| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Cytomegalovirus (CMV) infection in pediatric allogeneic HSCT recipients |
| Infección por citomegalovirus (CMV) en receptores de (TCMH) alogénicos pediátricos |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| CMV (Human cytomegalovirus) infection and disease sometimes develops in HSCT (hematopoietic stem cell transplant) recipients. |
| La infección y la enfermedad por CMV (citomegalovirus humano) a veces se desarrollan en receptores de TCMH (trasplante de células madre hematopoyéticas). |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10011831 |
| E.1.2 | Term | Cytomegalovirus infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate letermovir PK in pediatric participants grouped by age. |
| Evaluar la farmacocinética de letermovir en participantes pediátricos agrupados por edades. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
A) To evaluate the safety and tolerability of treatment with letermovir through Week 48 post-transplant based on the proportion of participants with adverse events.
B) To evaluate the efficacy of letermovir in prevention of clinically significant CMV infection through Week 14 (~100 days) post-transplant and through Week 24 (~6 months) post-transplant.
C) To evaluate the palatability and acceptability of treatment with letermovir oral granules. |
A) Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento con letermovir hasta la semana 48 después del trasplante basándose en la proporción de participantes con acontecimientos adversos.
B) Evaluar la eficacia de letermovir en la prevención de la infección clínicamente significativa por CMV hasta las semanas 14 (aproximadamente 100 días) y 24 (aproximadamente 6 meses) después del trasplante.
C) Evaluar la palatabilidad y la aceptabilidad del tratamiento con letermovir en granulado oral. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Future Biomedical Research (FBR)
Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA specimens (conducted on residual DNA collected from buccal swab as well as leftover main study plasma from CMV viral resistance) collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time. |
Investigaciones biomédicas futuras.
Merck llevará a cabo investigaciones biomédicas futuras en muestras de ADN (realizadas en el ADN residual recogido de por raspado bucal así como en restos del plasma del estudio principal de la resistencia viral de CMV) recogidos en el estudio principal. Estas investigaciones tendrán por objeto el análisis de biomarcadores con el fin de abordar aspectos nuevos que no se describen en otras partes del protocolo (como parte del ensayo principal) y solo se llevarán a cabo en muestras de los participantes que hayan otorgado el consentimiento correspondiente. El objetivo de la obtención y conservación de muestras para investigaciones biomédicas futuras consiste en estudiar e identificar biomarcadores que proporcionen información a los científicos sobre las enfermedades o sus tratamientos. El objetivo último es utilizar tal información para desarrollar vacunas y fármacos más seguros y eficaces o para garantizar que los participantes reciban la dosis correcta del fármaco o la vacuna adecuados en el momento preciso. |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. All Age Group 1 participants must have documented positive CMV serostatus (CMV IgG seropositive) for the recipient (R+). Participants in Age Group 2 and 3 must have documented positive CMV serostatus (CMV IgG seropositive) for the recipient (R+) and/or the donor (D+) and the time of screening.
2. Be the recipient of a first allogeneic HSCT (bone marrow, peripheral blood stem cell, or cord blood transplant).
3. Have undetectable CMV DNA from a plasma or whole blood sample collected within 5 days prior to enrollment.
4. Be within 28 days post-HSCT at the time of enrollment.
5. Participant is aged from birth to <18 years of age at the time of signing the informed consent/assent.
6. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant (Appendix 5), not breastfeeding, and at least 1 of the following conditions applies:
a. Not a woman of childbearing potential (WOCBP) as defined in the protocol.
OR
b. A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance in the protocol during the treatment period and for at least 28 days after the last dose of study intervention.
7. The participant’s legally acceptable representative(s) provides written informed consent for the study and, when applicable, the participant provides written informed assent. The participant’s legally acceptable representative(s) may also provide consent for Future Biomedical Research (FBR); however, the participant may participate in the main study without participating in FBR.
8. Study participants in Panel A of Age Groups 1 and 2 must be able to take (as assessed by the investigator) LET tablets or the oral granules (either by mouth or via G tube/NG tube), provided the participant does not have a condition that may interfere with the absorption of oral medication (eg, vomiting, diarrhea, or a malabsorptive condition) from the day of enrollment until the intensive PK sampling is completed in these panels (Day 7 Visit). |
1. Todos los participantes del grupo de edad 1 deberán tener un estado serológico positivo documentado respecto al CMV (seropositividad de IgG contra el CMV) en cuanto al receptor (R+).
Los participantes de los grupos de edad 2 y 3 deberán tener un estado serológico positivo documentado respecto al CMV (seropositividad de IgG contra el CMV) en cuanto al receptor (R+) y/o el donante (D+) en el momento de la selección.
2. Ser el receptor de un primer TCMH alogénico (trasplante de médula ósea, de células madre de sangre periférica o de sangre de cordón).
3. Tener un valor indetectable de ADN del CMV en una muestra de plasma o sangre completa obtenida en los 5 días previos a la inclusión.
4. Encontrarse en los 28 días posteriores al TCMH en el momento de la inclusión.
5. Edad comprendida entre el nacimiento y menos de 18 años en el momento de firmar el consentimiento/asentimiento informado.
6. Una mujer podrá participar en el estudio si no está embarazada (véase el apéndice 5), no está amamantando y cumple al menos una de las condiciones siguientes :
a. No es una mujer en edad fértil (MEF), según la definición del apéndice 5.
O
b. Es una MEF que se compromete a seguir las normas relativas a métodos anticonceptivos indicadas en el apéndice 5 durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 28 días después de la última dosis de la intervención del estudio.
7. El representante legal del participante otorga su consentimiento informado por escrito para el estudio y, cuando proceda, el participante otorga su asentimiento informado por escrito. El representante legal del participante también podrá otorgar su consentimiento para investigaciones biomédicas futuras (IBF, Future Biomedical Research). No obstante, el participante podrá participar en el estudio principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
8. Los participantes en el conjunto A de los grupos de edad 1 y 2 deberán ser capaces de tomar (según la evaluación del investigador) comprimidos o el granulado oral de LET (por vía oral o por sonda G/NG), siempre que no presenten ningún trastorno que pueda interferir en la absorción de la medicación oral (por ejemplo, vómitos, diarrea o trastorno de malabsorción) desde el día de la inclusión y hasta que se complete la obtención intensiva de muestras para farmacocinética en estos conjuntos (visita del día 7 |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Received a previous allogeneic HSCT (Receipt of a previous autologous HSCT acceptable).
2. History of CMV end-organ disease within 6 months prior to enrollment.
3. Evidence of CMV viremia at any time from either signing of ICF or HSCT procedure, whichever is earlier, until time of enrollment.
4. Suspected or known hypersensitivity to active or inactive ingredients of LET formulations.
5. Severe hepatic insufficiency (defined as Child-Pugh Class C) within 5 days prior to enrollment.
6. Serum aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) >5 x the upper limit of normal (ULN) or serum total bilirubin >2.5 x ULN within 5 days prior to enrollment.
7. Is on hemodialysis or has end-stage renal impairment with a creatinine clearance ≤10 mL/min, as calculated by the Cockcroft-Gault equation (participants ≥12 years of age) or ≤10 mL/min/1.73 m2 by the modified Schwartz equation (participants <12 years of age) using serum creatinine within 5 days prior to enrollment.
8. Has both moderate hepatic insufficiency AND moderate-to-severe renal insufficiency.
9. Uncontrolled infection on the day of enrollment.
10. Requires mechanical ventilation or is hemodynamically unstable at the time of enrollment.
11. Has a documented positive result for a HIVAb test at any time prior to enrollment, or for hepatitis C virus antibody (HCV-Ab) with detectable HCV RNA, or hepatitis B surface antigen (HBsAg) within 90 days prior to enrollment.
12. Active solid tumor malignancies with the exception of localized basal cell or squamous cell skin cancer or the condition under treatment (eg, lymphomas).
13. Preexisting cardiac condition a) for which the patient is currently being treated or b) which required hospitalization within the last 6 months or c) that may be expected to recur during the course of the trial. Examples of preexisting cardiac conditions that would preclude enrollment include atrial fibrillation and atrial flutter.
14. Received within 7 days prior to screening any of the following - ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, acyclovir (at doses greater than those recommended for HSV/VZV prophylaxis), valacyclovir (at doses greater than those recommended for HSV/VZV prophylaxis), famciclovir
15. Received within 30 days prior to screening of any of the following:
- cidofovir
- CMV immunoglobulin
- any investigational CMV antiviral agent/biologic therapy
- Rifampin and other strong inducers (such as phenytoin, carbamazepine, St John’s wort (Hypericum perforatum), rifabutin and phenobarbital) and moderate inducers such as nafcillin, thioridazine, modafinil and bosentan.
16. Received letermovir at any time prior to enrollment in this study.
17. Is currently participating or has participated in a study with an unapproved investigational compound or device within 28 days, or 5X half-life of the investigational compound (excluding monoclonal antibodies), whichever is longer, of initial dosing in this study. Participants previously treated with a monoclonal antibody will be eligible to participate after a 28-day washout period.
18. Previously participated in this study or any other study involving LET.
19. Previously participated or is currently participating in any study involving administration of a CMV vaccine or another CMV investigational agent, or is planning to participate in a study of a CMV vaccine or another CMV investigational agent during the course of this study.
20. Is pregnant or expecting to conceive, is breastfeeding, or plans to breastfeed from the time of consent through 28 days after the last dose of study intervention.
21. Is expecting to donate eggs starting from the time of consent through 28 days after the last dose of study intervention.
22. Has clinically relevant drug or alcohol abuse within 12 months of screening that may interfere with participant treatment, assessment, or compliance with the protocol, as assessed by the investigator.
23. History or current evidence of any condition, therapy, lab abnormality, or other circumstance that might confound the results of the study, interfere with the participant's participation for the full duration of the study, or would be put at undue risk as judged by the investigator, such that it is not in the best interest of the participant to participate in this study.
24. Is or has an immediate family member (eg, spouse, parent/legal guardian, sibling, or child) who is investigational site or Sponsor staff directly involved with this study. |
1.Recepción de un TCMH alogénico previo. (Se acepta la recepción de un TCMH autólogo previo).
2.Antecedentes de enfermedad orgánica por CMV en los 6 meses previos a la inclusión.
3.Datos de viremia por CMV en cualquier momento desde la firma del consentimiento informado o el procedimiento de TCMH, lo que ocurra antes, hasta el momento de inclusión.
4.Hipersensibilidad supuesta o confirmada a alguno de los componentes activos o inactivos de las formulaciones de LET.
5.Insuficiencia hepática grave (definida como clase C de Child-Pugh en los 5 días previos a la inclusión.
6.Concentración sérica de aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o de bilirrubina total > 2,5 veces el LSN en los 5 días previos a la inclusión.
7.Recibe hemodiálisis o tiene insuficiencia renal terminal con un aclaramiento de creatinina ≤ 10 ml/min, calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault (en los participantes ≥ 12 años) o ≤ 10 ml/min/1,73 m2 mediante la ecuación de Schwartz modificada (en los participantes < 12 años) utilizando la creatinina sérica en los 5 días previos a la inclusión
8.Insuficiencia hepática moderada E insuficiencia renal moderada o grave.
9.Presencia de una infección no controlada el día de la inclusión.
10.Necesidad de ventilación mecánica o presencia de inestabilidad hemodinámica en el momento de la inclusión.
11.Resultados positivos documentados de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (Ac-VIH) en cualquier momento antes de la inclusión o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (Ac-VHC) y con ácido ribonucleico (ARN) del VHC o antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) detectable en los 90 días previos a la inclusión.
12.Presencia de tumores sólidos malignos activos, a excepción de cáncer basocelular o espinocelular de piel o que la enfermedad se encuentre en tratamiento (por ejemplo, linfoma).
13.Trastornos cardíaco preexistente a) por el que el paciente está recibiendo tratamiento en la actualidad, b) que ha precisado hospitalización en los 6 últimos meses o c) que cabe esperar que reaparezca durante el ensayo. Algunos ejemplos de trastornos cardíacos preexistentes que impedirían la inclusión son la fibrilación auricular y el aleteo auricular.
14.Recepción en los 7 días previos a la selección de cualquiera de los tratamientos siguientes :
-Ganciclovir. Valganciclovir.
-Foscarnet. Aciclovir (en dosis superiores a las recomendadas para la profilaxis del VHS/VVZ.
-Valaciclovir (en dosis superiores a las recomendadas para la profilaxis del VHS/VVZ.
-Famciclovir.
15.Recepción en los 30 días previos a la selección de cualquiera de los tratamientos siguientes :
-Cidofovir. Inmunoglobulina contra el CMV.
-Cualquier antiviral/tratamiento biológico contra el CMV en investigación.
-Rifampicina y otros inductores potentes (como fenitoína, carbamazepina, hipérico (Hypericum perforatum), rifabutina y fenobarbital) y moderados (como nafcilina, tioridazina, modafinilo y bosentán).
16.Recepción de letermovir en cualquier momento antes de la inclusión en este estudio.
17.Participación actual o previa en un estudio sobre un compuesto o dispositivo experimental no aprobado en los 28 días, o el equivalente a 5 semividas del compuesto experimental (excepto anticuerpos monoclonales), lo que suponga más tiempo, previos a la administración inicial en este estudio. Los posibles participantes tratados previamente con un anticuerpo monoclonal podrán participar tras un período de lavado de 28 días.
18.Participación previa en este estudio o en cualquier otro estudio de LET.
19.Participación previa o actual en un estudio que suponga la administración de una vacuna contra el CMV u otro fármaco experimental contra el CMV o participación prevista en un estudio de una vacuna contra el CMV u otro fármaco experimental contra el CMV durante este estudio.
20.Mujeres que estén embarazadas o tengan previsto quedarse embarazadas, estén en período de lactancia o prevean amamantar desde el momento de firmar el consentimiento hasta 28 días después de la última dosis de la intervención del estudio.
21.Participantes que tengan previsto donar óvulos desde el momento de firmar el consentimiento hasta 28 días después de la última dosis de la intervención del estudio.
22.Antecedentes de abuso de drogas o alcohol clínicamente relevante en los 12 meses previos a la selección que pueda interferir con el tratamiento, evaluación o cumplimiento del protocolo del participante, según la evaluación del investigador.
23.Antecedentes o datos actuales de cualquier proceso, tratamiento, anomalía analítica u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio, interferir en la participación durante todo el estudio o suponer un riesgo excesivo a criterio del investigador, por lo que no resulta conveniente participar en este estudio.
Leer resto en el Protocolo |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Area under the curve from time 0 to 24 hours post-dose (AUC0-24) of plasma letermovir during intensive PK, for participants receiving oral formulation.
2. Maximal concentration (Cmax) of plasma letermovir during intensive PK, for participants receiving oral formulation.
3. Minimum concentration of plasma letermovir observed before next dose (Ctrough) during intensive PK, for participants receiving oral formulation.
4. Area under the curve from time 0 to 24 hours post-dose (AUC0-24) of plasma letermovir, for participants receiving intravenous (IV) formulation.
5. Concentration of plasma letermovir at the end of infusion (Ceoi), for participants receiving IV formulation.
6. Minimum concentration of plasma letermovir observed before next dose (Ctrough) during intensive PK, for participants receiving IV formulation.
7. Minimum concentration of plasma letermovir observed before next dose (Ctrough) during sparse PK, for participants receiving oral formulation.
8. Minimum concentration of plasma letermovir observed before next dose (Ctrough) during sparse PK, for participants receiving IV formulation. |
1. Área bajo la curva desde el timpo 0 hasta las 24 horas después de la dosis (AUC0-24) de letermovir en plasma durante la visita de FC intensiva para pacientes que están recibiendo formulación oral.
2. Máxima concentración (Cmax) de letermovir en plasma durante la visita de FC intensiva para pacientes que están recibiendo formulación intravenosa (IV)
3. Concentración mínima de letermovir observada antes de la siguiente dosis (Cmin) durante la visita de FC intensiva para pacientes que están recibiendo formulación oral.
4. Área bajo la curva desde el timpo 0 hasta las 24 horas después de la dosis (AUC0-24) de letermovir en plasma durante la visita de FC intensiva para pacientes que están recibiendo formulación intravenosa.
5. Concentración de letermovir en plasma al final de la infusión (Cfdi) en los que reciban la formulación IV.
6. Concentración mínima de letermovir en plasma observada antes de la siguiente dosis (Cmin) durante la visita de FC intensiva para pacientes que están recibiendo la formulación IV.
7. Concentración mínima de letermovir en plasma observada antes de la siguiente dosis (Cmin) durante la visita de FC esporádica para pacientes que están recibiendo la formulación oral.
8. Concentración mínima de letermovir en plasma observada antes de la siguiente dosis (Cmin) durante la visita de FC esporádica para pacientes que están recibiendo la formulación IV. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Day 7: Pre-dose, 1, 2. 5, 8, and 24 hours post-dose
2. Day 7: Pre-dose
3. Weeks 2-14, after 5 consecutive days of administration of IV formulation: Pre-dose, 1, 2. 5, 8, and 24 hours post-dose
4. Weeks 2-14, after 5 consecutive days of administration of IV formulation: 1 hour post-dose
5. Weeks 2-14, after 5 consecutive days of administration of IV formulation: Pre-dose
6. Weeks 2, 4, 6, 8, 12, 14: Pre-dose |
1. Día 7: antes de la dosis, 1, 2. 5, 8 y 24 horas después de la dosis
2. Día 7: Pre-dosis.
3.Semanas 2-14, después de 5 días consecutivos de administración de la formulación IV: Pre-dosis, 1, 2. 5, 8 y 24 horas después de la dosis.
4.Semanas 2-14, después de 5 días consecutivos de administración de la formulación IV: 1 hora después de la dosis
5.Semanas 2-14, después de 5 días consecutivos de administración de la formulación IV: Pre-dosis
6. Semanas 2, 4, 6, 8, 12, 14: antes de la dosis |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Percentage of participants with one or more adverse event (AE).
2. Percentage of participants who discontinued study medication due to an AE.
3. Percentage of participants with clinically significant CMV infection (CS-CMVi) through Week 14 post-transplant.
4. Percentage of participants with CS-CMVi through Week 24 post-transplant.
5. Score on a palatability scale for participants receiving oral granules. |
1. Porcentaje de participantes con un o más Acontecimientos Adversos (AA).
2. Porcentaje de participantes que discontinuaron de la medicación del estudio por un AA.
3. Porcentaje de participantes con infección clínicamente significativa por CMV (iCS-CMV) hasta la semana 14 después del transplante.
4. Porcentaje de participantes con iCS-CMV hasta la semana 24 después del transplante.
5. Puntuación en una escala de palatabilidad en pacientes que reciben granulado oral. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to Week 48 post-transplant
2. Up to Week 14 post-transplant
3. Through Week 14 post-transplant
4. Through Week 24 post-transplant
5. On the first and 8th day of administration of oral formulation (up to Week 14 post-transplant) |
1. Hasta la semana 48 despues del trasplante
2. Hasta la semana 14 despues del trasplante
3. Durante la semana 14 despues del trasplante
4. Durante la semana 24 despues del trasplante
5. En el primer y octavo día de administración de la formulación oral (hasta la semana 14 después del trasplante) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Colombia |
| Germany |
| Israel |
| Japan |
| Mexico |
| Spain |
| Turkey |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
