| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
HER2-positive BRCAmutated or Homologous Recombination Deficiency (HRD) advanced
breast cancer |
| Cáncer de mama avanzado HER2-positivo, y con mutación en BRCA o Deficiencia en la Recombinación Homóloga (DRH) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced breast cancer |
| Cáncer de mama avanzado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10072737 |
| E.1.2 | Term | Advanced breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the efficacy – as determined by the Overall Response Rate (ORR) and Progression-free Survival (PFS) based on RECIST v.1.1 – of olaparib in combination with trastuzumab in
patients with HER2-positive, germinal BRCA1/2 mutated ABC. |
| Evaluar la eficacia —determinada mediante la tasa de respuesta global (TRG) y la supervivencia libre de progresión (SLP) según RECIST v.1.1— de olaparib en combinación con trastuzumab en pacientes con CMA HER2-positivo con mutación en BRCA1/2 en línea germinal. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess the efficacy – as determined by the Clinical benefit rate (CBR) – of olaparib in combination with trastuzumab based on RECIST v.1.1.
• To determine the Duration of Response (DoR) based on RECIST v.1.1.
• To evaluate the tumor burden based on RECIST v.1.1.
• To assess the Overall Survival (OS) (OS will be collected at the end of the study) based on RECIST v.1.1.
• To determine the treatment discontinuation and dose reduction rates due to adverse events (AEs), based on NCI CTCAE version 5.0.
• To assess the ORR in patients with wild-type germinal BRCA/HRDpositive cohort B based on RECIST v.1.1.
• To assess the PFS in patients with wild-type germinal BRCA/HRDpositive cohort B based on RECIST v.1.1.
• To assess the safety and tolerability of olaparib in combination with trastuzumab.
• To evaluate the health-related quality of life (HRQoL) patient reported outcomes (PRO). |
• Evaluar eficacia —determinada mediante la tasa de beneficio clínico (TBC)— de olaparib en combinación con trastuzumab según RECIST v.1.1.
• Determinar duración de respuesta (DR) según RECIST v.1.1.
• Evaluar carga del tumor según RECIST v.1.1.
• Evaluar supervivencia global (SG) (al final del estudio) según RECIST v.1.1.
• Determinar tasas de discontinuación del tratamiento y reducción de dosis debido a acontecimientos adversos (AA), según Criterios de terminología común de acontecimientos adversos (CTCAE) versión 5.0 del National Cancer Institute (NCI).
• Evaluar TRG en pacientes con BRCA no mutado en línea germinal/DRH-positiva de la cohorte B según RECIST v.1.1.
• Evaluar SLP en pacientes con BRCA no mutado en línea germinal/DRH-positiva de la cohorte B según RECIST v.1.1.
• Evaluar seguridad y tolerabilidad de olaparib en combinación con trastuzumab.
• Evaluar resultados comunicados por el paciente (PRO) de la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provision of informed consent prior to any study specific procedures.
2. Male or female ≥18 years of age at the time of signing the Informed Consent Form (ICF).
3. Histologically and/or cytologically confirmed breast cancer with evidence of advanced disease (locoregionally recurrent or metastatic) not amenable to resection or radiation therapy with curative intent.
4. Patients with histologically and/or cytologically locally confirmed diagnosis of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2)-positive breast cancer according to the American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) 2013
criteria.
5. [Cohort A]: Patients with documented germinal mutation in Breast Cancer (BRCA)1 or BRCA2 genes that is predicted to be deleterious or suspected deleterious (known or predicted to be detrimental/lead to loss of function). Patients with germinal BRCA1/2 mutations that are considered to be non-detrimental (e.g., “Variants of uncertain clinical significance” or “Variant of unknown significance” or “Variant, favor polymorphism” or “benign polymorphism,” etc.) will not be eligible for the study. Patients with known germinal BRCA status prior to enrollment are considered eligible to participate.[Exploratory cohort B]: Patients with wild-type germinal BRCA1/2 genes with Homologous Recombination Deficiency (HRD)-positive status based on HRDetect test.
6. History of progression on HER2-directed therapy for the treatment of HER2-positive breast cancer with not more than three prior regimens of chemotherapy and/or trastuzumab-lapatinib in advanced scenario, and at least one regimen of chemotherapy
including trastuzumab.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score ≤ 1.
8. Life expectancy greater or equal to 16 weeks.
9. Patients must have evaluable or measurable disease by Computed Tomography (CT) scan or Magnetic resonance imaging (MRI), according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 criteria.
10. Patients must have normal organ and bone marrow function within 35 days prior to administration of study treatment as defined below: • Hematological: White blood cell (WBC) count >3.0 x 109/L, absolute neutrophil count (ANC) ≥1.5 x 109/L, platelet count
≥100.0 x109/L, and hemoglobin ≥ 10 g/dL with no blood transfusions (packed red blood cells and platelet transfusions in the past 35 days are permitted). • Hepatic: bilirubin ≤ 1.5 times the upper limit of normal (x ULN) (≤2.0 in patients with known Gilberts syndrome) or direct bilirubin ≤ 1 x ULN; alkaline phosphatase (ALP), Aspartate aminotransferase (AST) / Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (SGOT), and Alanine aminotransferase (ALT) / Serum Glutamic Pyruvate Transaminase (SGPT) ≤ 2.5 x institutional ULN unless liver metastases are present, in which case they must be ≤ 5 x ULN. • Renal: Serum creatinine ≤ 1.5 x ULN or based on a 24-hour urine test or estimated creatinine clearance ≥ 51 mL/min using the Cockcroft-Gault equation: Estimated creatinine clearance = (140-age [years]) x weight (kg) (x F)a serum creatinine (mg/dL) x 72a where F=0.85 for females and F=1 for males.
11. Patients have been informed about the nature of study, including the exploratory studies and has agreed to participate and signed the ICF prior to participation in any study-related activities.
12. Males, postmenopausal and premenopausal women. Premenopausal women of childbearing potential (not undergoing to tubal ligation or hysterectomy) must have a negative blood or urine pregnancy test within 28 days prior to the start of study reatment
and confirmed on Day 1 prior to commencing treatment• Postmenopausal status is defined as either:a) Prior bilateral oophorectomy;Or b) Age > 60 years; Or c) Age < 60 years and amenorrhoeic for 12 months in the absence of chemotherapy, tamoxifen, toremifene or ovarian suppression, and Follicle-stimulating hormone (FSH) and estradiol in postmenopausal range; Or d) Age < 60 years and taking tamoxifen or toremifene and
FSH and plasma estradiol level in postmenopausal ranges; Or e) Radiation-induced castration with >1-year interval since last menses. • Premenopausal status is defined as all those women who do not meet any of above criteria.
13. Patients is willing and able to comply with the protocol for the duration of the study including undergoing treatment and scheduled visits and examinations.
14. [Cohort A] Snap frozen or formalin fixed paraffin-embedded (FFPE) tumor sample is mandatory for exploratory central testing. [Exploratory cohort B] For inclusion in the exploratory cohort B, snap frozen or FFPE metastatic tissue since the last progression is
mandatory for testing HRD status. As alternative, an archived tumor sample will be used.
15. Patients of both cohorts must fulfil the relative field on the informed consent for donating blood samples and serial biopsies at baseline and on disease progression for the exploratory biomarker studies. |
1. Otorgar consentimiento informado (CI) antes de que se realice cualquier procedimiento específico del estudio
2. Hombres o mujeres ≥ 18 años de edad en el momento de firmar el CI
3. Confirmación histológica o citológica de cáncer de mama con signos de enfermedad avanzada (recurrente a nivel local o regional o metastásica) no susceptible de resección o radioterapia con fines curativos
4. Pacientes con diagnóstico histológico o citológico confirmado a nivel local de cáncer de mama HER2-positivo según los criterios ASCO/CAP 2013
5. Cohorte A: pacientes con mutación germinal documentada en genes Breast Cancer BRCA1 o BRCA2 con previsión o sospecha de ser deletérea (con certeza o previsión de ser perjudicial/conllevar pérdida de función). Los pacientes con mutaciones germinales en BRCA1/2 que no se consideren perjudiciales no serán elegibles para el estudio. Pacientes con BRCA en línea germinal conocido antes de la inclusión se consideran elegibles para participar
Cohorte B exploratoria: pacientes con genes BRCA1/2 no mutados en línea germinal con DRH positiva según prueba HRDetect
6. Antecedentes de progresión durante terapia dirigida a HER2 para el tratamiento de cáncer de mama HER2-positivo, con un máximo de tres pautas previas de quimioterapia o trastuzumab-lapatinib en estadío avanzado, y al menos una pauta de quimioterapia con trastuzumab
7. Puntuación ≤ 1 estado funcional ECOG
8. Esperanza de vida ≥ 16 semanas
9. Los pacientes deben tener enfermedad que se pueda evaluar o medir mediante tomografía computarizada o resonancia magnética según RECIST 1.1
10. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y de la médula ósea durante los 35 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio según se define a continuación:
• Valores hematológicos: recuento de leucocitos (WBC) > 3,0 x 109/l, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/l, recuento de plaquetas ≥ 100.0 x109/l, y hemoglobina ≥ 10 g/dl sin transfusiones de sangre (se permiten transfusiones de concentrados de hematíes y plaquetas en los 35 días anteriores)
• Valores hepáticos: bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior de normalidad (x LSN) (≤ 2 en pacientes con síndrome de Gilbert) o bilirrubina directa ≤ 1 x LSN; fosfatasa alcalina (FA), aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico oxalacética sérica (SGOT), y alanino aminotransferasa (ALT)/transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) ≤ 2,5 x LSN del centro salvo si existen metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x LSN
• Valores renales: creatinina en suero ≤ 1,5 x LSN o según una prueba de orina de 24 horas o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 51 ml/min según la ecuación de Cockcroft-Gault:
Aclaramiento de creatinina estimado = (140-edad [años]) x peso (kg) (x F)a creatinina en suero (mg/dl) x 72a donde F = 0,85 en mujeres y F = 1 en hombres
11. Pacientes que hayan sido informados acerca de la naturaleza del estudio, incluidos los estudios exploratorios, y hayan aceptado participar y firmado el CI antes de participar en cualquier actividad relacionada con el estudio
12. Hombres y mujeres pre- y posmenopáusicas. Las mujeres premenopáusicas en edad fértil (que no se hayan sometido a ligadura de trompas o histerectomía) deben presentar un resultado negativo en una prueba de embarazo en sangre u orina realizada durante los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio y confirmado el día 1 antes de empezar el tratamiento
• El estado posmenopáusico se define como:
a) ooforectomía bilateral previa;
b) edad > 60 años;
c) edad < 60 años y amenorrea durante 12 meses sin haber recibido quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno ni supresión ovárica, y hormona foliculoestimulante (FSH) y estradiol dentro del rango posmenopáusico;
d) edad < 60 años y en tratamiento con tamoxifeno o toremifeno, y nivel de FSH y estradiol dentro del rango posmenopáusico;
e) castración inducida por radiación con un intervalo > 1 año desde la última menstruación.
• Se define estado premenopáusico como todas las mujeres que no cumplen los criterios anteriores.
13. Pacientes que deseen y sean capaces de cumplir el protocolo durante el estudio, incluido tratamiento y visitas y exploraciones programadas
14. Cohorte A: es obligatorio presentar una muestra de tumor ultracongelada o fijada en formalina y embebida en parafina (FFPE) para pruebas exploratorias por parte de un laboratorio central
Cohorte B exploratoria: para la inclusión en la cohorte B exploratoria, es obligatorio presentar tejido metastásico ultracongelado o FFPE desde la última progresión para la evaluación de DRH. De lo contrario, se utilizará una muestra tumoral archivada
15. Los pacientes de ambas cohortes deberán rellenar en el CI el campo correspondiente a donación de muestras de sangre y biopsias seriadas en la basal y durante progresión de la enfermedad para estudios de biomarcadores exploratorios |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Patients that have previously received any poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)inhibitor (PARPi)for any reason,including olaparib
2.Previous treatment with carboplatin or other platinum containing compounds in the last 12 months prior to entry to the study
3.Patients who have not received any previous chemotherapy in the advanced setting
4.Involvement in the planning and/or conduct of the study
5.Previous enrolment in the present study
6.Patients simultaneously enrolled in any interventional clinical trial
7.Patients who have received any systemic chemotherapy during the last 3 weeks prior initiating protocol therapy
8.Patients who have had radiation therapy encompassing>20%of the bone marrow within 3 weeks prior to start of treatment,excepting for palliative radiation therapy to a small field>1-week prior to Day 1 of study
9.Resting ECG indicating uncontrolled,potentially reversible cardiac conditions,as judged by the investigator or patients with congenital long QT syndrome
10.Patients with symptomatic visceral disease are not eligible
11.Concomitant use of known strong Cytochrome P450 (CYP)3A inhibitors or moderate CYP3A inhibitors.The required washout period prior to starting olaparib is 2 weeks
12.Concomitant use of known strong or moderate CYP3A inducers.The required washout period prior to starting study treatment is 5 weeks for enzalutamide or phenobarbital and 3 weeks for other agents
13.Persistent toxicities CTCAE grade 2)caused by previous cancer therapy,excluding alopecia
14.Patients with Myelodysplastic syndrome(MDS)/Acute myeloid leukemia(AML)or with features suggestive of MDS/AML
15.Patients having diagnosis,detection,or treatment of another type of cancer during the last 5 years prior to initiating protocol therapy(except adequately treated non-melanoma skin cancer,curatively treated in situ cancer of the cervix,definitively treated ductal carcinoma in situ,stage 1,grade 1 endometrial carcinoma),or other solid tumors including lymphomas(without bone marrow involvement)curatively treated with no evidence of disease for ≤5 years)
16.Major surgery within 2 weeks of starting study treatment and patients must have recovered from any effects of any major surgery
17.Patients considered a high medical risk due to a serious,uncontrolled medical disorder,non-malignant systemic disease or active,uncontrolled infection
18.Patients unable to swallow orally administered medication and patients with gastrointestinal disorders likely to interfere with absorption of the study medication
19.Immunocompromised patients
20.Patients with a known hypersensitivity to olaparib or trastuzumab or any of the excipients of the products
21.Clinically significant cardiovascular disease(stroke, unstable angina pectoris,or documented myocardial infarction)within 6 months prior to study entry;history of documented congestive heart failure(New York Heart Association II-III-IV);symptomatic pericarditis;documented cardiomyopathy;ventricular arrhythmias with the exception of benign premature ventricular contractions;conduction abnormality requiring a pacemaker;other arrhythmias not controlled with medication
22.Left ventricular ejection fraction below 55% as determined by multiple-gated acquisition (MUGA)scan or ECHO
23.Uncontrolled hypertension despite adequate antihypertensive treatment
24.Patients currently receiving anti-coagulant therapy,or another immunosuppressive agent
25.Patients with pulmonary disease requiring continuous oxygen therapy
26.Previous history of bleeding diathesis
27.Patients with known active hepatitis
28.Patients with moderate or severe hepatic impairment
29.Chronic daily treatment with corticosteroids with a dose of≥10 mg/day ethylprednisolone equivalent(excluding inhaled steroids),except for prophylaxis use
30.Previous allogenic bone marrow transplant or double umbilical cordblood transplantation
31.Whole blood transfusions in the last 120 days prior to entry to the study(packed red blood cells and platelet transfusions are acceptable,if received in the past 35 days prior to starting study treatment)
32.Patients with symptomatic uncontrolled brain metastases.A scan to confirm the absence of brain metastases is not required.The patient can receive a stable dose of corticosteroids before and during the study as long as these were started at least 4 weeks prior to treatment and in a dose<10 mg/day methylprednisolone equivalent.Patients with spinal cord compression unless considered to have received definitive treatment for this and evidence of clinically stable disease for 28 days
33.Female patients who are pregnant or breastfeeding,or adults of reproductive potential who are not using effective birth control methods
34.Patients unwilling to or unable to comply with the protocol for the duration of the study including undergoing treatment and scheduled visits and examinations |
1.Pacientes (Ps) con tratamiento (trat) previo con inhibidor ADP-ribosa PARP (iPARP) por cualquier motivo, incluido olaparib
2.Trat previo con carboplatino u otros compuestos con platino durante los últimos 12 meses antes de entrar en el estudio
3.Ps en estado avanzado que no hayan recibido quimioterapia previa
4.Ps implicados en planificación o realización del estudio
5.Reclutamiento anterior en este estudio
6.Ps incluidos simultáneamente en cualquier ensayo clínico de intervención
7.Ps que hayan recibido quimioterapia sistémica durante las tres semanas anteriores al inicio de la terapia del protocolo
8.Ps que hayan recibido radioterapia que afecte >20 % de la médula ósea durante las tres semanas anteriores al inicio del trat, excepto radioterapia paliativa en zona pequeña > 1 semana antes del día 1 del estudio
9.ECG en reposo que según criterio del investigador indique enfermedades cardíacas potencialmente reversibles y no controladas o Ps con síndrome de segmento TQ largo congénito
10.Ps con enfermedad visceral sintomática
11.Uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A del citocromo P450 o inhibidores moderados de CYP3A. Periodo de lavado necesario antes de iniciar olaparib es 2 semanas
12.Uso concomitante de inductores de CYP3A potentes. Periodo de lavado necesario antes de iniciar el trat del estudio es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros fármacos
13.Toxicidades persistentes (grado 2 CTCAE) por terapia de cáncer anterior, excluyendo alopecia
14.Ps con SMD/LMA o con características indicativas de SMD/LMA
15.Ps con diagnóstico, detección o trat de otro tipo de cáncer en los últimos 5 años antes de iniciar la terapia del protocolo (excepto cáncer de piel no melanomatoso tratado adecuadamente, cáncer de cérvix in situ tratado de forma curativa, carcinoma ductal in situ en estadío 1 tratado de forma definitiva, carcinoma endometrial de grado 1), u otros tumores sólidos como linfomas (sin afectación de la médula ósea), tratados de forma curativa y sin evidencia de enfermedad durante ≤ 5 años)
16.Cirugía mayor 2 semanas antes de empezar el trat del estudio; los Ps deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor
17.Ps de alto riesgo médico por trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada.
18.Ps que no puedan tragar medicación vía oral o con trastornos gastrointestinales que es probable que interfieran en la absorción de medicación del estudio
19.Ps inmunocomprometidos
20.Ps con hipersensibilidad a olaparib o trastuzumab o de sus excipientes
21.Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa durante los seis meses anteriores a inclusión en estudio; antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (NYHA II-III-IV); pericarditis sintomática; cardiomiopatía documentada; arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas; anomalía de conducción que requiere marcapasos; otras arritmias no controladas con medicación
22.Fracción de eyección VI < 55 % determinada mediante MUGA o una ECO
23.Hipertensión no controlada (p. sistólica > 150 mmHg o diastólica > 100 mmHg) a pesar de trat antihipertensivo adecuado
24.Ps recibiendo actualmente terapia anticoagulante (se permiten heparina de bajo peso molecular y warfarina con monitorización rigurosa de Ps) u otro inmunosupresor (se permite medicación previa estándar para quimioterapia y aplicación local)
25.Ps con enfermedad pulmonar que requiere oxigenoterapia continua
26.Antecedentes de diátesis hemorrágica
27.Ps con hepatitis activa (B o C)
28.Ps con deterioro hepático moderado o grave
29.Trat diario crónico con corticosteroides con una dosis equivalente a ≥ 10 mg/día de metilprednisolona (excepto esteroides inhalados), salvo fines profilácticos
30.Trasplante alogénico de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical anteriores
31.Transfusiones de sangre en los 120 días anteriores a la entrada en el estudio (se permiten transfusiones de concentrados de hematíes y plaquetas si se han realizado durante los 35 días anteriores al inicio del trat del estudio)
32.Ps con metástasis cerebrales sintomáticas y no controladas. No es necesario obtener una imagen para confirmar ausencia de metástasis cerebrales. El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio, siempre y cuando se haya iniciado al menos 4 semanas antes del trat y en una dosis equivalente a < 10 mg/día de metilprednisolona. Ps con compresión de médula espinal, salvo que se considere que han recibido un trat definitivo para ello, y pruebas de enfermedad clínicamente estable durante 28 días
33.Ps embarazadas o en periodo lactancia, o adultas en edad fértil que no utilicen ningún método anticonceptivo eficaz
34.Ps que no deseen o sean incapaces de cumplir el protocolo durante el estudio, incluido trat y visitas y exploraciones programadas |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• ORR in germinal BRCA-mutated cohort A, defined as the number of patients with CR or PR divided by the number of patients in the analysis population, as assessed by the Investigator per RECIST v.1.1.
• PFS in germinal BRCA-mutated cohort A, defined as the period of time from the date of study treatment initiation to the date of the first documentation of objective progressive disease (PD) or death due to any cause in absence of documented PD, as assessed by
the Investigator according to RECIST v.1.1. |
• TRG de la cohorte A con mutación en BRCA en línea germinal, definida como el número de pacientes RC o RP dividido por número de pacientes en la población de análisis, según lo evaluado por el investigador mediante RECIST v.1.1.
• SLP de la cohorte A con mutación en BRCA en línea germinal, definida como el periodo desde la fecha de inicio de tratamiento del estudio hasta la fecha de la primera documentación de progresión de la enfermedad (PE) objetiva o muerte por cualquier causa en ausencia de PE documentada según lo evaluado por el investigador conforme a RECIST v.1.1. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Since start of treatment until 52 weeks from the last patient included. |
| Desde el inicio del tratamiento hasta 52 semanas desde la entrada del ultimo paciente. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• CBR as best response, defined as the percentage of patients who experience a CR, PR or SD for at least 24 weeks and assessed by the Investigator per RECIST v.1.1.
• DoR, defined as the time from documentation of objective tumor response (CR or PR) to the first documentation of disease progression or to death due to any cause, whichever occurs first, as assessed by the Investigator per RECIST v.1.1.
• Tumor burden, defined as the percentage of tumor shrinkage from baseline (obtained from the sum of the largest diameters of the target lesions) as assessed by the Investigator per RECIST v.1.1.
• OS, defined as the time from date of initiation to date of death due to any cause, as assessed by the Investigator per RECIST v.1.1.
• Discontinuation and dose reduction rates due to AEs - defined as the percentage of patients who discontinue treatment or reduce its dose because experience a clinical AE, respectively - will be evaluated using the NCI CTCAE version 5.0.
• ORR in in wild-type germinal BRCA/HRD-positive cohort B, defined as the number of patients with CR or PR divided by the number of patients in the analysis population, as assessed by the Investigator per RECIST v.1.1.
• PFS in in wild-type germinal BRCA/HRD-positive cohort B, defined as the period of time from the date of study treatment initiation to the date of the first documentation of objective PD or death due to any cause in absence of documented PD, as assessed by the Investigator according to RECIST v.1.1.
• Safety profile and AEs will be evaluated using the NCI CTCAE version 5.0. Grade 3 and 4 AEs and SAEs will be assessed to determine the safety and tolerability of olaparib in combination with trastuzumab.
• HRQoL PRO measured by the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire (QLQ)-C30, the breast cancer module QLQ-BR23 and the EuroQoL 5D (EQ-5D) questionnaires.
Exploratory endpoints
• Number and percentage of patients with BRCA1/2 mutations or wild-type germinal BRCA/HRD-positive according to current and future assays of gene sequencing and large rearrangement analysis.
• The positive predictive value (PPV) of both signatures in predicting patients that achieved ORR (gBRCAms vs wild-type germinal BRCA/HRD-positive).
• Expression levels of new potential molecular markers predictive of response and/or resistance. |
• TBC como mejor respuesta, definida como el porcentaje de pacientes que experimenten RC, RP o EE durante al menos 24 semanas y según lo evaluado por el investigador mediante RECIST v.1.1.
• DR definida como el tiempo transcurrido desde la documentación de respuesta (RC o RP) tumoral objetiva hasta la primera documentación de progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa, aquello que ocurra primero, según lo evaluado por el investigador conforme a RECIST v.1.1.
• Carga tumoral, definida como el porcentaje de reducción del tumor desde la basal (obtenido de la suma de los diámetros más grandes de las lesiones diana) según lo evaluado por el investigador conforme a RECIST v.1.1.
• SG, definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de inicio hasta la fecha de la muerte por cualquier causa, según lo evaluado por el investigador conforme a RECIST v.1.1.
• Según los CTCAE del NCI versión 5.0, se evaluarán las tasas de discontinuación y reducción de dosis debido a AA, es decir, el porcentaje de pacientes que discontinúen el tratamiento o reduzcan la dosis debido a un AA clínico, respectivamente.
• TRG en la cohorte B con BRCA no mutado en línea germinal/DRH-positiva, definida como el número de pacientes RC o RP dividido por número de pacientes en la población de análisis, según lo evaluado por el investigador mediante RECIST v.1.1.
• SLP en la cohorte B con BRCA no mutado en línea germinal/DRH-positiva, definida como el periodo desde la fecha de inicio de tratamiento del estudio hasta la fecha de la primera documentación de PE objetiva o muerte por cualquier causa en ausencia de PE documentada según lo evaluado por el investigador conforme a RECIST v.1.1.
• Se evaluarán el perfil de seguridad y los AA mediante los CTCAE del NCI versión 5.0. Se evaluarán los AA de grado 3 y 4 y los AAG para determinar la seguridad y la tolerabilidad de olaparib en combinación con trastuzumab.
• PRO de HRQoL mediante el Cuestionario de Calidad de Vida (QLQ)-C30 y el módulo de cáncer de mama QLQ-BR23 de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) y el cuestionario EuroQoL 5D (EQ-5D). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Since start of treatment until 52 weeks from the last patient included. |
| Desde el inicio del tratamiento hasta 52 semanas desde la entrada del ultimo paciente. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| To evaluate quality of life |
| Evaluar calidad de vida |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 28 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Patient Last Visit |
| Último Paciente Última Visita |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 39 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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