefruit, Seville oranges or star fruit from diet during the entire clinical trial.
16. Unwillingness to withhold alcohol throughout the entire clinical trial.
17. Have active suicidal plan/intent or have had active suicidal thoughts in the past 6 months or a suicide attempt in the past 3 years.
18. Known sensitivity or allergy to any component in the investigational product(s), progesterone or other related steroid compounds. |
1. Exposition antérieure à la GNX.
2. Femmes enceintes ou qui allaitent.
3. Syndrome de West avec hypsarythmie visible à l’EEG ou convulsions principalement de type spasmes infantiles (SI) ; s’il existe une incertitude concernant la lecture de l’EEG/le type de convulsions, l’inclusion à l’étude doit être examinée et déterminée par le promoteur ou son délégué.
4. L’utilisation concomitante de corticotropine (ACTH), de prednisone ou d’un autre glucocorticoïde n’est pas autorisée, de même que l’utilisation d’inducteurs ou d’inhibiteurs modérés ou forts de CYP3A4/5/7. Une liste des inhibiteurs et inducteurs de CYP3A4/5/7 figure à la section 12.1.
5. Les patients sous ACTH, prednisone ou autres corticoïdes à administration systémique (non inhalés) doivent interrompre le produit plus de 28 jours avant la sélection. La prise concomitante de corticoïdes par voie topique ou intranasale administrés au besoin pour les réactions dermatologiques et les rhinites allergiques est autorisée et n’entraîne pas une exclusion de l’étude.
6. Les patients ayant un résultat positif au test de dépistage urinaire ou plasmatique de tétrahydrocannabinol (THC) ou de cannabidiol (CBD) lors de la visite de sélection, ainsi qu’un résultat positif au test de dépistage plasmatique de THC ou CBD à la visite d’inclusion, seront exclus de l’étude. Le tétrahydrocannabinol et/ou le CBD seront autorisés dans la phase en ouvert.
7. L’utilisation de compléments alimentaires ou de préparations à base de plantes n’est pas autorisée si le patient les utilise régulièrement depuis moins de 3 mois avant la sélection ou s’il ne prévoit pas de rester sous dose stable pendant toute la durée de la phase en double aveugle. L’utilisation du millepertuis n’est pas autorisée (voir section 12.1).
8. Modification d’un quelconque médicament dans le dernier mois avant la sélection. Tous les médicaments concomitants doivent être pris à dose stable depuis au moins 1 mois avant la sélection, sauf mention contraire.
9. Infection active du SNC, maladie démyélinisante, maladie neurologique dégénérative ou maladie du SNC estimée comme progressive suite à une évaluation par imagerie cérébrale (imagerie par résonance magnétique [IRM]).
10. Maladie ou trouble (médical ou chirurgical, autre que le CDKL5) au moment de la sélection qui pourrait compromettre les systèmes hématologique, cardiovasculaire, pulmonaire, rénal, gastrointestinal ou hépatique ; ou autres maladies pouvant interférer avec l’absorption, la distribution, le métabolisme ou l’excrétion du produit expérimental, ou qui augmenteraient les risques pour le patient.
11. ASAT (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) ou ALAT (transaminase glutamique-pyruvique sérique [SGPT]) supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN) lors de l’entrée dans l’étude. Si l’ASAT ou l’ALAT dépasse > 3 fois la LSN au cours de l’étude, le patient devra être suivi avec des analyses biologiques répétées toutes les semaines, et poursuivra l’étude si ces taux ont tendance à baisser. Le patient interrompra l’étude si ces taux ne baissent pas à moins de 3 x LSN.
12. Taux de bilirubine totale supérieur à la LSN lors de l’entrée dans l’étude. En cas de maladie stable documentée (par exemple, syndrome de Gilbert) entraînant des taux de bilirubine totale excédant la LSN, le moniteur médical pourra décider de faire une exception au protocole. Si la bilirubine totale atteint 1,5 x LSN ou plus au cours de l’étude, le patient sera retiré de l’étude.
13. Les patients présentant une insuffisance rénale significative, avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé à < 30 ml/min (calculé à l’aide de la formule Cockcroft-Gault, du calculateur de DFG pédiatrique ou de la formule Bedside Schwartz), ne pourront pas entrer dans l’étude ou en seront retirés si ce critère est rempli après l’inclusion.
14. Exposition à un autre médicament expérimental dans les 30 jours ou moins de 5 demi-vies avant la sélection.
15. Refus d’exclure les pamplemousses, les oranges de Séville ou les caramboles de l’alimentation pendant toute la durée de l’étude clinique.
16. Refus de ne pas boire d’alcool pendant toute la durée de l’étude clinique.
17. Projets/intentions suicidaires actives ou pensées suicidaires actives au cours des 6 derniers mois, ou tentative de suicide au cours des 3 dernières années.
18. Sensibilité ou allergie connue à un des composants du produit expérimental, à la progestérone ou à d’autres composés corticoïdes liés. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the percent change in 28-day seizure frequency through the end of the 17-week, double-blind treatment phase relative to the 6-week prospective baseline period. The primary seizure types include bilateral tonic (sustained motor activity ≥ 3 seconds), generalized tonic-clonic, bilateral clonic, atonic/drop seizures or focal to bilateral tonic-clonic. |
| Le critère principal d’efficacité est la variation exprimée en pourcentage de la fréquence des convulsions sur 28 jours jusqu’à la fin de la phase de traitement en double aveugle de 17 semaines, par rapport à la période d’inclusion prospective de 6 semaines. Les principaux types de convulsions sont : toniques bilatérales (activité motrice continue ≥ 3 secondes), tonico-cloniques généralisées, cloniques bilatérales, convulsions atoniques/chutes et tonico-cloniques focales à bilatérales. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 6-week prospective baseline period and end of the 17 week double blind treatment phase |
| Période d’inclusion prospective de 6 semaines et fin de la phase de traitement en double aveugle de 17 semaines |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Endpoints (Seizure control): Derived seizure secondary efficacy endpoints will be based on data through the end of the 17-week double-blind treatment phase relative to the 6-week prospective baseline period.
- Arithmetic change in percentage of seizure-free days, based on primary seizure types
- Arithmetic change in longest seizure free interval, based on primary seizure types
- CGI-CSID: seizure intensity and duration
Secondary Efficacy Endpoints (Behavioral/Neuropsychiatric):
- CGICA
- CGI-C in parent/caregiver/LAR identified behavioral target - potential domains include sociability, communication, irritability, and hyperactivity
- CGI-I: overall improvement by both parent/caregiver/LAR and clinician |
Les critères secondaires d’efficacité dérivés relatifs aux convulsions seront basés sur les données obtenues jusqu’à la fin de la phase de traitement en double aveugle de 17 semaines, par rapport à la période d’inclusion prospective de 6 semaines.
- Évolution arithmétique du pourcentage de jours sans convulsions, sur la base des principaux types de convulsions
- Évolution arithmétique de l’intervalle le plus long entre les convulsions, sur la base des principaux types de convulsions
- CGI-CSID : intensité et durée des convulsions
Critères secondaires d’efficacité (comportementaux/neuropsychiatriques) :
- CGICA
- CGI-C pour un comportement cible identifié par le parent/aidant/RL : les domaines potentiels comprennent la sociabilité, la communication, l’irritabilité et l’hyperactivité
- CGI-I : amélioration globale évaluée par le parent/aidant/RL et par le clinicien
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 6-week prospective baseline period and end of the 17 week double blind treatment phase |
| Période d’inclusion prospective de 6 semaines et fin de la phase de traitement en double aveugle de 17 semaines |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Open label - 17 weeks double blinded followed by up to 3 year open label |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Poland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Dernière visite du dernier patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
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