| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or Refractory Marginal Zone Lymphoma |
| Linfoma della zona marginale recidivo o refrattario |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Marginal zone lymphoma (MZL). |
| Linfoma della Zona Marginale (MZL) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10076596 |
| E.1.2 | Term | Marginal zone lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of zanubrutinib in relapsed or refractory
marginal zone lymphoma as measured by overall response rate in accordance with the Lugano
Classification determined by independent central review
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| Valutare l'efficacia di zanubrutinib nel linfoma della zona marginale recidivante o refrattario misurando il tasso di risposta globale in conformità con la classificazione Lugano determinata da una revisione centrale indipendente |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the efficacy of zanubrutinib in relapsed or refractory marginal zone lymphoma in
accordance with the Lugano Classification as measured by the following:
- Overall response rate determined by investigator assessment
- Progression-free survival
- Overall survival
- Duration of response
- Time to response
- Time to treatment failure
- Time to next line of therapy for marginal zone lymphoma
- To evaluate patient-reported outcomes
- To determine the safety of zanubrutinib
- To determine pharmacokinetics parameters of zanubrutinib
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- Valtare l'efficacia di Zunubrutinib nel linfoma della zona marginale recidivante o refrattario misurando il tasso di risposta globale in conformità con la classificazione Lugano misurata da:
-revisione centrale indipendente determinata dalla valutazione del medico di studio
-Progressione libera da sopravvivenza
-Sopravvivenza globale
-Durata della risposta
-Tempo alla risposta
-Tempo al fallimento del trattamento
-Tempo alla prossima linea di terapia per il linfoma della zona marginale
- per valutare i risultati riferiti dal paziente
-Per determinare la sicurezza di zanubrutinib
Per determinare i parametri farmacocinetici di zanubrutinib |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Each patient eligible to participate in this study must meet all the following criteria:
1. Age 18 years or older
2. Histologically confirmed diagnosis of MZL including splenic, nodal, and extranodal subtypes (nodal MZL enrollment is capped at 30 patients). Gastric MZL must be H. pylori-negative disease or H. pylori-positive disease that has remained stable, progressed, or relapsed following antibiotic therapy. Patients with a screening serum immunoelectrophoresis result indicating a monoclonal spike must have a possible diagnosis of Waldenström's macroglobulinemia ruled out.
3. Previously received one or more lines of therapy including at least one CD20-directed regimen
(either as monotherapy or as chemoimmunotherapy) with documented failure to achieve at
least PR or documented PD after, the most recent systemic treatment
4. Current need for systemic therapy for MZL in the opinion of the investigator
5. Availability of archival tissue or consent to obtain fresh tumor tissue sample from an evaluable core or excisional biopsy (approximately 10 to 15 unstained formalin fixed paraffin embedded slides or tissue box).
6. Measurable disease by CT or MRI. Measurable disease is defined as = 1 nodal lesion > 1.5 cm in longest diameter and/or = 1 extranodal lesion > 1.0 cm in longest diameter, and lesion(s) measurable in 2 perpendicular diameters. Patients with spleen-only disease are not considered to have measurable disease
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, 1, or 2
8. Life expectancy = 6 months
9. Adequate bone marrow function
a. Absolute neutrophil count (ANC) = 1,000/mm3 (growth factor use is allowed), except for patients with bone marrow involvement by MZL in which case ANC must be = 750/mm3
b. Platelet = 75,000/mm3 (may not be post-transfusion), except for patients with bone marrow involvement by MZL in which case the platelet count must be = 50,000/mm3
10. Adequate organ function
a. Creatinine clearance = 30 mL/min (as estimated by the Cockcroft-Gault equation or as measured by nuclear medicine scan or 24-hour urine collection)
b. Aspartate aminotransferase/serum glutamic-oxaloacetic transaminase and alanine aminotransferase/serum glutamic pyruvic transaminase = 2.5 × upper limit of normal (ULN) unless due to MZL
c. Serum total bilirubin < 2.0 × ULN (unless documented Gilbert’s syndrome)
11. Female patients of childbearing potential must have a negative pregnancy test at screening and must practice highly effective methods of contraception initiated prior to first dose of study drug, for the duration of the study, and for = 90 days after the last dose of zanubrutinib. These
methods are described in Section 4.1
12. Male patients are eligible if vasectomized or if they agree to the use of barrier contraception with other methods described above during the study treatment period and for = 90 days after the last dose of zanubrutinib
13. Ability to provide written informed consent and can understand and comply with the requirements of the study |
Ogni paziente idoneo a partecipare a questo studio deve soddisfare tutti i seguenti criteri:
1. 18 anni o più anni di età
2. Diagnosi istologicamente confermata di MZL comprendente sottotipi splenici, nodali ed extranodali (l'iscrizione MZL nodale è limitata a 30 pazienti). La MZL gastrica deve essere una malattia H. pylori-negativa o una malattia H. pylori-positiva che sia rimasta stabile, progredita o recidivata dopo terapia antibiotica. I pazienti con un risultato di immunoelettroforesi sierica di screening che indicano un picco monoclonale devono escludere una possibile diagnosi di macroglobulinemia di Waldenström.
3. Precedentemente ricevuto una o più linee di terapia comprendenti almeno un regime diretto con CD20
(sia in monoterapia che in chemoimmunoterapia) con insufficienza documentata da raggiungere a
almeno PR o PD documentata dopo, il trattamento sistemico più recente
4. L'attuale necessità di terapia sistemica per MZL secondo il parere dello sperimentatore
5. Disponibilità di tessuto d'archivio o consenso per ottenere campioni di tessuto tumorale fresco da un nucleo valutabile o da una biopsia escissionale (circa da 10 a 15 vetrini fissati con paraffina o scatola di tessuto fissata in formalina non trattata).
6. Malattia misurabile mediante TC o RM. La malattia misurabile è definita come = 1 lesione nodale> 1,5 cm nel diametro più lungo e / o = 1 lesione extranodale> 1,0 cm nel diametro più lungo e lesione (s) misurabile in 2 diametri perpendicolari. I pazienti con malattia di milza non sono considerati con malattia misurabile
7. Status di prestazione del gruppo cooperativo oncologico orientale (ECOG) di 0, 1 o 2
8. Aspettativa di vita = 6 mesi
9. Funzione adeguata del midollo osseo
un. Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) = 1.000 / mm3 (l'uso del fattore di crescita è consentito), ad eccezione dei pazienti con interessamento del midollo osseo da parte di MZL, nel qual caso l'ANC deve essere = 750 / mm3
b. Piastrina = 75.000 / mm3 (non può essere post-trasfusionale), ad eccezione dei pazienti con coinvolgimento del midollo osseo da MZL, nel qual caso la conta piastrinica deve essere = 50.000 / mm3
10. Funzione adeguata dell'organo
un. Clearance della creatinina = 30 ml / min (come stimato dall'equazione di Cockcroft-Gault o misurata dalla scansione di medicina nucleare o raccolta di urina nelle 24 ore)
b. Aspartato aminotransferasi / siero transaminasi glutammico-ossalacetico e alanina amminotransferasi / transaminasi glutammica piruvica sierica = 2,5 × limite superiore del normale (ULN) a meno che non sia dovuto a MZL
c. Bilirubina totale sierica <2.0 × ULN (a meno che la sindrome di Gilbert non sia documentata)
11. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening e devono praticare metodi contraccettivi altamente efficaci avviati prima della prima dose del farmaco in studio, per la durata dello studio e per = 90 giorni dopo l'ultima dose di zanubrutinib . Queste
i metodi sono descritti nella Sezione 4.1
12. I pazienti di sesso maschile sono eleggibili se sottoposti a vasectomizzazione o se accettano l'uso della contraccezione a barriera con altri metodi sopra descritti durante il periodo di trattamento dello studio e per = 90 giorni dopo l'ultima dose di zanubrutinib
13. Capacità di fornire un consenso informato scritto e comprendere e rispettare i requisiti dello studio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Each patient eligible to participate in this study must not meet any of the following exclusion criteria:
1. Known transformation to aggressive lymphoma, eg, large cell lymphoma. Clinically suspected transformation will require a biopsy of the suspected area prior to enrollment to confirm absence of transformation
2. Clinically significant cardiovascular disease (as defined in Section 4.2)
3. Prior malignancy within the past 2 years, except for curatively treated basal or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer, carcinoma in situ of the cervix or breast, or localized Gleason score 6 prostate cancer
4. History of severe bleeding disorder such as hemophilia A, hemophilia B, von Willebrand disease, or history of spontaneous bleeding requiring blood transfusion or other medical intervention
5. History of stroke or intracranial hemorrhage within 180 days before first dose of study drug
6. Severe or debilitating pulmonary disease
7. Unable to swallow capsules or disease significantly affecting gastrointestinal function such as malabsorption syndrome, resection of the stomach or small bowel, bariatric surgery procedures, symptomatic inflammatory bowel disease, or partial or complete bowel obstruction
8. Active fungal, bacterial and/or viral infection requiring systemic therapy
9. Known central nervous system involvement by lymphoma
10. Underlying medical conditions that, in the investigator’s opinion, will render the administration of study drug hazardous or obscure the interpretation of toxicity or AEs
11. Known infection with HIV, or serologic status reflecting active viral hepatitis B (HBV) or viral hepatitis C (HCV) infection (as defined in Section 4.2)
12. Major surgery within 4 weeks of the first dose of study drug
13. Prior treatment with a Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor
14. Last dose of prior therapy for MZL = 21 days prior to first dose of study drug, with the following additional exclusion requirements:
a. Treatment with monoclonal antibody-based therapy within 28 days of first dose of study drug
b. Treatment with chimeric antigen receptor T-cell therapy within 180 days of first dose of study drug
c. Treatment with any herbal medicine with anti-neoplastic intent within 28 days of first dose of study drug
d. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation within 12 months of first dose of study drug
15. Any chemotherapy or radiation treatment for non-MZL indications within 21 days of first dose of study drug
16. Toxicity from prior anti-cancer therapy that has not recovered to = Grade 1 (except for alopecia, ANC, and platelet count; for ANC and platelet count, see Inclusion criterion 9)
17. Pregnant or lactating women
18. Vaccination with a live vaccine within 35 days prior to the first dose of study drug
19. Ongoing alcohol or drug addiction
20. Hypersensitivity to zanubrutinib or any of the other ingredients in zanubrutinib
21. Requires ongoing treatment with a strong CYP3A inhibitor or inducer
22. Received investigational drug within 30 days prior to first dose of zanubrutinib on this study or plans to receive another investigational drug during this study |
Ogni paziente idoneo a partecipare a questo studio non deve soddisfare nessuno dei seguenti criteri di esclusione:
1. Trasformazione nota al linfoma aggressivo, ad es. Linfoma a grandi cellule. La trasformazione clinicamente sospetta richiederà una biopsia della zona sospetta prima dell'arruolamento per confermare l'assenza di trasformazione
2. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (come definita nella sezione 4.2)
3. Malignità pregressa negli ultimi 2 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo basocellulare o squamoso, del carcinoma superficiale della vescica, del carcinoma in situ della cervice o della mammella o del punteggio localizzato di Gleason 6 carcinoma della prostata
4. Storia di gravi disturbi emorragici come emofilia A, emofilia B, malattia di von Willebrand o anamnesi di sanguinamento spontaneo che richiede trasfusione di sangue o altro intervento medico
5. Storia di ictus o emorragia intracranica entro 180 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
6. Malattia polmonare grave o debilitante
7. Incapace di ingerire capsule o malattie che influiscono in modo significativo sulla funzione gastrointestinale come sindrome da malassorbimento, resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, procedure di chirurgia bariatrica, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o ostruzione intestinale parziale o completa
8. Infezioni fungine, batteriche e / o virali attive che richiedono una terapia sistemica
9. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale da parte del linfoma
10. Condizioni mediche sottostanti che, secondo il parere dello sperimentatore, renderanno la somministrazione del farmaco in studio pericolosa o oscura l'interpretazione della tossicità o degli eventi avversi
11. Infezione conosciuta con HIV o stato sierologico che riflette l'infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virale dell'epatite C (HCV) attiva (come definito nella Sezione 4.2)
12. Chirurgia maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio
13. Trattamento precedente con inibitore della tirosina chinasi (BTK) di Bruton
14. Ultima dose di terapia precedente per MZL = 21 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, con i seguenti requisiti aggiuntivi di esclusione:
un. Trattamento con terapia a base di anticorpi monoclonali entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
b. Trattamento con la terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico entro 180 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
c. Trattamento con qualsiasi fitoterapia con intento anti-neoplastico entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
d. Trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche entro 12 mesi dalla prima dose del farmaco in studio
15. Qualsiasi chemioterapia o radioterapia per indicazioni non MZL entro 21 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
16. Tossicità da precedente terapia anticancro che non si è ripresa in = Grado 1 (eccetto per alopecia, ANC e conta piastrinica, per ANC e conta piastrinica, vedere Criterio di inclusione 9)
17. Donne in gravidanza o in allattamento
18. Vaccinazione con un vaccino vivo nei 35 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio
19. Alcool in corso o tossicodipendenza
20. Ipersensibilità allo zanubrutinib o ad uno qualsiasi degli altri ingredienti in zanubrutinib
21. Richiede un trattamento continuo con un potente inibitore o induttore del CYP3A
22. Ha ricevuto un farmaco sperimentale nei 30 giorni precedenti la prima dose di zanubrutinib in questo studio o ha in programma di ricevere un altro farmaco sperimentale durante questo studio |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is ORR in accordance with the Lugano Classification and determined by independent central review. |
| L'endpoint primario è l'ORR in conformità con la classificazione di Lugano e determinato da una revisione centrale indipendente. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Per protocol |
| Per Protocollo |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints are:
- ORR in accordance with the Lugano Classification determined by investigator assessment.
- ORR accordance with the Lugano Classification using PET
assessment data for patients with FDG–avid disease -avid disease determined by
independent central review.
- PFS in accordance with the Lugano Classification determined by independent central review and by investigator assessment
- OS
- DOR in accordance with the Lugano Classification determined by independent central review and by investigator assessment
- TTR in accordance with the Lugano Classification determined by independent central review and by investigator assessment
- Time to treatment failure
- Time to next line of therapy for MZL
- PROs measured by the EQ-5D-5L and EORTC QLQ-C30 questionnaire
- Safety parameters including AEs, SAEs, laboratory tests, physical exams, and vital signs
- PK parameters such as apparent clearance of the drug from plasma (CL/F) and AUC0-12
Exploratory Endpoints:
- ORR (CR + CRu +PR) in accordance determined by independent central review |
Gli endpoint secondari sono:
- ORR in accordo con la Classificazione di Lugano determinata dalla valutazione dello sperimentatore.
- ORR secondo la classificazione di Lugano utilizzando dati di valutazione PET
per pazienti affetti da malattia aviaria con FDG - malattia aviaria determinata da
revisione centrale indipendente.
- PFS secondo la classificazione di Lugano determinata da revisione centrale indipendente e dalla valutazione dello sperimentatore
- OS
- DOR secondo la classificazione di Lugano determinata da una revisione centrale indipendente e dalla valutazione dello sperimentatore
- TTR secondo la Classificazione di Lugano determinata da una revisione centrale indipendente e dalla valutazione dello sperimentatore
- Tempo di fallimento del trattamento
- Tempo per la prossima linea di terapia per MZL
- PRO misurati dal questionario EQ-5D-5L e EORTC QLQ-C30
- Parametri di sicurezza tra cui AE, SAE, test di laboratorio, esami fisici e segni vitali
- Parametri PK quali clearance apparente del farmaco da plasma (CL / F) e AUC0-12
Endpoint esplorativi:
- ORR (CR + CRu + PR) secondo la determinazione determinata da una revisione centrale indipendente |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Per protocol |
| Per Protocollo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| China |
| France |
| Italy |
| New Zealand |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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