| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Methicilin-susceptible S.aureus bacteraemia. |
| Bacteriemia por Staphylococcus aureus sensible a la meticilina |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with MSSA bacteraemia. |
| Pacientes con bacteriemia por SASM. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10058863 |
| E.1.2 | Term | Staphylococcus aureus bacteraemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
We established two primary object. with hierarchical testing: 1) First primary endpoint: Early success of therapy defined by all of the following criteria met after randomization: - Patient alive at day 7; Clinical success defined as clinical improvement measured by stable or improved quick SOFA score (compared with baseline) AND fever resolved at day 7; Blood cultures negative for S. aureus at day 7. No isolation of S. aureus in another sterile site from day 8 until TOC visit at 12 weeks after random allocation.
2) Second primary endpoint: Success of therapy is defined at TOC by presence of all of the following (“long time success”): Patient alive at 12 weeks after random allocation; No isolation of S. aureus from sterile site (e.g. blood, joint fluid, tissue) > 14 days from randomization until TOC visit at 12 weeks after random allocation. For both endpoints the use of an additional MSSA-active iv antibiotic until day 7 will be considered as treatment failure (“no success”). |
Se han establecido dos objetivos principales con valoración jerárquica:
1) Éxito “precoz” del tratamiento (Variable compuesta), definido por cumplir todos los siguientes criterios:
- Pacientes vivos a los 7 días;
- Mejoría clínica medida por quick SOFA score y resolución de la fiebre a los 7 días;
- Negatividad de los hemocultivos a los 7 días;
- Ausencia de aislamiento de S.aureus de tejidos estériles desde el día 8 hasta 12 semanas desde la asignación aleatoria.
2) Éxito en la visita final de seguimiento (Test of Cure), definido por cumplir todos los siguientes criterios:
- Paciente vivo a las 12 semanas desde la asignación aleatoria
- Ausencia de aislamiento de S.aureus de tejidos estériles desde el día 14 hasta 12 semanas de la asignación aleatoria.
Por ambos objetivos, la necesidad de cambio de antibióticos durante el periodo del estudio implica la retirada del estudio y será considerado fracaso del tratamiento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1)Clinical Obj:All-cause mortality at different visits.Persistent bacteraemia at 3 and 7 days after random allocation.Microbiological relapse as defined by (at least one)positive blood culture for MSSA at least 72h after a preceding negative culture.Complicated bacteraemia.Duration of intravenous antibiotic treatment.Length of stay in hospital.Microbiological secondary endpoints.Pharmacologic secondary endpoints.Sub group analysis for
patients at high risk.2)Microbiological Obj:To establish duration of bacteraemia,persistent and recurrent bacteraemia.Emergence of fosfomycin resistance.To establish functionality of agr operon and its relationships with changes in vancomycin (VAN) and daptomycin(DAP) MIC and biofilm production.To establish"in vitro"synergy of clox-fos combinations.Sequencing of complete bacterial genome and changes in patients with therapeutic failure3)Pharmacodynamic Obj:To determine the min. and max. concentrations reached in the steady state of free clox. and fos. |
1)Objetivos Clínicos:
-Mortalidad por cualquier causa en las diferentes visitas
-Bacteriemia persistente a los 3 y 7 días de la asignación aleatoria
-Bacteriemia recurrente y complicada
-Duración del tratamiento antibiótico endovenoso
-Estancia hospitalaria
-Objetivos microbiológicos y farmacológicos.
- Sub-análisis que incluya los pacientes con bacteriemia de alto riesgo
2) Obj microbiológicos:
-Establecer la duración de la bacteriemia,bacteriemia persistente y recurrente.
-Surgimiento de resistencia a fosfomicina.
-Para establecer la funcionalidad del operón agr y su relación con los cambios en la producción de biocombustibles y vancomicina (VAN) y daptomicina (DAP).
-Establecer la sinergia "invitro" de combinaciones de cloxacilina-fosfomicina.
-Secuenciación del genoma bacteriano completo y cambios en pac. con falla terapéutica.
3)Obj Farmacodinámicos:
Determinar concentraciones mín. y máx. alcanzadas en el estado estable de cloxacilina libre y fosfomicina. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacodynamic Obj.:
To determine the minimum and maximum concentrations reached in the steady state of free cloxacillin and fosfomycin |
Obj Farmacodinámicos:
Determinar concentraciones mín. y máx. alcanzadas en el estado estable de cloxacilina libre y fosfomicina. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) 18 years of age or over.
2) Patients hospitalised with 1 or more MSSA-positive blood cultures obtained within the 72 hours prior to inclusion in the study, in a context suggesting an infection.
3) The subject or their legal representative grants informed consent. |
1)Pacientes adultos (18 años o más), de ambos sexos, con bacteriemia por SASM.
2)Pacientes hospitalizados con 1 o más hemocultivos positivos para SASM obtenidos dentro de las 72 horas previas a la inclusión en el estudio en un contexto sugestivo de infección.
3)El sujeto o su representante legal otorgan el consentimiento informado. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Compromised clinical situation with a life expectancy of ≤ 24 h.
2) Resistance to fosfomycin.
3) Severely impaired liver function (Child-Pugh grade C).
4) NYHA scale III-IV heart failure.
5) Need for concomitant antibiotic therapy together with the study antibiotics for the first 7 days of the study, active against S. aureus.
6) Hypersensitivity to cloxacillin or to beta-lactams in general or to fosfomycin.
7) Polymicrobial bacteremia.
8) Participation in another clinical therapy trial.
9) Previous participation in the present clinical trial.
10) Myasthenia gravis
11) Pregnancy and lactation |
1)Situación clínica comprometida con una expectativa de vida ≤ a 24h.
2) Resistencia a fosfomicina.
3)Deterioro de la función hepática grave (grado C de Child-Pugh).
4)Insuficiencia cardíaca escala NYHA III-IV.
5)Sospecha de endocarditis protésica por SASM (necesidad de tratamiento antibiótico concomitante con actividad frente S. aureus, durante los 7 primeros días del estudio).
6) Hipersensibilidad a cloxacilina o a beta-lactámicos en general o a fosfomicina.
7)Bacteriemia polimicrobiana.
8)Participación en otro ensayo clínico de tratamiento.
9)Participación previa en el presente ensayo clínico.
10)Miastenia gravis.
11)Embarazo y lactancia |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of patients “responders” at day 7 after randomization. Early success of treatment is defined as patients who have completed the study treatment cycle AND without bacteraemia at day 7 AND alive at 7 days AND with clinical improvement at day 7 (qSOFA improvement and resolution of fever) AND without S.aureus isolation from sterile samples from day 8 to 12 weeks after random allocation. Long time success is defined as the proportion of patients "responders" at 12 weeks of having completed the cycle of complete antibiotic treatment (TOC). |
Proporción de pacientes respondedores en la semana 1 (7 días) desde el inicio del tratamiento antibiótico en estudio. También se define como “respondedor” o “éxito del tratamiento” en la semana 1, al paciente que haya completado el ciclo de tratamiento en estudio de 7 días Y sin bacteriemia a los 7 días de haber iniciado el tratamiento en estudio Y que esté vivo a al haber finalizado el ciclo de tratamiento antibiótico de estudio Y que presente mejoría clínica a los 7 días (mejoría quick SOFA score y de la fiebre) Y que no presente aislamiento de S.aureus de tejidos estériles desde el día 8 hasta las 12 semanas desde la asignación aleatoria.
Proporción de pacientes “respondedores” a las 12 semanas (TOC) desde la asignación aleatoria |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The principal endpoint is to demonstrate the effectiveness of the combination of cloxacillin and fosfomycin versus cloxacillin alone in patients with MSSA bacteraemia at 7 days and 12 weeks after random allocation. |
| El objetivo principal es demostrar la eficacia de la combinación de cloxacilina y fosfomicina frente a cloxacilina en monoterapia en pacientes con bacteriemia por SASM en la respuesta al tratamiento a los 7 días y a las 12 semanas de la asignación aleatoria. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Clinical:
1.1) All-cause mortality at days 7, 14, EOT after random allocation.
1.2) Number of patients withdrew from the study.
1.3) Persistent bacteraemia (at least one positive blood culture) at day 3 and at day 7
1.4) Recurrent bacteraemia during the study period.
1.5) Patients with persistent and recurrent bacteraemia.
1.6) Number of patients with complicated bacteraemia
1.7) Duration of intravenous antibiotic treatment.
1.8) Length of stay in intensive care unit and in hospital, clinical success at day 3, 7, and the end of the antibiotic study treatment (EOT) and test of cure visit (TOC).
1.9) Sub group analysis for patients at high risk.
2)Microbiological:
2.1) Resistance to fosfomycin during treatment;
2.2) Minimum inhibitory concentration (MIC) for vancomycin, daptomycin, dalvabancin and its relationship with MSSA complications;
2.3) Accessory gene regulator (agr) polymorphism;
2.4) “In vitro” synergy between cloxacillin-fosfomycin;
2.5) Whole genome sequencing and association of genome changes and patients with therapeutic unsuccessful.
3) Pharmacokinetics:
3.1) Minimum concentration (Cmin.),
3.2) Mid-dosing interval concentration and maximum concentration (Cmax.) reached at the different sampling times.
3.3) Relationship between PK variables and efficacy.
4) Security:
4.1) Incidence of adverse events, serious adverse events, adverse drug reactions, dropouts and its relationship with the study treatment. |
1) Clínicos:
1.1) Proporción de pacientes fallecidos antes durante el ciclo inicial de tratamiento en estudio (de día 0 a día 7, mortalidad precoz, EOT).
1.2) Proporción de pacientes fallecidos por cualquier causa durante el periodo de estudio (hasta TOC).
1.3) Proporción de pacientes que se les tiene que retirar el tratamiento antibiótico en estudio.
1.4) Proporción de pacientes con bacteriemia persistente al día 3 y al día 7 desde la asignación aleatorización
1.5) Proporción de pacientes con bacteriemia recurrente en la visita final del seguimiento (TOC). Bacteriemia recurrente: episodio de bacteriemia por SASM >72 horas después de hemocultivos negativos.
1.6) Proporción de pacientes con bacteriemia persistente y recurrente.
1.7) Proporción de pacientes con bacteriemia complicada.
1.8) Valoración de la durada del tratamiento antibiótico endovenoso.
1.9) Valoración de la durada de la estancia hospitalaria y la proporción de días en una unidad de cuidados intensivos en los dos grupos de tratamiento.
1.10) Valoración de los objetivos en un sub-análisis que incluya los pacientes con bacteriemia de alto riesgo
2) Microbiológicos:
2.1) Proporción de pacientes con resistencia a fosfomicina (emergencia de resistencia a fosfomicina)
2.2) Proporción de cepas con funcionalidad del operon agr y su relación con alteraciones de la CMI a vancomicina (VAN) y a daptomicina (DAP) y con la producción de biofilm.
2.3) Asociación de los valores de CMIs a VAN y DAP como marcadores de la aparición de complicaciones en el curso de una bacteriemia por Staphylococcus aureus.
2.4) Proporción de pacientes con sinergia “in vitro” de las combinaciones de cloxacilina y fosfomicina.
2.5) Secuenciación del genoma bacteriano completo y proporción de cepas con cambios en su secuencia genética en pacientes con fallo terapéutico.
3) Farmacocinéticos (PK) / Farmacodinámicos (PD):
3.1) Concentración mínima (predosis) y concentración máxima alcanzada en estado estacionario de fosfomicina y cloxacilina.
3.2) Variabilidad farmacocinética de dichas concentraciones
3.3) Asociación entre las variables de PK y las de eficacia
4) Criterios de Valoración de la seguridad:
4.1) Incidencia de acontecimientos adversos según su severidad, gravedad y relación con los tratamientos a estudio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Secondary variables will be evaluated in different moments depending on each variable definition |
| Las variables secundarias se valorarán en diferentes momentos según la definición de cada variable. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LAST VISIT OF THE LAST SUBJECT (LVLS) |
| LA ÚLTIMA VISITA DEL ÚLTIMO PACIENTE |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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