E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Pulmonary arterial hypertension (PAH) |
ipertensione arteriosa polmonare (IAP) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
high lung blood pressure |
pressione sanguigna polmonare alta |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10077731 |
E.1.2 | Term | Pulmonary hypertension WHO functional class I |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is:
To evaluate the long-term safety and tolerability of ralinepag in subjects who participated in a Phase 2 or Phase 3 study of ralinepag. |
Valutare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine di ralinepag in soggetti che hanno partecipato a uno studio su ralinepag di fase 2 o di fase 3. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of the study are to evaluate the long-term effects of ralinepag on the following parameters:
• N-terminal pro b-type natriuretic peptide (NT-proBNP)
• 6-minute walk distance (6MWD)
• Heart rate recovery (HRR) following completion of the 6-minute walk test (6MWT)
• WHO/ New York Heart Association (NYHA) functional class
• Health-related quality of life (HRQoL) measures
• Proportion of subjects who achieve all three of the following:
o NT-proBNP <300 pg/mL
o 6MWD >440 meters
o WHO/NYHA functional class II status or better
• Time to all-cause hospitalization
• Time to all-cause mortality
• Time to protocol-defined clinical failure events |
Gli obiettivi secondari dello studio sono valutare gli effetti a lungo termine di ralinepag sui seguenti parametri:
-Frammento N-terminale del propeptide natriuretico di tipo B (NT-proBNP)
-Distanza percorsa in 6 minuti (6MWD)
-Recupero del battito cardiaco (HRR) una volta completato il test della distanza percorsa in 6 minuti (6MWD)
-Classe funzionale dell’OMS/della New York Heart Association (NYHA)
-Misure della qualità della vita correlata alla salute (HRQoL)
-Proporzione di soggetti che raggiungono tutti e tre i seguenti parametri:
NT-proBNP <300 pg/ml
6MWD >440 metri
Stato di classe funzionale II, o superiore, secondo l’OMS/la NYHA
-Tempo al ricovero per qualsiasi causa
-Tempo al decesso per qualsiasi causa
-Tempo agli eventi di fallimento clinico definito dal protocollo |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
A pharmacokinetic (PK) substudy is planned at selected sites. Approximately 20 subjects who consented to participate, have completed the Dose Titration Period of the study (if applicable), and have received a stable dose of ralinepag for at least 7 days will participate in the PK Substudy. Collected plasma PK samples may also be used for profiling of drug binding proteins, bioanalytical method validation purposes, stability assessments, metabolite assessments, or to assess other actions of ralinepag with plasma constituents. |
Presso centri selezionati è previsto un sottostudio di farmacocinetica (PK). Circa 20 soggetti, che avranno acconsentito alla partecipazione, avranno completato il periodo di titolazione della dose dello studio (se applicabile) e avranno ricevuto una dose stabile di ralinepag per almeno 7 giorni, parteciperanno al sottostudio PK. I campioni di plasma raccolti per la PK potranno essere usati anche per l’analisi del profilo delle proteine di legame al farmaco, per scopi di validazione del metodo bioanalitico, valutazioni di stabilità, valutazioni dei metaboliti oppure per valutare altre interazioni di ralinepag con costituenti plasmatici. |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
Each subject must meet ALL of the following inclusion criteria to be eligible for enrollment into the study:
1. Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the subject has been informed of all pertinent aspects of the study prior to initiation of any study-related procedures.
2. Subjects who are willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures.
3. Completed the protocol-defined EOS procedures and EOS Visit in the original ralinepag study.
4. Both male and female subjects agree to use a highly effective method of birth control throughout the entire study period from informed consent through the 30 day Follow-up Visit, if the possibility of conception exists. Eligible male and female subjects must also agree not to participate in a conception process (i.e., actively attempt to become pregnant or to impregnate, sperm donation, in vitro fertilization) during the study and for 30 days after the last dose of IMP. Highly effective birth control methods include the following:
• oral, implantable, or injectable contraceptives associated with the inhibition of ovulation (starting ≥60 days before dosing) in combination with a diaphragm with vaginal spermicide, cervical cap with vaginal spermicide, or male condom;
• standard intrauterine device (IUD; e.g., Copper T 380A IUD), intrauterine system (IUS; e.g., LNg 20 IUS - progesterone IUD), progesterone implant, or tubal sterilization (≥180 days after surgery);
• post vasectomy and male condom, partner using diaphragm with spermicide, cervical cap with spermicide, estrogen and progesterone oral contraceptives (“the pill”), estrogen and progesterone transdermal patch, vaginal ring, or progesterone injection.
• Complete sexual abstinence defined as refraining from heterosexual intercourse for the entire period of risk associated with study treatments. The reliability of sexual abstinence needs to be evaluated in relation to the duration of the clinical trial and the usual lifestyle of the subject. Periodic abstinence (calendar, symptothermal, post-ovulation methods) is not acceptable.
Women who surgically sterile or are postmenopausal (defined as: 12 consecutive months with no menses without an alternative medical cause) are not considered to be of childbearing potential. If of childbearing potential, female partners of male study participants should agree to utilize medically acceptable methods of contraception for the duration of study participation.
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Ogni soggetto deve soddisfare TUTTI i seguenti criteri di inclusione per risultare idoneo all’arruolamento nello studio:
1. Evidenza di un documento di consenso informato personalmente firmato e datato con cui il soggetto indica di essere stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio prima dell’inizio di qualsiasi procedura correlata allo studio.
2. Il soggetto è disposto e in grado di attenersi alle visite programmate, al piano di trattamento, agli esami di laboratorio e alle altre procedure dello studio.
3. Completamento delle procedure EOS definite dal protocollo e della visita EOS nello studio di ralinepag originario.
I soggetti ambosessi acconsentono a usare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace per tutta la durata dell’intero periodo dello studio dal consenso informato fino alla visita di follow-up del Giorno 30, qualora sussista il rischio di concepimento. I soggetti idonei ambosessi devono anche acconsentire a non partecipare a un altro processo di concepimento (ovvero, non devono attivamente tentare di avviare una gravidanza o procreare, devono astenersi dalla donazione di sperma e non sottoporsi a procedure di fecondazione in vitro) durante lo studio e nei 30 giorni successivi all’ultima dose dell’IMP. I metodi di controllo delle nascite altamente efficaci comprendono i seguenti:
• contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili associati all’inibizione dell’ovulazione (a partire da =60 giorni prima della somministrazione) in combinazione con un diaframma con spermicida vaginale, cappuccio cervicale con spermicida vaginale o preservativo maschile;
• dispositivo intrauterino standard (IUD; ad es., IUD Copper T 380A), sistema intrauterino (IUS; ad es., LNg 20 IUS - IUD a base di progesterone), impianto contenente progesterone o sterilizzazione tubarica (=180 giorni dopo l’intervento chirurgico);
• post-vasectomia e preservativo maschile, utilizzo da parte della compagna di un diaframma con spermicida, cappuccio cervicale con spermicida, contraccettivi orali a base di estrogeno e progesterone (“pillola anticoncezionale”), cerotto transdermico a base di estrogeno e progesterone, anello vaginale o iniezione di progesterone.
• Astinenza sessuale completa definita come l’astensione da rapporti eterosessuali per l’intero periodo di rischio associato ai trattamenti dello studio. L’affidabilità dell’astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita abituale del soggetto. L’astinenza periodica (metodi del calendario, sintotermico, post-ovulazione) non è accettabile. Le donne chirurgicamente sterili o in post-menopausa (definita come: 12 mesi consecutivi con assenza di ciclo mestruale senza una causa medica alternativa) non sono considerate in età fertile. Qualora siano in età fertile, le compagne di partecipanti allo studio di sesso maschile devono acconsentire a utilizzare metodi contraccettivi accettabili dal punto di vista medico per l’intera durata della partecipazione allo studio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Eligible subjects must not meet ANY of the following exclusion criteria to be eligible for enrollment into the study:
1. Subjects who prematurely discontinued investigational medicinal product (IMP) due to a drug-related AE/SAE or tolerability issue in the original ralinepag study in which they were enrolled, or subjects who did not complete all protocol defined study procedures at an EOS Visit (not Early Termination Visit) in the original ralinepag study.
2. Subjects who withdrew consent during participation in another ralinepag study.
3. Female subjects who wish to become pregnant or who have a positive pregnancy test on Day 1 (OLE Entry Visit).
4. Women who are pregnant, lactating or breast-feeding
5. Subjects who have undergone lung or heart/lung transplant or the initiation of parenteral (intravenous [i.v.] infusion or subcutaneous injection) therapy with a prostacyclin or oral therapy with another IP receptor agonist (selexipag) during the time since participation in their original ralinepag study.
6. Male subjects with a corrected QT interval using Fridericia’s formula (QTcF) >450 msec and female subjects with QTcF >470 msec on electrocardiogram (ECG) measured on Day 1 (OLE Entry Visit).
7. Subjects who had an emergency unblinding procedure in a prior Phase 2 or 3 study or subjects who developed withdrawal criteria in their original study but were not withdrawn.
8. Known hypersensitivity to ralinepag or any of the excipients.
9. Any reason that, in the opinion of the investigator or medical monitor, precludes the subject from participating in the study, e.g., non-compliance concerns, any previous or intercurrent medical condition that may increase the risk associated with study participation or that would confound study analysis or impair study participation or cooperation.
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I soggetti idonei non devono soddisfare ALCUNO dei seguenti criteri di esclusione per risultare idonei all’arruolamento nello studio:
1. Soggetti che hanno interrotto prematuramente il prodotto medicinale sperimentale (IMP) a causa di un EA/SAE correlato al farmaco oppure per problemi di tollerabilità nello studio di ralinepag originario in cui erano arruolati, oppure soggetti che non hanno completato tutte le procedure dello studio definite dal protocollo in occasione di una visita EOS (non alla visita di interruzione anticipata) nello studio di ralinepag originario.
• 2. Soggetti che hanno revocato il consenso durante la partecipazione a un altro studio di ralinepag.
• 3. Soggetti di sesso femminile che desiderano avviare una gravidanza o che risultano positivi al test di gravidanza eseguito il Giorno 1 (visita di accesso all’OLE).
• 4. Donne incinte, con montata lattea in atto o che allattano al seno.
• 5. Soggetti che si sono sottoposti a trapianto di polmone o cuore/polmone o hanno iniziato una terapia parenterale (infusione endovenosa [e.v.] o iniezione sottocutanea) con una prostaciclina o terapia orale con un altro agonista del recettore dell’IP (selexipag) durante il periodo di tempo trascorso dalla partecipazione allo studio di ralinepag originario.
• 6. Soggetti di sesso maschile con un intervallo QT corretto usando la formula di Fridericia (QTcF) >450 msec e soggetti di sesso femminile con QTcF >470 msec all’elettrocardiogramma (ECG) misurato il Giorno 1 (Visita di accesso all’OLE).
• 7. Soggetti che si sono sottoposti a una procedura di rivelazione del cieco di emergenza durante un precedente studio di fase 2 o 3 o soggetti che hanno manifestato criteri compatibili con il ritiro nel corso dello studio originale ma che non erano stati ritirati dallo studio.
• 8. Ipersensibilità nota a ralinepag o a uno qualsiasi degli eccipienti.
9. Qualsiasi circostanza che, secondo il parere dello sperimentatore o del monitor medico, impedisca al soggetto di partecipare allo studio, ad es., problemi di mancata conformità, qualsiasi condizione medica pregressa o intercorrente che possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o che creerebbe confusione nell’analisi dello studio oppure che possa compromettere la partecipazione o la collaborazione allo studio. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy will be assessed by an evaluation of NT-proBNP; measurement of 6MWD and HRR after completion of the 6MWT; WHO/NYHA functional class assessments; evaluation of HRQoL measures using the Short Form (36) Health Survey (SF-36) and the PAH-Symptoms and Impact (PAH-SYMPACT®) Questionnaires (where validated); time to all-cause hospitalization; time to all-cause mortality, and time to protocol-defined clinical failure events.
Efficacy endpoints will include an evaluation of:
• NT-proBNP
• 6MWD
• HRR measurements following assessment of 6MWD
• WHO/NYHA functional class
• The proportion of subjects who achieve all 3 the following (at specified time points):
o NT-proBNP level <300 pg/mL
o 6MWD >440 meters
o WHO/NYHA functional class II status or better
• HRQoL measures (where validated)
• Time to all-cause hospitalization during the study period
• Time to all-cause mortality during the study period
• Time to events of protocol-defined clinical failure during the study period
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L’efficacia sarà determinata mediante una valutazione del NT-proBNP; la misurazione della 6MWD e dell’HRR dopo il completamento del 6MWD; valutazioni della classe funzionale secondo l’OMS/la NYHA; la valutazione delle misure HRQoL usando il questionario breve sulla qualità della vita a 36 voci (SF-36) e i questionari sull’impatto e sui sintomi dell’IAP (PAH-SYMPACT®) (laddove validati); il tempo al ricovero per qualsiasi causa; il tempo al decesso per qualsiasi causa e il tempo agli eventi di fallimento clinico definito dal protocollo.
Gli endpoint di efficacia includeranno:
• NT-proBNP
• 6MWD
• Misurazioni dell’HRR dopo la valutazione della 6MWD
• Classe funzionale dell’OMS/della NYHA
• Misure dell’HRQoL (laddove validate)
• Proporzione di soggetti che raggiungono uno qualsiasi dei seguenti parametri:
o NT-proBNP <300 pg/ml
o 6MWD >440 metri
o Stato di classe funzionale II, o superiore, secondo l’OMS/la NYHA
• Tempo al ricovero per qualsiasi causa durante il periodo dello studio
• Tempo al decesso per qualsiasi causa durante il periodo dello studio
• Tempo agli eventi di fallimento clinico definito dal protocollo durante il periodo dello studio |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Continuous endpoints and changes from baseline will be summarized by visit.
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Gli endpoints continui e i cambiamenti rispetto al basale saranno riepilogati per visita. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 90 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Brazil |
Canada |
Chile |
China |
European Union |
Israel |
Korea, Republic of |
Mexico |
Serbia |
Singapore |
Taiwan |
Turkey |
Ukraine |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |