Clinical Trial Results:
A Phase 3, Randomized Study of Zanubrutinib (BGB-3111) Compared with Ibrutinib in Patients with Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia or Small Lymphocytic Lymphoma
Summary
|
|
EudraCT number |
2018-001366-42 |
Trial protocol |
FR ES BE CZ GB SE NL IT |
Global end of trial date |
28 Feb 2024
|
Results information
|
|
Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
16 Mar 2025
|
First version publication date |
16 Mar 2025
|
Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
|
|||
Trial identification
|
|||
Sponsor protocol code |
BGB-3111-305
|
||
Additional study identifiers
|
|||
ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03734016 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
ChinaDrugTrials.org: CTR20190098 | ||
Sponsors
|
|||
Sponsor organisation name |
BeiGene, Ltd., c/o BeiGene USA, Inc.
|
||
Sponsor organisation address |
1840 Gateway Drive, San Mateo, CA , United States, 94404
|
||
Public contact |
BeiGene Clinical Support, BeiGene, Ltd., 1 877-828-5568, clinicaltrials@beigene.com
|
||
Scientific contact |
BeiGene Clinical Support, BeiGene, Ltd., 1 877-828-5568, clinicaltrials@beigene.com
|
||
Paediatric regulatory details
|
|||
Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
|
||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
Results analysis stage
|
|||
Analysis stage |
Final
|
||
Date of interim/final analysis |
28 Feb 2024
|
||
Is this the analysis of the primary completion data? |
No
|
||
Global end of trial reached? |
Yes
|
||
Global end of trial date |
28 Feb 2024
|
||
Was the trial ended prematurely? |
No
|
||
General information about the trial
|
|||
Main objective of the trial |
This study is designed to compare the overall response rate of zanubrutinib versus ibrutinib in participants with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL).
|
||
Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with sponsor procedures, which comply with the principles of Good Clinical Practice (GCP), International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use Guidelines, the Declaration of Helsinki, and applicable local regulatory requirements.
The protocol, any amendments, and informed consent forms were reviewed and approved by the Independent Ethics Committee/Institutional Review Board in conformance with GCP and applicable regulatory requirements.
Before a patient was enrolled in the study, he or she was provided with a written informed consent form that complied with GCP. The investigator (or designee) explained to each patient the nature of the study, its purpose, procedures, expected duration, and the benefits and risks involved with study participation. Patients were given the opportunity to ask questions and were informed of their right to withdraw from the study at any time without prejudice. After this explanation and before enrolling in the study, patients or their legal representatives signed 2 copies of the informed consent form (one copy for the patient and the other for filing with the patient’s study records). Informed consent was obtained before any screening or study-specific procedures were performed.
|
||
Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Nov 2018
|
||
Long term follow-up planned |
No
|
||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
|
||
Population of trial subjects
|
|||
Number of subjects enrolled per country |
|||
Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 16
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
China: 90
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 42
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Türkiye: 4
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
United States: 111
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 6
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 216
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 30
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 13
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 32
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 1
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 58
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
France: 14
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 2
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 17
|
||
Worldwide total number of subjects |
652
|
||
EEA total number of subjects |
357
|
||
Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
||
Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
||
Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
251
|
||
From 65 to 84 years |
387
|
||
85 years and over |
14
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Recruitment
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Recruitment details |
This study was conducted at 113 study centers in 15 countries (Australia, Belgium, China, the Czech Republic, France, Germany, Italy, the Netherlands, New Zealand, Poland, Spain, Sweden, Turkey, the United Kingdom, and the United States). | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Screening details |
Participants were randomly assigned to one of two treatment groups. Randomization was stratified according to age (< 65 versus ≥ 65 years), geographic region (China vs non-China), refractory status (yes or no), and chromosome 17p deletion or TP53 mutation status (present or absent). | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1 title |
Overall Study (overall period)
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Zanubrutinib | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received 160 mg zanubrutinib orally twice daily until disease progression, intolerable toxicity, initiation of alternative anticancer therapy, investigator/Sponsor decision, need for prohibited medication, study withdrawal, or pregnancy. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Zanubrutinib
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
BGB-3111
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
Brukinsa
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Capsule
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Administered orally twice a day
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Ibrutinib | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received ibrutinib 420 mg orally once daily until disease progression, intolerable toxicity, initiation of alternative anticancer therapy, investigator/Sponsor decision, need for prohibited medication, study withdrawal, or pregnancy. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ibrutinib
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
Imbruvica
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Administered orally once a day
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Baseline characteristics reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Zanubrutinib
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Participants received 160 mg zanubrutinib orally twice daily until disease progression, intolerable toxicity, initiation of alternative anticancer therapy, investigator/Sponsor decision, need for prohibited medication, study withdrawal, or pregnancy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Ibrutinib
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Participants received ibrutinib 420 mg orally once daily until disease progression, intolerable toxicity, initiation of alternative anticancer therapy, investigator/Sponsor decision, need for prohibited medication, study withdrawal, or pregnancy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Zanubrutinib
|
||
Reporting group description |
Participants received 160 mg zanubrutinib orally twice daily until disease progression, intolerable toxicity, initiation of alternative anticancer therapy, investigator/Sponsor decision, need for prohibited medication, study withdrawal, or pregnancy. | ||
Reporting group title |
Ibrutinib
|
||
Reporting group description |
Participants received ibrutinib 420 mg orally once daily until disease progression, intolerable toxicity, initiation of alternative anticancer therapy, investigator/Sponsor decision, need for prohibited medication, study withdrawal, or pregnancy. |
|
|||||||||||||
End point title |
Overall Response Rate (ORR) Assessed by the Investigator | ||||||||||||
End point description |
ORR is defined as the percentage of participants with a complete response (CR) / complete response with incomplete bone marrow recovery (CRi), nodular partial response (nPR) or partial response (PR) per investigator assessment.
Disease response was assessed in accordance with the 2008 criteria of the International Workshop on CLL (IWCLL), with modification for treatment-related lymphocytosis in participants with CLL and in accordance with the Lugano classification in participants with SLL.
ORR was analyzed in the Intent to Treat (ITT) Analysis Set which includes all randomized participants.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to the final efficacy analysis cutoff date of 08 August 2022, median time on follow-up was 29.6 months (maximum of 45.2 months).
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Non-inferiority Analysis of ORR | ||||||||||||
Comparison groups |
Zanubrutinib v Ibrutinib
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
652
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [1] | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Stratified Wald test | ||||||||||||
Parameter type |
Response ratio | ||||||||||||
Point estimate |
1.12
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
1.04 | ||||||||||||
upper limit |
1.22 | ||||||||||||
Notes [1] - Non-inferiority testing for ORR was performed using a stratified Wald test based on the stratified Mantel-Haenszel response ratio estimate against the non-inferiority margin of 0.8558 on the log scale. Stratification was based on the randomization stratification factors (age, geographic region, refractory status, and 17p deletion and TP53 mutation status). |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Superiority Analysis of ORR | ||||||||||||
Comparison groups |
Zanubrutinib v Ibrutinib
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
652
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [2] | ||||||||||||
P-value |
= 0.0035 | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
Notes [2] - Superiority testing was performed using a 2-sided stratified Cochran-Mantel-Haenszel test stratified by the randomization stratification factors (age, geographic region, refractory status, and 17p deletion and TP53 mutation status). |
|
|||||||||||||
End point title |
ORR Assessed by the Independent Review Committee (IRC) | ||||||||||||
End point description |
ORR is defined as the percentage of participants with a complete response (CR) / complete response with incomplete bone marrow recovery (CRi), nodular partial response (nPR) or partial response (PR) assessed by a blinded independent review committee. Overall response was assessed by the IRC for the purpose of regulatory filing with the Food and Drug Administration (FDA).
Disease response was assessed in accordance with the 2008 criteria of the International Workshop on CLL (IWCLL), with modification for treatment-related lymphocytosis in participants with CLL and in accordance with the Lugano classification in participants with SLL.
ORR was analyzed using the ITT Analysis Set.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to the final efficacy analysis cutoff date of 08 August 2022, median time on follow-up was 29.6 months (maximum of 45.2 months).
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Non-inferiority Analysis of ORR | ||||||||||||
Comparison groups |
Zanubrutinib v Ibrutinib
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
652
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [3] | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Stratified Wald test | ||||||||||||
Parameter type |
Response ratio | ||||||||||||
Point estimate |
1.14
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
1.05 | ||||||||||||
upper limit |
1.22 | ||||||||||||
Notes [3] - Non-inferiority testing for ORR was performed using a stratified Wald test based on the stratified Mantel-Haenszel response ratio estimate against the non-inferiority margin of 0.8558 on the log scale. Stratification was based on the randomization stratification factors (age, geographic region, refractory status, and 17p deletion and TP53 mutation status). |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Superiority Analysis of ORR | ||||||||||||
Comparison groups |
Zanubrutinib v Ibrutinib
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
652
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [4] | ||||||||||||
P-value |
= 0.0007 | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
Notes [4] - Superiority testing was performed using a 2-sided stratified Cochran-Mantel-Haenszel test stratified by the randomization stratification factors (age, geographic region, refractory status, and 17p deletion and TP53 mutation status). |
|
|||||||||||||
End point title |
Progression-free Survival (PFS) Assessed by the Investigator | ||||||||||||
End point description |
PFS is defined as the time from randomization to the date of first documentation of disease progression or death, whichever occurred first. Median PFS was estimated using the Kaplan-Meier method. PFS was analyzed using the ITT Analysis Set. "99999" indicates values that could not be estimated due to an insufficient number of participants with events.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to the final efficacy analysis cutoff date of 08 August 2022, median time on follow-up was 29.6 months (maximum of 45.2 months).
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Non-inferiority Analysis of PFS | ||||||||||||
Comparison groups |
Zanubrutinib v Ibrutinib
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
652
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [5] | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Stratified Wald test | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.65
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.49 | ||||||||||||
upper limit |
0.86 | ||||||||||||
Notes [5] - Non-inferiority was tested with a non-inferiority margin (hazard ratio) of 1.33 with the use of a stratified Wald test based on the four randomization stratification factors (age, geographic region, refractory status, and 17p deletion and TP53 mutation status). |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Superiority Analysis of PFS | ||||||||||||
Comparison groups |
Zanubrutinib v Ibrutinib
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
652
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0024 [6] | ||||||||||||
Method |
Stratified Log-rank test | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
Notes [6] - Log-rank test stratified by the randomization stratification factors (age, geographic region, refractory status, and 17p deletion and TP53 mutation status) |
|
|||||||||||||
End point title |
Progression-free Survival Assessed by the Independent Review Committee | ||||||||||||
End point description |
PFS is defined as the time from randomization to the date of first documentation of disease progression or death, whichever occurred first. Median PFS was estimated using the Kaplan-Meier method. PFS was analyzed using the ITT Analysis Set. "99999" indicates values that could not be estimated due to an insufficient number of participants with events.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to the final efficacy analysis cutoff date of 08 August 2022, median time on follow-up was 29.6 months (maximum of 45.2 months).
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Non-inferiority Analysis of PFS per IRC | ||||||||||||
Comparison groups |
Zanubrutinib v Ibrutinib
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
652
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [7] | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Stratified Wald test | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.65
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.49 | ||||||||||||
upper limit |
0.86 | ||||||||||||
Notes [7] - Non-inferiority was tested with a non-inferiority margin (hazard ratio) of 1.33 with the use of a stratified Wald test based on the four randomization stratification factors (age, geographic region, refractory status, and 17p deletion and TP53 mutation status). |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Superiority Analysis of PFS per IRC | ||||||||||||
Comparison groups |
Zanubrutinib v Ibrutinib
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
652
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [8] | ||||||||||||
P-value |
= 0.0024 | ||||||||||||
Method |
Stratified Log-rank test | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
Notes [8] - Log-rank test stratified by the randomization stratification factors (age, geographic region, refractory status, and 17p deletion and TP53 mutation status) |
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants With Atrial Fibrillation or Atrial Flutter | ||||||||||||
End point description |
Participants were considered as having an atrial fibrillation/flutter event if they had a treatment-emergent AE of either "atrial fibrillation" or "atrial flutter".
The analysis was conducted using the Safety Analysis Set which includes all participants who received any dose of study drug.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to the final efficacy analysis cutoff date of 08 August 2022, median time on follow-up was 29.6 months (maximum of 45.2 months).
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Analysis of Atrial Fibrillation/Flutter | ||||||||||||
Comparison groups |
Zanubrutinib v Ibrutinib
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
648
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0004 | ||||||||||||
Method |
Chi-squared | ||||||||||||
Parameter type |
Rate Difference | ||||||||||||
Point estimate |
-8
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-12.4 | ||||||||||||
upper limit |
-3.6 |
|
|||||||||||||
End point title |
Duration of Response Assessed by the Independent Review Committee | ||||||||||||
End point description |
DOR is defined as the time from the date that response criteria were first met to the date that disease progression was objectively documented or death, whichever occurred first, determined by independent central review. Median DOR was estimated using the Kaplan-Meier method.
The analysis was conducted in participants in the ITT Analysis Set with an objective response per the IRC. "99999" indicates values that could not be estimated due to an insufficient number of participants with an event.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to the final efficacy analysis cutoff date of 08 August 2022, median time on follow-up was 29.6 months (maximum of 45.2 months).
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Notes [9] - Participants with an objective response per IRC [10] - Participants with an objective response per IRC |
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Duration of Response (DOR) Assessed by the Investigator | ||||||||||||
End point description |
DOR is defined as the time from the date that response criteria were first met to the date that disease progression was objectively documented or death, whichever occurred first, determined by investigator assessment. Median DOR was estimated using the Kaplan-Meier method.
The analysis was conducted in participants in the ITT Analysis Set with an objective response per the Investigator. "99999" indicates values that could not be estimated due to an insufficient number of participants with an event.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to the final efficacy analysis cutoff date of 08 August 2022, median time on follow-up was 29.6 months (maximum of 45.2 months).
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Notes [11] - Participants with an objective response per the investigator [12] - Participants with an objective response per the investigator |
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Time to Treatment Failure | ||||||||||||
End point description |
Time to treatment failure is defined as the time from randomization to discontinuation of study drug due to any reason. Median time to treatment failure was estimated by the Kaplan-Meier method.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to the final efficacy analysis cutoff date of 08 August 2022, median time on follow-up was 29.6 months (maximum of 45.2 months).
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Analysis of Time to Treatment Failure | ||||||||||||
Comparison groups |
Zanubrutinib v Ibrutinib
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
652
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.54
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.41 | ||||||||||||
upper limit |
0.72 |
|
|||||||||||||
End point title |
Rate of Partial Response With Lymphocytosis (PR-L) or Higher Assessed by the Independent Review Committee | ||||||||||||
End point description |
The rate of partial response with lymphocytosis or better is defined as the percentage of participants who achieved a complete response or a complete response with incomplete bone marrow recovery (CR/CRi), nodular partial response, partial response, or partial response with lymphocytosis assessed by the blinded IRC.
Disease response was assessed per iwCLL 2008 criteria, with modification for treatment-related lymphocytosis for participants with CLL and per Lugano classification for participants with SLL.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to the final efficacy analysis cutoff date of 08 August 2022, median time on follow-up was 29.6 months (maximum of 45.2 months).
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Rate of Partial Response With Lymphocytosis (PR-L) or Higher Assessed by the Investigator | ||||||||||||
End point description |
The rate of partial response with lymphocytosis or better is defined as the percentage of participants who achieved a complete response or complete response with incomplete bone marrow recovery (CR/CRi), nodular partial response, partial response, or partial response with lymphocytosis as assessed by the investigator.
Disease response was assessed according to the iwCLL 2008 criteria, with modification for treatment-related lymphocytosis for participants with CLL and in accordance with Lugano classification for participants with SLL.
Partial response with lymphocytosis: blood lymphocytes decreased < 50% or increased from baseline, and otherwise meeting criteria for PR.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to the final efficacy analysis cutoff date of 08 August 2022, median time on follow-up was 29.6 months (maximum of 45.2 months).
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
Overall survival is defined as the time from randomization to the date of death due to any cause. Median OS was estimated using the Kaplan-Meier method. The analysis was conducted in the ITT Analysis Set. "99999" indicates values that could not be estimated due to an insufficient number of participants with events.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to the final efficacy analysis cutoff date of 08 August 2022, median time on follow-up was 29.6 months (maximum of 45.2 months).
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Analysis of OS | ||||||||||||
Comparison groups |
Zanubrutinib v Ibrutinib
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
652
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.76
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.51 | ||||||||||||
upper limit |
1.11 |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire-Core 30 (QLQ-C30) Global Health Status (GHS)/Quality of Life (QOL), Physical Functioning and Role Functioning Scores | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The EORTC QLQ-30 contains 30 questions that incorporate 5 functional scales (physical functioning, role functioning, emotional functioning, cognitive functioning, and social functioning), 1 global health status scale, 3 symptom scales (fatigue, nausea and vomiting, and pain), and 6 single items (dyspnea, insomnia, appetite loss, constipation, diarrhea, and financial difficulties). The participant answers questions about their health during the past week. There are 28 questions answered on a 4-point scale where 1 = Not at all (best) and 4 = Very Much (worst) and 2 global health quality of life (QOL) questions answered on a 7-point scale where 1 = Very poor and 7 = Excellent. Raw scores are transformed into a 0 to 100 scale via linear transformation. Higher scores in GHS and functional scales indicate better quality of life.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Weeks 24 and 48
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [13] - Participants in the ITT Analysis Set who completed the EORTC QLQ-C30 at Baseline [14] - Participants in the ITT Analysis Set who completed the EORTC QLQ-C30 at Baseline |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Analysis of Change in GHS/QOL at Week 24 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
A linear mixed model for repeated measures (MMRM) includes the repeated measurement of the change from baseline as the dependent variable, and the treatment arm by assessment timepoint interaction, and baseline score as a covariate with an unstructured covariance matrix.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Zanubrutinib v Ibrutinib
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
628
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0338 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed model for repeated measures (MMRM) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares (LS) Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
3
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.23 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
5.77 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Analysis of Change in GHS/QOL at Week 48 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
A linear mixed model for repeated measures (MMRM) includes the repeated measurement of the change from baseline as the dependent variable, and the treatment arm by assessment timepoint interaction, and baseline score as a covariate with an unstructured covariance matrix.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Zanubrutinib v Ibrutinib
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
628
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.3304 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed model for repeated measures (MMRM) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.34
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-1.37 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
4.06 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Analysis of Physical Functioning at Week 24 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
A linear mixed model for repeated measures (MMRM) includes the repeated measurement of the change from baseline as the dependent variable, and the treatment arm by assessment timepoint interaction, and baseline score as a covariate with an unstructured covariance matrix.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Zanubrutinib v Ibrutinib
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
628
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1189 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed model for repeated measures (MMRM) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.82
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.47 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
4.12 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Analysis of Physical Functioning at Week 48 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
A linear mixed model for repeated measures (MMRM) includes the repeated measurement of the change from baseline as the dependent variable, and the treatment arm by assessment timepoint interaction, and baseline score as a covariate with an unstructured covariance matrix.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Zanubrutinib v Ibrutinib
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
628
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.3274 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed model for repeated measures (MMRM) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.15
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-1.15 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
3.44 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Analysis of Role Functioning at Week 24 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
A linear mixed model for repeated measures (MMRM) includes the repeated measurement of the change from baseline as the dependent variable, and the treatment arm by assessment timepoint interaction, and baseline score as a covariate with an unstructured covariance matrix.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Zanubrutinib v Ibrutinib
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
628
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.6821 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed model for repeated measures (MMRM) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.63
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-2.4 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
3.66 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Analysis of Role Functioning at Week 48 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
A linear mixed model for repeated measures (MMRM) includes the repeated measurement of the change from baseline as the dependent variable, and the treatment arm by assessment timepoint interaction, and baseline score as a covariate with an unstructured covariance matrix.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Zanubrutinib v Ibrutinib
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
628
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.2701 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed model for repeated measures (MMRM) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.8
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-1.4 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
5 |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in EORTC QLQ-C30 Symptom Scales of Fatigue, Nausea and Vomiting, Pain, and Diarrhoea | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The EORTC QLQ-30 contains 30 questions that incorporate 5 functional scales (physical functioning, role functioning, emotional functioning, cognitive functioning, and social functioning), 1 global health status scale, 3 symptom scales (fatigue, nausea and vomiting, and pain), and 6 single items (dyspnea, insomnia, appetite loss, constipation, diarrhea, and financial difficulties). The participant answers questions about their health during the past week. There are 28 questions answered on a 4-point scale where 1 = Not at all (best) and 4 = Very Much (worst) and 2 global health quality of life (QOL) questions answered on a 7-point scale where 1 = Very poor and 7 = Excellent. Raw scores are transformed into a 0 to 100 scale via linear transformation. Lower scores in symptom scales indicate better quality of life.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Weeks 24 and 48
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [15] - Participants in the ITT Analysis Set who completed the EORTC QLQ-C30 at Baseline [16] - Participants in the ITT Analysis Set who completed the EORTC QLQ-C30 at Baseline |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Analysis of Change in Fatigue Symptoms at Week 24 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Zanubrutinib v Ibrutinib
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
628
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1778 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed model for repeated measures (MMRM) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-1.91
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-4.7 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.87 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Analysis of Change in Fatigue Symptoms at Week 48 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Zanubrutinib v Ibrutinib
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
628
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.8174 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed model for repeated measures (MMRM) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.35
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-3.32 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
2.62 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Analysis of Nausea and Vomiting Symptom at Week 24 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Zanubrutinib v Ibrutinib
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
628
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.6294 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed model for repeated measures (MMRM) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.29
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-1.48 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.89 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Analysis of Nausea and Vomiting Symptom at Week 48 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Zanubrutinib v Ibrutinib
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
628
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.4933 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed model for repeated measures (MMRM) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.51
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-1.99 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.96 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Analysis of Pain Symptoms at Week 24 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Zanubrutinib v Ibrutinib
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
628
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.3643 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed model for repeated measures (MMRM) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-1.43
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-4.51 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.66 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Analysis of Pain Symptoms at Week 48 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Zanubrutinib v Ibrutinib
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
628
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1363 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed model for repeated measures (MMRM) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-2.43
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-5.62 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.77 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Analysis of Diarrhoea Symptoms at Week 24 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Zanubrutinib v Ibrutinib
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
628
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.2001 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed model for repeated measures (MMRM) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-1.59
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-4.01 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.84 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Analysis of Diarrhoea Symptoms at Week 48 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Zanubrutinib v Ibrutinib
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
628
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1121 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed model for repeated measures (MMRM) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-1.85
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-4.12 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.43 |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in European Quality of Life 5-dimensions 5-levels Health Questionnaire (EQ-5D-5L) Visual Analog Scale (VAS) | ||||||||||||||||||
End point description |
The EQ-5D-5L VAS measures a participant's self-rated health on a scale from 0 to 100, where 100 is 'the best health you can imagine' and 0 is 'the worst health you can imagine.' A higher score indicates better health outcomes.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Weeks 24 and 48
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Notes [17] - Participants with available data at Baseline and each time point. Week 24: N=278; Week 48: N=276 [18] - Participants with available data at Baseline and each time point. Week 24: N=260; Week 48: N=254 |
|||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
||||||||||||||||
End point title |
Number of Participants With Treatment-emergent Adverse Events (TEAEs) | |||||||||||||||
End point description |
An adverse event is defined as any unfavorable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding), symptom, or disease (new or exacerbated) temporally associated with the use of a study drug, whether considered related to study drug or not.
A serious adverse event (SAE) is any untoward medical occurrence that, at any dose:
-Resulted in death.
-Was life-threatening.
-Required hospitalization or prolongation of existing hospitalization.
-Resulted in disability/incapacity.
-Resulted in a congenital anomaly/birth defect.
-Was considered a significant medical AE by the investigator based on medical judgment.
The Safety Analysis Set includes all participants who received any dose of study drug.
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
From first dose of study drug up to 30 days after last dose, up to the end of study data cutoff (28 February 2024); median (range) time on treatment was 41.2 (0.4-59.1) months in the zanubrutinib arm and 37.8 (0.1-60.4) months in the ibrutinib arm.
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adverse events information
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Timeframe for reporting adverse events |
From first dose of study drug up to 30 days after last dose, up to the end of study data cutoff (28 February 2024); median (range) time on treatment was 41.2 (0.4-59.1) months in the zanubrutinib arm and 37.8 (0.1-60.4) months in the ibrutinib arm.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
26
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Zanubrutinib
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Participants received 160 mg zanubrutinib orally twice daily until disease progression, intolerable toxicity, initiation of alternative anticancer therapy, investigator/Sponsor decision, need for prohibited medication, study withdrawal, or pregnancy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Ibrutinib
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Participants received ibrutinib 420 mg orally once daily until disease progression, intolerable toxicity, initiation of alternative anticancer therapy, investigator/Sponsor decision, need for prohibited medication, study withdrawal, or pregnancy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 3% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
||
04 Aug 2018 |
Key changes to the conduct of the study implemented with Amendment 1 were as follows:
• Revised the inclusion criterion 9c: increased the upper limit of serum bilirubin to 3.0.
• Revised exclusion criterion 11a of HBV reactivation monitoring.
• Initial confirmation of progressive disease assessed by CT was sufficient for patients with SLL. |
||
29 Aug 2019 |
Key changes to the conduct of the study implemented with Amendment 2 were as follows:
• Updated background information of zanubrutinib, including nonclinical data, clinical pharmacology, preliminary efficacy and safety data.
• Added “ORR determined by investigator assessment” as one of the secondary objectives and endpoints.
• Revised exploratory objectives and endpoints: included MRD as one of the exploratory endpoints.
• Updated study duration from 7 years to 60 months.
• Updated study drug access at study closure to clarify patients who benefit from zanubrutinib or ibrutinib may enroll in Zanubrutinib Long-Term Extension Study.
• Revision of inclusion criteria.
• Revision of exclusion criteria.
• Added that patients must sign an informed consent form before any screening procedures are conducted.
• Revision of Safety Follow-up Visit to End-of-Treatment Visit. Clarified the separation of Long-term Follow-up and Survival follow-up throughout the document.
• Revised efficacy assessments including primary endpoint.
• Revised CT assessment.
• Revised bone marrow examination.
• Added new optional assessment of QoL, activity, and corresponding sections to protocol.
• Added that laboratory assessments may be done with either central or local laboratory; same should be used throughout the study. The contents of applicable laboratory tests were revised accordingly.
• Added HIV testing.
• Added assessment of del(17p) and cytogenetics, MRD, TP53 mutations and other molecular analysis.
• Added section of future research (optional).
• Updated information of ibrutinib for administration, dose reduction/modification per local labeling.
• Revised guidelines to follow for dose interruption or modification of zanubrutinib.
• Added toxicity management recommendations.
• Updated information for serious adverse events for reporting and record.
• Deleted the appendix of medications known to prolong QT interval. |
||
31 Jan 2020 |
Key changes to the conduct of the study implemented with Amendment 3 were as follows:
• Increased the sample size from approximately 400 patients to approximately 600 patients.
• Updated study duration to approximately 51 months.
• Clarified that the CT or MRI would be performed as specified per the Schedule of Assessments, independent of possible study drug hold.
• Clarified that samples taken at progression leading to permanent study drug discontinuation would be used for the assessment of relevant BTK pathway genes.
• Added information on warnings and precautions for zanubrutinib.
• Revised zanubrutinib dose reduction for nonhematologic toxicity.
• Revised the summary of tumor lysis syndrome events in clinical studies for permitted medications.
• Revised the summary for the primary endpoint (ORR) analysis to state that ORR was assessed by investigator, with assessment by independent central review performed to support the primary analysis and as the basis of regulatory decisions (in the United States).
• Revised the summary for the key secondary endpoint (PFS) analyses to state that PFS was assessed by investigator, with assessment by independent central review performed to support the key secondary endpoint analysis and as the basis of regulatory decisions (in the United States).
• Updated the noninferiority and superiority testing analysis summary for the primary endpoint (ORR).
• Updated analysis summary for key secondary endpoint (PFS) to remove the interim analysis and state that a single analysis would be performed.
• Deleted summary of planned sensitivity analyses for the primary efficacy endpoint (ORR) and the key secondary endpoint (PFS).
• Added to the note of Appendix 2 and Appendix 3 that patient may continue study treatment post first assessed PD due to drug hold if it was perceived that the patient would benefit from continued treatment. |
||
03 Apr 2023 |
Key changes to the conduct of the study implemented with Amendment 4 were as follows:
• Added “Demographic factors such as age, gender, race, and ethnicity could influence the effects (safety and efficacy) of medicines and the risk/benefit assessment in different populations. Race and ethnicity data are collected in accordance with International Council for Harmonisation (ICH) guidance (ICH E5 1998, ICH E17 2017) adopted by the European Medicines Agency (EMA) and US FDA, to understand whether race/ethnicity could influence the PK, safety, and/or efficacy of the study drug. For example, population PK analysis is a well-established, quantitative method that can quantify and explain the variability in drug concentrations among patients. Such variability can be attributed to intrinsic factors (eg, body weight, age, gender, race/ethnicity), or to extrinsic factors (eg, concomitant medications), and can lead to clinically relevant changes in drug concentrations that require a change in the dose or dosing regimen. Results from race/ethnicity and other demographic analyses will be incorporated into drug product labeling to provide guidance on safety and efficacy variations (if any) linked to certain populations (eg, race or ethnic group) as well as any potential dose adjustment needed for those populations. Therefore, collecting race/ethnicity data in the study is essential to understand whether race/ethnicity could influence the PK, safety, and/or efficacy.”
• Added Section 5.6.5 Survival Status language.
• Added schedule and window for survival follow-up of every 24 weeks +/- 14 days. |
||
Interruptions (globally) |
|||
Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |