| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| This trial investigates whether neoadjuvant radiotherapy combined with pembrolizumab followed by surgical resection and adjuvant pembrolizumab improves disease-free survival for patients with high-risk soft tissue sarcoma of the extremity (undifferentiated pleomorphic sarcoma or dedifferentiated/pleomorphic liposarcoma, tumor size > 5 cm, grade 2 or 3 out of 3) compared to radiotherapy alone followed by surgical resection |
| Lo studio indaga se la radioterapia neoadiuvante abbinata a pembrolizumab seguita da exeresi chirurgica e in seguito da pembrolizumab adiuvante migliori la sopravvivenza libera da malattia dei pazienti con sarcoma dei tessuti molli degli arti ad alto rischio (sarcoma pleomorfo indifferenziato o liposarcoma pleomorfo/dedifferenziato, dimensioni > 5 cm, grado 2 o 3 su 3) rispetto a sola radioterapia seguita da chirurgia. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| This trial investigates whether pre and post surgery pembrolizumab treatment improves disease-free survival for patients with high-risk soft tissue sarcoma of extremity vs RT alone followed by surgery |
| Indaga se il trattamento con pembrolizumab pre e post chirurgia migliora sopravvivenza libera da malattia dei pazienti con sarcoma tessuti molli degli arti ad alto rischio rispetto a RT più chirurgia. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10024629 |
| E.1.2 | Term | Liposarcoma metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10041298 |
| E.1.2 | Term | Soft tissue sarcomas histology unspecified |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To investigate whether neoadjuvant radiotherapy combined with pembrolizumab followed by surgical resection and adjuvant pembrolizumab improves disease-free survival for patients with high-risk soft tissue sarcoma of the extremity (undifferentiated pleomorphic sarcoma or dedifferentiated/pleomorphic liposarcoma, tumor size > 5 cm, grade 2 or 3 out of 3) compared to radiotherapy alone followed by surgical resection |
| Lo studio vuole indagare se la radioterapia neoadiuvante abbinata a pembrolizumab e seguita da chirurgia a da pembrolizumab adiuvante migliori la sopravvivenza libera da malattia dei pazienti con sarcoma dei tessuti molli ad alto rischio degli arti (sarcoma pleomorfo indifferenziato o liposarcoma pleomorfo/dedifferenziato, dimensioni superiori ai 5 cm, grado II o III) rispetto alla radioterapia da sola seguita da resezione chirurgica della lesione |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.To evaluate the loco-regional recurrence-free survival (RFS), the distant disease free survival, and overall survival (OS) in both patient cohorts.
2. To test the safety of neoadjuvant pembrolizumab administered with conventionally fractionated radiotherapy targeting soft tissue sarcoma of the extremity.
|
1. Valutare la sopravvivenza libera da ricaduta loco-regionale, sopravvivenza libera da malattia metastatica, e sopravvivenza in generale in entrambe le coorti di studio.
2. Verificare la sicurezza di pembrolizumab neoadiuvante somministrato con radioterapia frazionata convenzionale su sarcoma dei tessuti molli degli arti. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1 Age equal to or higher than 12 years
2 Histologically confirmed diagnosis of grade 2 or 3 out of 3 UPS or dedifferentiated/pleomorphic LPS of the extremity (including limb girdle, i.e. shoulder or hip) that measures greater than 5 cm in any direction as assessed by imaging; Alternative terms for UPS meeting inclusion criteria include but are not limited to the following
• pleomorphic undifferentiated sarcoma
• unclassified spindle cell sarcoma
• spindle cell sarcoma not otherwise specified
• pleomorphic spindle cell sarcoma
• pleomorphic fibroblastic sarcoma
• undifferentiated high-grade pleomorphic sarcoma
• pleomorphic sarcoma with prominent inflammation
• pleomorphic sarcoma with giant cells
• malignant fibrous histiocytoma (including storiform-pleomorphic and inflammatory subtypes)
• fibrosarcoma
• myxofibrosarcoma (if located deep to the fascia in muscle).
3 Patients with non-melanomatous skin cancer, in situ carcinoma, or low-risk prostate cancer can be enrolled.
4 ECOG Performance Status of 0 or 1 (see Appendix A)
5 Resectable primary tumor with no evidence of metastatic disease by imaging. Imaging must be performed within 45 days of Day 1 of study.
6 Adequate organ function within 10 days of Day 1 of study defined as:
6.1 Absolute Neutrophil Count (ANC) = 1,500/mcL
6.2 Platelets = 100,000/mcL
6.3 Hemoglobin = 9 g/dL or =5.6 mmol/L without transfusion or erythropoietin dependency (within 7 days of assessment)
6.4 Serum creatinine < 1.5 X institutional upper limit of normal (ULN) OR measured or calculated creatinine clearance or GFR > 60 mL/min for subject with creatinine level > 1.5 X ULN; Note: Creatinine clearance should be calculated per institutional standard.
6.5 ALT (SGOT) and AST (SGPT) = 2.5 X institutional ULN
6.6 Serum bilirubin = 1.5 X institutional ULN OR direct bilirubin < ULN for subjects with total bilirubin levels > 1.5 X ULN
6.7 Albumin > 2.5 mg/dL
7 Written, voluntary informed consent
8 Fertile men and women of childbearing potential must agree to use an effective method of birth control from Day 1 of study and for 120 days after last pembrolizumab administration in both sexes. Women of childbearing potential include pre-menopausal women and women within the first 2 years of the onset of menopause. Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test = 72 hours prior to Day 1 of study. |
1 Età uguale a o maggiore di 12 anni
2 Diagnosi confermata istologicamente di UPS o di LPS pleomorfo o dedifferenziato di grado 2 o 3 degli arti (incluso il cingolo, vale a dire spalla o anca) le cui dimensioni siano superiori a 5 cm in qualsiasi direzione - come da valutazione dell'imaging; altri termini per UPS che incontrano i criteri di inclusione comprendono, ma non si limitano a, i seguenti
• sarcoma pleomorfo indifferenziato
• sarcoma a cellule fusate non classificato
• sarcoma a cellule fusate non altrimenti specificato
• sarcoma a cellule fusate pleomorfo
• sarcoma fibroblastico pleomorfo
• sarcoma pleomorfo ad alto grado indifferenziato
• sarcoma pleomorfo con preponderanza di componente infiammatoria
• sarcoma pleomorfo a cellule giganti
• istiocitoma fibroso maligno (compresi sottotipi infiammatori e storiform-pleomorphic)
• fibrosarcoma
• mixofibrosarcoma (se annidato in profondità nel muscolo).
3 Possono essere arruolati pazienti affetti da cancro cutaneo diverso dal melanoma, carcinoma in situ, o cancro alla prostata a basso rischio.
4 ECOG Performance Status pari a 0 o 1 (vedi Appendix A)
5 Tumore primario resecabile senza evidenza di malattia metastatica (valutata tramite imaging). Esami radiologici vanno eseguiti entro 45 giorni dal giorno 1 dello studio.
6 Adeguata funzionalità d'organo entro 10 giorni dal giorno 1 dello studio, definita come segue:
6.1 Conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1,500/mcL
6.2 Piastrine = 100,000/mcL
6.3 Emoglobina = 9 g/dL or =5.6 mmol/L senza trasfusione o dipendenza da eritropoietina (entro 7 giorni dalla valutazione)
6.4 Creatinina sierica < 1.5 X il limite superiore istituzionale di normalità (ULN) O clearance della creatinina misurata o calcolata o GFR > 60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1.5 X ULN; Nota: la clearance della creatinina va calcolata secondo lo standard dell'istituzione.
6.5 ALT (SGOT) e AST (SGPT) = 2.5 X il limite superiore istituzionale di normalità (ULN)
6.6 Bilirubina sierica = 1.5 X il limite superiore istituzionale di normalità (ULN) O bilirubina diretta < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1.5 X ULN
6.7 Albumina > 2.5 mg/dL
7 Consenso informato scritto, liberamente e volontariamente accordato
8 Uomini e donne in età fertile devono dichiararsi d'accordo ad utilizzare efficaci metodi di controllo delle nascite dal Giorno 1 dello studio e per 120 giorni dopo l'ultima assunzione di pembrolizumab (entrambi i sessi). Le donne in età fertile includono anche le donne in pre-menopausa e le donne in menopausa da meno di 2 anni. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro le 72 ore precedenti il Giorno 1 dello studio. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1 Prior chemotherapy, targeted small molecule therapy, or radiation therapy for current diagnosis of sarcoma
2 Prior radiation therapy in excess of 20 Gy to the site of the current diagnosis of sarcoma. No overlap with prior radiation fields in excess of 20 Gy is allowed.
3 Concurrent, clinically significant, active malignancies within two years of study enrollment.
4 Patients with locally recurrent sarcoma after surgery alone are eligible for enrollment if other inclusion criteria are met.
5 Patients with severe and/or uncontrolled concurrent medical disease that in the opinion of the investigator could cause unacceptable safety risks or compromise compliance with the protocol
6 Major surgery within four weeks prior to Day 1 of study or who have not recovered adequately from prior surgery.
7 Currently receiving a study therapy or if they had an investigational agent within 4 weeks at the time of enrollment.
8 Women who are pregnant or nursing/breastfeeding, or expecting to conceive or men who are expecting to father children within the projected duration of the trial, starting with the pre-screening or screening visit through 120 days after the last dose of pembrolizumab.
9 Inability to comply with protocol required procedures
10 Diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy by oral or IV routes within 7 days prior to the first dose of trial treatment
11 Known history of active TB (Bacillus Tuberculosis)
12 Hypersensitivity to pembrolizumab or any of its excipients
13 Metastatic disease or regional lymph node involvement. Chest CT will be mandatory prior to enrollment to evaluate for the presence of metastatic disease. Pulmonary nodule(s) < 5 mm without a histological diagnosis may not be the basis for study exclusion given the lack of specificity of chest CT. If pulmonary nodule(s) measuring 6 – 10 mm are noted on chest CT but appear stable relative to prior chest imaging of at least 6 months duration or if 18FDG-PET scan indicates that the nodule(s) are unlikely to be metastatic disease, then this is permitted. Pulmonary nodules >10 mm should be considered metastatic unless proven otherwise by biopsy/resection or stable appearance for at least 6 months on imaging.
|
1 Precedente chemioterapia, terapia target a piccole molecole, o terapia radiante per l'attuale diagnosi di sarcoma
2 Precedente terapia radiante in eccesso di 20 Gy in sede attuale di malattia. Non è ammessa sovrapposizione con precedenti campi di irradiazionein eccesso di 20 Gy.
3 Malattie maligne attive concomitanti, clinicamente significative, entro due anni dall'arruolamento in studio.
4 Pazienti con sarcoma recidivo locale dopo chirurgia sola solo eleggibili all'arruolamento a condizione che siano soddisfatti gli altri criteri di inclusione.
5 Pazienti con malattia grave e /o incontrollata concomitante che secondo l'investigatore può mettere a rischio la sicurezza o compromettere la compliance con il protocollo
6 Chirurgia maggiore entro 4 settimane dal Giorno 1 dello studio o da cui il paziente non si è adeguatamente ripreso.
7 Assunzione concomitante di una terapia da studio o di un agente sperimentale entro 4 settimane al momento dell'arruolamento.
8 Donne gravide o che stanno allattando oppure che stanno cercando una gravidanza o uomini che stanno cercando una paternità nella durata prevista dello studio clinico, che inizia con la visita di pre-screening o screening e si conclude a 120 giorni dopo l'ultima dose di pembrolizumab.
9 Impossibilità ad attenersi alle procedure richieste dal protocollo.
10 Diagnosi di immunodeficienza o terapia sistemica con steroidi in atto o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva per via orale o endovenosa entro 7 giorni prima della prima dose di trattamento da studio
11 Storia nota di TBC attiva (Bacillus Tuberculosis)
12 Ipersensibilità al pembrolizumab o a qualsiasi dei suoi eccipienti
13 Malattia metastatica o coinvolgimento dei linfonodi regionali. Una TAC del torace sarà obbligatoria prima dell'arruolamento per valutare la presenza di malattia metastatica. Nodulo/i polmonare/i < 5 mm senza diagnosi istologica non può/possono essere motivo di esclusione a causa dell'aspecificità della TAC torace. In presenza di noduli di dimensioni maggiori (6 – 10 mm), ma che appaiono stabili rispetto a immagini precedenti risalenti a 6 mesi prima o che una PET 18FDG segnala come non metastatici, l'arruolamento è consentito. Noduli polmonari >10 mm vanno considerati metastatici se non diversamente comprovato da biopsia/resezione o aspetto stabile per almeno 6 mesi nell'imaging.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Disease-free survival will be the primary efficacy endpoint. Disease recurrence is defined as clinically diagnosed or biopsy-confirmed recurrent sarcoma at a site distant to the primary tumor, including nodal metastasis, loco-regional recurrence, and death without documented recurrence. |
| L'endpoint primario di efficacia è la sopravvivenza libera da malattia. La recidiva di malattia è definita come sarcoma ricorrente confermato da biopsia o da diagnosi clinica in sede distante da quella del tumore primario, e comprende metastasi ai linfonodi, recidiva loco-regionale e morte senza recidiva documentata. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. To evaluate the loco-regional recurrence-free survival (RFS), the distant disease free survival, and overall survival (OS) in both patient cohorts.
2. To test the safety of neoadjuvant pembrolizumab administered with conventionally fractionated radiotherapy targeting soft tissue sarcoma of the extremity
|
Valutazione la sopravvivenza libera da recidiva loco-regionale (RFS), la sopravvivenza libera da malattia metastatica, e la sopravvivenza globale dei pazienti di entrambi i gruppi.
Valutare la sicurezza di pembrolizumab neoadiuvante somministrato con radioterapia frazionata convenzionale applicata sui sarcomi dei tessuti molli degli arti. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 5-year metastasis-free survival, 2- and 5-year local recurrence-free survival, 2- and 5-year overall recurrence-free survival, and 2- and 5-year overall survival. |
| Sopravvivenza libera da malattia metastatica a 5 anni, sopravvivenza libera da recidiva loco-regionale a 2 e 5 anni, e sopravvivenza complessiva a 2 e 5 anni. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Trattamento standard (radioterapia seguita da chirurgia) |
| Standard treatment (radiotherapy followed by surgery) |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| United States |
| Italy |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Study end date will occur when the last patient has been followed for 36 months, based on an estimated 24-month recruitment period.
|
| La data di fine studio corrisponde al follow up di 36 mesi dell'ultimo paziente, basata su un periodo di arruolamento stimato di 24 mesi. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 84 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 25 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 84 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 25 |
Print
