E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Chronic Myeloid Leukemia (CML) in Chronic Phase (CP) |
Leucemia Mieloide Cronica (LMC) in Fase Cronica |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia patients, who have been treated first-line with imatinib and then switched to bosutinib (or viceversa) for failure or intolerance |
Pazienti affetti da leucemia mieloide cronica in fase cronica, precedentemente trattati con Imatinib e Bosutinib e che hanno mostrato intolleranza e/o resistenza ai farmaci |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10009013 |
E.1.2 | Term | Chronic myeloid leukaemia |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10009013 |
E.1.2 | Term | Chronic myeloid leukaemia |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess Ponatinib safety cardiovascular profile at 1 year after the study treatment initiation of each patient |
Valutare il profilo di sicurezza cardiovascolare di Ponatinib a 1 anno dopo l'inizio del trattamento in studio di ciascun paziente |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To assess the ponatinib safety profile at 2 and 3 years after the study treatment initiation. 2. To assess ponatinib venous occlusive safety profile at 1, 2 and 3 years after the study treatment initiation. 3. To assess the achievement of Complete Cytogenetic Response (CCyR) and/or BCR-ABL level <1% in resistant patients at 1, 2 and 3 years after the study treatment initiation. 4. To assess the achievement of Molecular responses (MMR [BCR-ABL level <0.1%] or better) at 1, 2 and 3 years after the study treatment initiation. 5. To assess the maintenance of response at 1, 2 and 3 years after the study treatment initiation in intolerant patients. 6. To assess the Overall Survival (OS), the Progression Free Survival (PFS) at 1, 2 and 3 years after the study treatment initiation in intolerant patients. |
1. Valutare il profilo di sicurezza di ponatinib a 2 e 3 anni dopo l'inizio del trattamento dello studio. 2. Valutare il profilo di sicurezza venosa occlusiva di ponatinib a 1, 2 e 3 anni dopo l'inizio del trattamento dello studio. 3. Valutare il raggiungimento del livello di risposta citogenetica completa (CCyR) e / o BCR-ABL <1% nei pazienti resistenti a 1, 2 e 3 anni dopo l'inizio del trattamento dello studio. 4. Valutare il raggiungimento delle risposte molecolari (MMR [livello BCR-ABL <0,1%] o migliore) a 1, 2 e 3 anni dopo l'inizio del trattamento dello studio. 5. Valutare il mantenimento della risposta a 1, 2 e 3 anni dopo l'inizio del trattamento dello studio nei pazienti intolleranti. 6. Valutare la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 1, 2 e 3 anni dopo l'inizio del trattamento dello studio nei pazienti intolleranti. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Signed and dated Informed Consent approved by Local Ethical Committee before any protocol-specific screening procedures. 2) CML diagnosis, Chronic Phase (CP), treated with imatinib and bosutinib or bosutinib only. Previous treatment with dasatinib or nilotinib will not be allowed. 3) Resistant or intolerant to imatinib and/or bosutinib. 4) Able to take oral therapy. 5) Female or male, 18 years of age or older. 6) ECOG performance status 0-2. 7) Minimum life expectancy of 3 months or more. 8) Adequate organ function as defined by the following criteria: - Serum aspartate transaminase (AST) and serum alanine transaminase (ALT) = 2.5 x upper limit of normal (ULN) or AST and ALT = 5 x ULN if liver function abnormalities are due to underlying malignancy - Total serum bilirubin = 1.5 x ULN (except patients with documented Gilbert’s syndrome) - Creatinine = 1.5 x ULN - Prothrombin time (PT) < 1.5 × ULN - Lipase = 1.5 × ULN for institution - Amylase = 1.5 × ULN for institution 9) Normal QTcF interval on screening electrocardiogram (ECG) evaluation, defined as QTcF of = 450 ms in males or = 470 ms in females. 10) Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plans, laboratory tests, and other study procedures. 11) Female and male patients who are of childbearing potential must agree to use a highly effective method of contraception with a failure rate of less than 1% per year (2 forms of contraception, hormonal and barrier) with their partners throughout participation in this study and for at least 90 days after the last dose of treatment. 12) For females of childbearing potential, a negative pregnancy test must be documented prior to enrolment. |
1) Consenso informato firmato e datato approvato dal comitato etico locale prima di qualsiasi procedura di screening specifica del protocollo. 2) Diagnosi di LMC, Fase cronica (CP), trattata con imatinib e bosutinib o con solo bosutinib. Non sarà consentito il trattamento precedente con dasatinib o nilotinib. 3) Resistente o intollerante a imatinib e/o bosutinib. 4) In grado di prendere terapia orale. 5) Femmina o maschio, di età uguale o superiore ai 18 anni. 6) ECOG 0-2. 7) Aspettativa di vita minima di 3 mesi o più. 8) Funzione di organo adeguata come definita dai seguenti criteri: - Siero aspartato transaminasi (AST) e siero alanina transaminasi (ALT) = 2,5 x limite superiore della norma (ULN) o AST e ALT = 5 x ULN se anomalie della funzione epatica sono dovute a neoplasie sottostanti - Bilirubina sierica totale = 1,5 x ULN (eccetto i pazienti con sindrome di Gilbert documentata) - Creatinina = 1,5 x ULN - Tempo di protrombina (PT) <1,5 × ULN - Lipasi = 1,5 × ULN per istituzione - Amilasi = 1,5 × ULN per istituzione 9) Intervallo QTcF normale alla valutazione dell'elettrocardiogramma di screening (ECG), definito come QTcF di = 450 ms nei maschi o = 470 ms nelle donne. 10) Disponibilità e capacità di rispettare visite programmate, piani di trattamento, test di laboratorio e altre procedure di studio. 11) I pazienti di sesso femminile e di sesso maschile che sono potenzialmente fertili devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno (2 forme di contraccezione, ormonale e di barriera) con i loro partner per tutta la partecipazione a questo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di trattamento. 12) Per le donne in età fertile, un test di gravidanza negativo deve essere documentato prima dell'arruolamento. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Current treatment on another therapeutic clinical trial. 2) Received TKI therapy within 7 days prior to receiving the first dose of ponatinib, or have not recovered (> grade 1 by NCI CTCAE, v. 4.0) from AEs (except alopecia) due to agents previously administered. 3) Underwent autologous or allogeneic stem cell transplant < 60 days prior to receiving the first dose of ponatinib; any evidence of on-going graft versus-host disease (GVHD), or GVHD requiring immunosuppressive therapy. 4) Take medications that are known to be associated with Torsades de Pointes. 5) Require concurrent treatment with immunosuppressive agents, other than corticosteroids prescribed for a short course of therapy. 6) Have previously been treated with ponatinib. 7) Have active central nervous system (CNS) disease as evidenced by cytology or pathology. In the absence of clinical CNS disease, lumbar puncture is not required. History itself of CNS involvement is not exclusionary if CNS has been cleared with a documented negative lumbar puncture. 8) Have significant or active cardiovascular disease, specifically including, but not restricted to: a. Myocardial infarction within 3 months prior to first dose of ponatinib, b. History of clinically significant atrial arrhythmia or any ventricular arrhythmia, c. Unstable angina within 3 months prior to first dose of ponatinib, d. Congestive heart failure within 3 months prior to first dose of ponatinib. 9) Have a significant bleeding disorder unrelated to CML or Ph+ ALL. 10) Have a history of pancreatitis or alcohol abuse. 11) Have uncontrolled hypertriglyceridemia (triglycerides > 450 mg/dL). 12) Have malabsorption syndrome or other gastrointestinal illness that could affect absorption of orally administered ponatinib. 13) Have been diagnosed with another primary malignancy within the past 3 years (except for non-melanoma skin cancer or cervical cancer in situ, or controlled prostate cancer, which are allowed within 3 years). 14) Pregnancy or breastfeeding 15) Underwent major surgery (with the exception of minor surgical procedures, such as catheter placement or BM biopsy) within 14 days prior to first dose of ponatinib 16) Have ongoing or active infection (including known history of human immunodeficiency virus [HIV] or hepatitis C virus [HCV]). Testing for these viruses is not required in the absence of history 17) Be positive for blood serum for Hepatitis B serology (Hepatitis B surface Antigen, Hepatitis B core Antibody, and Hepatitis B surface Antibody) at the time of screening 18) Other severe acute or chronic medical or psychiatric conditions, or laboratory abnormalities that would impart, in the judgment of the investigator and/or sponsor, excess risk associated with study participation or study drug administration 19) Known hypersensitivity to one of IMP’s excipients, which is lactose monohydrate (rare hereditary galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption) |
1) Trattamento corrente in un'altra sperimentazione clinica terapeutica. 2) Terapia TKI ricevuta entro 7 giorni prima di ricevere la prima dose di ponatinib, o non aver recuperato (> grado 1 da NCI CTCAE, v. 4.0) da AEs (eccetto l'alopecia) a causa di agenti precedentemente somministrati. 3) Sottoposto a trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche <60 giorni prima di ricevere la prima dose di ponatinib; qualsiasi evidenza di malattia del trapianto-ospite in corso (GVHD), o GVHD che richiede terapia immunosoppressiva. 4) Prendere farmaci che sono noti per essere associati con Torsades de Pointes. 5) Richiedere un trattamento concomitante con agenti immunosoppressori, diversi dai corticosteroidi prescritti per un breve ciclo di terapia. 6) Essere stato precedentemente trattato con ponatinib. 7) Avere una malattia attiva del sistema nervoso centrale (SNC) come evidenziato da citologia o patologia. In assenza di malattia clinica del SNC, non è richiesta la puntura lombare. La storia stessa del coinvolgimento del SNC non è escludente se il CNS è stato eliminato con una puntura lombare negativa documentata. 8) Avere una malattia cardiovascolare significativa o attiva, in particolare incluso, ma non limitato a: a. Infarto miocardico entro 3 mesi prima della prima dose di ponatinib, b. Storia di aritmia atriale clinicamente significativa o qualsiasi aritmia ventricolare, c. Angina instabile entro 3 mesi prima della prima dose di ponatinib, d. Insufficienza cardiaca congestizia nei 3 mesi precedenti la prima dose di ponatinib. 9) Avere un disturbo emorragico significativo non correlato alla LMC o al LLA Ph +. 10) Ha una storia di pancreatite o abuso di alcool. 11) Avere ipertrigliceridemia incontrollata (trigliceridi> 450 mg / dl). 12) Avere la sindrome da malassorbimento o altre malattie gastrointestinali che potrebbero influenzare l'assorbimento di ponatinib somministrato per via orale. 13) Essere stato diagnosticato con un altro tumore maligno primario negli ultimi 3 anni (ad eccezione del tumore della pelle non melanoma o del cancro cervicale in situ o del carcinoma prostatico controllato, che sono consentiti entro 3 anni). 14) Gravidanza o allattamento. 15) Aver subito un intervento chirurgico maggiore (ad eccezione delle procedure chirurgiche minori, come il posizionamento del catetere o la biopsia della BM) entro 14 giorni prima della prima dose di ponatinib. 16) Avere un'infezione continua o attiva (inclusa storia nota di virus dell'immunodeficienza umana [HIV] o virus dell'epatite C [HCV]). Il test per questi virus non è richiesto in assenza di cronologia. 17) Essere positivi per il siero del sangue per la sierologia dell'epatite B (antigene di superficie dell'epatite B, anticorpo del nucleo di epatite B e anticorpo di superficie dell'epatite B) al momento dello screening. 18) Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, o anormalità di laboratorio che impartirebbero, a giudizio dello sperimentatore e / o dello sponsor, un eccesso di rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio. 19) Ipersensibilità nota a uno degli eccipienti dell’IMP, che è il lattosio monoidrato (rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio) |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Exposure adjusted Rate of Arterial Occlusive Events (AOE) and Serious AOE (SOE) at 1 year after study treatment initiation of each patient |
Tasso aggiustato di esposizione di eventi occlusivi arteriosi (AOE) e di AOE grave (SOE) a 1 anno dopo l'inizio del trattamento dello studio di ciascun paziente |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
Exposure adjusted Rate of Venous Occlusive Events at 1, 2 and 3 years |
Exposure adjusted Rate of AOE and serious AOE at 2 and 3 years after the study treatment initiation; Tasso di esposizione dell'AOE corretto e AOE grave a 2 e 3 anni dopo l'inizio del trattamento dello studio; Tasso di esposizione degli eventi occlusivi venosi a 1, 2 e 3 anni |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
2 and 3 years; 1, 2 and 3 years |
2 e 3 anni; 1, 2 e 3 anni |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |