| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Moderately-to-Severely Active Crohn’s Disease (CD) |
| Enfermedad de Crohn activa de intensidad moderada a severa (EC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Crohn’s Disease (CD) |
| Enfermedad de Crohn (EC) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10013099 |
| E.1.2 | Term | Disease Crohns |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objectives of the study are as follows:
• To assess the effect of TD-1473 compared to placebo in improving Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) score at Week 12 in subjects with moderately-to-severely active CD
• To assess the safety and tolerability of TD-1473 |
Los objetivos principales del estudio son los siguientes:
+ Evaluar el efecto del TD-1473, comparado con placebo, en la consecución de una mejor puntuación en el Índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) en la semana 12 en pacientes con EC activa de intensidad moderada a severa.
+ Evaluar la seguridad y tolerabilidad del TD-1473 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of the study are to assess the effects of TD-1473 given for 12 weeks compared to placebo as follows:
• To induce clinical remission
• To induce clinical response
• To induce endoscopic response
• To improve the Simplified Endoscopy Score for Crohn’s Disease (SES-CD) |
Los objetivos secundarios del estudio son evaluar los efectos del TD-1473 administrado durante 12 semanas, comparado con placebo, en los siguientes aspectos:
+ Inducción de la remisión clínica
+ Inducción de la respuesta clínica
+ Inducción de la respuesta endoscópica
Obtención de una mejor puntuación en el Índice endoscópico simplificado de la enfermedad de Crohn (SES-CD) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Optional Genetic Test
An optional genetic testing will be performed in all subjects who agree to participate and provide their additional specific consent. The genetic blood sample should be collected at the Day 1 visit |
Prueba genética opcional
Se efectuará una prueba genética opcional in todos los sujetos que estén de acuerdo en participar y den su consentimiento específico adicional. La muestra de sangre para el análisis genético se debe tomar en la visita del día 1 |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria for Induction:
1. Subject is willing and able to provide written, signed informed consent at Screening Part 1 prior to start of any study-related procedures
2. Subject is a male or female at least 18 years of age at the time of Screening
3. Subject has a history of CD with involvement of at least the ileum or any portion of the colon at a minimum, diagnosed by radiology, endoscopy, and/or histology at least 3 months prior to Screening by ileocolonoscopy and confirmed on histology. The report of a previous diagnostic exam (endoscopy, radiology, and/or pathology) must be reviewed by the investigator and included in the source documents.
4. Subjects must have up-to-date colorectal cancer screening as per locally adopted guidelines (e.g., if subject has had ≥ 8 years of disease involving >30% of the colon, surveillance biopsies or chromoendoscopy should be performed if either is indicated as per locally adopted guidelines but has not been performed within the 12 months prior to Screening)
5. Subject has CDAI score ≥ 220 and ≤ 450 (required in order to proceed to endoscopy during Screening Stage 2 visit)
6. Subject has a SES-CD score of ≥ 6 (≥ 4 if isolated ileal disease) with ulceration (corresponding to a score of ≥1) in at least 1 of the 5 ileocolonic segments on the Ulcerated Surface subscore of the SES-CD, as assessed by central reading, during Screening
7. Subject is corticosteroid-dependent or had intolerance or inadequate response to any of the following: aminosalicylates, corticosteroids, immunomodulators (azathioprine, 6-mercaptopurine, or methotrexate), or biologics (anti-TNF anti-IL- 12/IL-23 therapy, or integrin)
8. If subject is currently receiving an oral corticosteroid, subject is eligible if:
a. the subject has been on corticosteroid for a minimum of 4 weeks prior to Day 1 AND
b. the dose is equivalent to or less than prednisone 25 mg/day or budesonide 9 mg/day AND
c. the dose is stable for at least 2 weeks prior to Screening Stage 2 AND
d. the subject is willing to continue on the same dose as warranted until Week 8
9. If subject is currently receiving oral aminosalicylate (including, but not limited to sulfasalazine or mesalamine), the subject is eligible provided the subject has been on a stable dose for ≥ 3 weeks prior to Day 1 and is willing to stay on the same dose as warranted until Week 12
Inclusion Criteria for ATE:
1. Subject has completed Induction |
Criterios de inclusión para la inducción:
1. Paciente dispuesto a y capaz de proporcionar un consentimiento informado firmado en la parte 1 de la selección antes del inicio de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
2. Paciente hombre o mujer con una edad mínima de 18 años en el momento de la selección.
3. Paciente con antecedentes de EC evidenciada mediante ileocolonoscopia y confirmada histológicamente, con afectación diagnosticada mediante radiología, endoscopia o histología de, como mínimo, el íleo o alguna porción del colon desde al menos 3 meses antes de la selección. El investigador deberá evaluar el informe de una exploración diagnóstica previa (endoscópica, radiológica o anatomopatológica) e incluirlo en los documentos fuente.
4. Los pacientes deberán haber realizado las pruebas de detección sistemática de cáncer colorrectal de acuerdo con las directrices aprobadas a nivel local (por ej., si un paciente ha tenido la enfermedad durante ≥8 años con afectación de >30% del colon, deberían efectuarse biopsias o cromoendoscopias de vigilancia en caso de que cualquiera de las dos pruebas esté indicada en las directrices locales pero no se haya efectuado en los 12 meses previos a la selección).
5. Paciente con una puntuación CDAI ≥220 y ≤450 (necesaria para proceder a realizar la endoscopia durante la visita de la etapa 2 de la selección).
6. Paciente con una puntuación SES-CD ≥6 (≥4 en caso de enfermedad ileal aislada) con ulceración (correspondiente a una puntuación ≥1) en, como mínimo, uno de los cinco segmentos ileocolónicos en el subíndice de Superficie ulcerada del índice SES-CD, según interpretación centralizada, durante la selección.
7. Paciente con dependencia de corticoesteroides o con intolerancia o respuesta inadecuada a cualquiera de los siguientes fármacos: aminosalicilatos, corticoesteroides, inmunomoduladores (azatioprina, 6-mercaptopurina o metotrexato) o agentes biológicos (anti-TNF, anti-IL-12/IL-23 o anti-integrinas).
8. Si el paciente está recibiendo actualmente un corticoesteroide oral, será apto si:
a. ha estado recibiendo el corticoesteroide durante un mínimo de 4 semanas antes del día 1 Y
b. la dosis es equivalente o inferior a 25 mg/día de prednisona o 9 mg/día de budesonida Y
c. la dosis se ha mantenido durante al menos 2 semanas antes de la etapa 2 de la selección Y
d. el paciente está dispuesto a continuar con la misma dosis, según sea necesario, hasta la semana 8.
9. Si el paciente recibe actualmente aminosalicilatos orales (incluidos, entre otros, sulfasalazina o mesalamina) será apto siempre y cuando haya estado recibiendo una dosis estable durante ≥3 semanas antes del día 1 y esté dispuesto a seguir con la misma dosis, según sea necesario, hasta la semana 12.
Criterios de inclusión para la fase de PTA:
1. El paciente ha completado la fase de inducción. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria Pertinent to GI:
1. Subject with a confirmed or suspected diagnosis or history of primary sclerosing cholangitis (PSC)
2. Subject has had extensive colonic resection (i.e., more than half of colon), subtotal or total colectomy, intestinal resection within 6 months of Screening, > 2 small bowel resections or carries a diagnosis of short bowel syndrome or currently has an ostomy
3. Subject has a history of colonic mucosal dysplasia. Subjects will not be excluded from the study because of a pathology finding of indefinite dysplasia with reactive atypia or because of spontaneous (non-colitis-associated) adenomas that have been completely resected
Exclusion Criteria Pertinent to Medications:
1. Medications of exclusion (Refer to Protocol Section 6.4.29 for prohibited medications) below must be discontinued within the timeframe specified (if applicable)
• azathioprine, 6-mercaptopurine, or methotrexate taken within the 14 days prior to Day 1
• anti-TNFs (e.g., adalimumab, infliximab, golimumab, etanercept, certolizumab, or biosimilars) taken within the 60 days or 5 half-lives, whichever is shorter, prior to Day 1
• intravenous corticosteroids within the 14 days prior to Day 1
• rectal mesalamine or corticosteroid (i.e., enemas or suppositories) taken within the 14 days prior to Day 1
• prior exposure to vedolizumab, ustekinumab, mycophenolic acid, tacrolimus, sirolimus, or cyclosporine taken within 60 days prior to Day 1
• Any prior exposure to natalizumab, rituximab, efalizumab, fingolimod, cyclophosphamide, or thalidomide
• NSAIDs taken on a regular (more than 3 times per week, on average) basis (regular use of aspirin ≤ 325 mg per day for cardiovascular protection is allowed).
• anakinra or any other immune-modifying biologic agent taken within 90 days, or 5 half-lives, whichever is shorter, prior to Day 1
2. Any prior exposure to an approved JAK inhibitor or potential exposure to an investigational JAK inhibitor
3. Subject has participated in another clinical trial of an investigational drug (or medical device) within 30 days prior to Screening or 5x the half-life of the investigational drug, whichever is longer, or is currently participating in another trial of an investigational drug (or medical device)
4. Subject has failed ≥ 3 biologic agents of 3 different mechanisms of action (i.e., anti-TNF, anti-integrin, and anti-IL12/23)
Exclusion Criteria Pertinent to Infections:
1. Subject is positive for:
a. hepatitis B virus (HBV) surface antigen
b. hepatitis B virus core antibody (unless subject has positive hepatitis B surface antibody and undetectable serum hepatitis B DNA)
c. hepatitis C virus (HCV) antibody unless: a) there is evidence of undetectable viral load measured twice six months apart after completion of treatment regimen and b) viral load during Screening is undetectable
d. hepatitis E antibody
e. human immunodeficiency virus (HIV) antibody
2. The subject has or may have untreated active or latent TB as evidenced by any of the following:
a. Two indeterminate or one positive QuantiFERON®-TB Gold result within 90 days prior to screening or during the Screening Period, without having completed an adequate treatment for latent or active TB before Screening OR
b. Chest X-ray within 90 days prior to Screening in which active or latent pulmonary TB cannot be excluded.
A subject who has a history of latent or active tuberculosis (TB) may be eligible for the study if criteria outlined in Protocol Section 6.4.15 are met.
3. Subject has:
a. an active bacterial, parasitic, fungal, mycobacterial (including atypical infection), or viral infection, except for local skin or nail bed infection, within 30 days prior to Day 1
b. any infection requiring hospitalization or intravenous antibiotics within 30 days prior to Screening
c. any infection requiring oral antimicrobial treatment within 2 weeks prior to Screening
d. a history of more than one episode of herpes zoster or one or more episodes of disseminated or complicated herpes zoster (complicated: multi-dermatomal, ophthalmic, or CNS involvement or post-herpetic neuralgia) or disseminated herpes simplex
4. Subject has C. difficile or other gastrointestinal infections (e.g., Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter, E. Coli, etc.) on stool testing or cytomegalovirus [CMV] colitis suspected on endoscopic appearance during Screening. Subject may be treated, re-tested, and re- screened. |
Relativos al tracto GI:
1. Diagnóstico confirmado o de sospecha o antecedentes de colangitis esclerosante primaria (CEP)
2. Resección amplia del colon (más de la mitad del colon), colectomía subtotal o total, o resección intestinal en los 6 meses anteriores a la selección, con >2 resecciones del intestino delgado o diagnóstico de síndrome del intestino corto, o que actualmente tenga una ostomía
3. Antecedentes de displasia de la mucosa del colon. No se excluirá a pacientes por un hallazgo anatomopatológico de displasia indefinida con atipia reactiva o por la presencia de adenomas espontáneos (no asociados a colitis) que se hayan extirpado completamente
Relativos a los medicamentos:
1. Los medicamentos siguientes que conllevan la exclusión del paciente (véase la Sección 6.4.29), deben suspenderse en los plazos especificados (si procede):
+ azatioprina, 6-mercaptopurina o metotrexato, en los 14 días previos al día 1
+ anti-TNF (por ej., adalimumab, infliximab, golimumab, etanercept, certolizumab o biosimilares) en los 60 días, o el periodo equivalente a 5 semividas, lo que suponga el menor tiempo, antes del día 1
+ corticoesteroides intravenosos en los 14 días previos al día 1;
+ mesalamina o corticoesteroides por vía rectal (es decir, enemas o supositorios) en los 14 días previos al día 1
+ exposición previa a vedolizumab, ustekinumab, ácido micofenólico, tacrólimus, sirolimus o ciclosporina en los 60 días previos al día 1
+ cualquier exposición previa a natalizumab, rituximab, efalizumab, fingolimod, ciclofosfamida o talidomida
+ AINE tomados habitualmente (más de 3 veces por semana, en promedio; se permite la toma habitual de ≤325 mg al día de ácido acetilsalicílico para profilaxis cardiovascular)
+ anakinra o cualquier otro agente biológico modificador de la respuesta inmunitaria, en los 90 días, o el periodo equivalente a 5 semividas, lo que suponga el menor tiempo, previos al día 1
2. Exposición previa a un inhibidor JAK aprobado o posible exposición a un inhibidor JAK en investigación
3. Paciente que haya participado en otro ensayo clínico con un fármaco (o producto sanitario) en investigación en los 30 días previos a la selección o el periodo equivalente a las 5 semividas del fármaco en investigación, lo que suponga el mayor tiempo, o que esté participando en otro ensayo con un medicamento (o producto sanitario) en investigación
4. Paciente sin respuesta a ≥3 agentes biológicos con 3 mecanismos de acción distintos (anti-TNF, anti-integrinas y anti-IL12/23)
Relativos a infecciones:
1. El paciente presenta resultados positivos para:
a. antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (VHB)
b. anticuerpos contra el antígeno central del VHB (excepto si el paciente tiene resultados positivos para los anticuerpos contra el antígeno de superficie del VHB y ADN del VHB indetectable en suero)
c. anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) excepto si: a) se han obtenido pruebas de una carga viral indetectable en mediciones realizadas en dos ocasiones con un intervalo de seis meses entre ellas, después de la finalización de la pauta de tratamiento y b) la carga viral durante la selección es indetectable
d. anticuerpos contra el virus de la hepatitis E
e. anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
2. El paciente presenta o podría presentar una tuberculosis (TB) activa o latente no tratada, que se demuestre por cualquiera de las pruebas siguientes:
a. Dos resultados de QuantiFERON®-TB Gold indeterminados o uno positivo en los 90 días previos a la selección o durante el periodo de selección, sin haber completado un tratamiento adecuado para la TB latente o activa antes de la selección O
b. Radiografía de tórax en los 90 días previos a la selección con la cual no se puede descartar una TB activa o latente
Un paciente con antecedentes de TB latente o activa puede ser apto para el estudio si se cumplen los criterios descritos en la Sección 6.4.15.
3. Paciente con:
a. infección activa bacteriana, parasitaria, micótica, micobacteriana (incluidas las infecciones atípicas) o vírica, excepto infección cutánea local o del lecho ungueal, en los 30 días previos al día 1
b. infección que requiera hospitalización o antibióticos por vía intravenosa en los 30 días previos a la selección
c. infección que requiera tratamiento antimicrobiano oral en las 2 semanas previas a la selección
d. antecedentes de más de un episodio de herpes zóster o de uno o más episodios de herpes zóster diseminado o complicado (multidermatómico, oftálmico o afectación del SNC o neuralgia postherpética) o herpes simple diseminado
4. infección por C. difficile u otras infecciones gastrointestinales (por ej., salmonella, shigela, yersinia, campylobacter, E. coli, etc.) en análisis de heces o sospecha de colitis por citomegalovirus [CMV] según lo observado en la endoscopia durante la selección. Se puede tratar al paciente, repetir los análisis y volver a someterse a proceso de selección |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is:
• CDAI score change from baseline at Week 12 |
El criterio de valoración principal es:
+ Variación respecto a la evaluación basal en la puntuación CDAI en la semana 12 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints are:
• CDAI clinical response (defined as reduction from baseline of ≥ 100 points or CDAI < 150) at Week 12
• CDAI clinical remission (defined as CDAI < 150) at Week 12
• SES-CD change from baseline at Week 12
• Endoscopic response (SES-CD reduction of ≥ 50% from baseline or endoscopic remission) at Week 12
• SFAP clinical remission defined as abdominal pain score ≤ 1 (on a scale of 0-3), stool frequency ≤ 2.8, and both not worse than baseline at Week 12
Study Safety Endpoints:
• Changes from baseline in vital signs, ECGs, and clinical laboratory results
• Incidence and severity of AEs |
Los criterios de valoración secundarios son:
+ Respuesta clínica según la puntuación CDAI (definida como una reducción ≥100 puntos respecto a la evaluación basal o una puntuación CDAI <150) en la semana 12
+ Remisión clínica según la puntuación CDAI (definida como una puntuación en la CDAI <150) en la semana 12
+ Cambio en la puntuación SES-CD en la semana 12, respecto a la evaluación basal
+ Respuesta endoscópica (reducción en la SES-CD ≥50% respecto a la evaluación basal o remisión endoscópica) en la semana 12
+ Remisión clínica en la FDDA, definida como una puntuación del dolor abdominal ≤1 (en una escala de 0 a 3), una frecuencia de deposiciones ≤2,8 y ambos parámetros con un resultado en la semana 12 que no sea peor al de la evaluación basal.
Criterios de valoración de la seguridad del estudio:
+ Variaciones, respecto a la evaluación basal, en las constantes vitales, los ECG y los resultados analíticos
+ Incidencia e intensidad de los AE |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Fase combinada de inducción y prolongación del tratamiento activo (PTA) |
| Combined Induction and Active Treatment Extension (ATE) phase |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 80 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Bulgaria |
| Croatia |
| France |
| Georgia |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Israel |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Russian Federation |
| Serbia |
| South Africa |
| Spain |
| Ukraine |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
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