| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| heavy menstrual bleeding associated with uterine fibroids |
| sanguinamento mestruale abbondante associato a fibromi uterini |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| heavy menstrual bleeding associated with uterine fibroids |
| sanguinamento mestruale abbondante associato a fibromi uterini |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Female diseases of the urinary and reproductive systems and pregancy complications [C13] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027331 |
| E.1.2 | Term | Menstrual flow altered |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004872 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046783 |
| E.1.2 | Term | Uterine fibroid |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the long-term effect of relugolix 40 mg with estradiol 1.0 mg and norethindrone acetate 0.5 mg (relugolix with E2/NETA) once daily, compared with placebo on menstrual blood loss at Week 76 (24 weeks after randomization). |
| • Valutare l’effetto a lungo termine di relugolix 40 mg con estradiolo 1,0 mg e noretindrone acetato 0,5 mg (relugolix con E2/NETA) una volta al giorno, rispetto al placebo sulla perdita di sangue mestruale alla Settimana 76 (24 settimane dopo la randomizzazione) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the long-term effect of relugolix with E2/NETA once daily,
compared with placebo on menstrual blood loss at 52-weeks after
randomization.
• To evaluonate the effect of retreatment with relugolix with E2/NETA on menstrual blood loss in patients whose menstrual blood volume returned
to "equal or higher than" 80 mL during the 52-week randomized period.
• To evaluate the long-term effect of relugolix with E2/NETA at 52
weeks after randomization on the following:
• Achievement of amenorrhea
• Resumption of menses
• Resumption of heavy menstrual bleeding (HMB)
• Hemoglobin
• Health-related quality of life as measured by the Short Form (36) (SF-
36)
• Patient Global Assessment (PGA) for function and symptoms
• Work and productivity impact as measured by the Work Productivity
•Activity Impairment-Uterine Fibroids (WPAI-UF)
•Disease-specific quality of life as measured by the Uterine Fibroid
Symptom and Health-Related Quality of Life (UFS-QoL). |
• Valutare l’effetto a lungo termine di relugolix con E2/NETA una volta al giorno, rispetto al placebo sulla perdita di sangue mestruale a 52 settimane dopo la randomizzazione.
• Valutare l’effetto del trattamento ripetuto di relugolix con E2/NETA sulla perdita di sangue mestruale in pazienti il cui volume di sangue mestruale è ritornato a "pari o maggiore a" 80 ml durante il periodo di randomizzazione di 52 settimane.
• Valutare l’effetto a lungo termine di relugolix con E2/NETA a 52 settimane dopo la randomizzazione sui seguenti aspetti:
• Raggiungimento dell’amenorrea
• Ripresa del ciclo mestruale
• Ripresa del sanguinamento mestruale abbondante (HMB)
• Emoglobina
• Qualità della vita correlata alla salute misurata mediante il Modulo breve a 36 voci (SF-36)
• Valutazione globale del paziente (PGA) per funzione e sintomi
• Impatto sul lavoro e sulla produttività misurato mediante (WPAI-UF)
• Qualità della vita specifica per la malattia misurata mediante (UFS-QoL) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
A woman will be eligible for enrollment in this study only if all of the
following inclusion criteria are met at the time of the Week 52/Baseline visit:
1. Completed the OLE study;
2. Has voluntarily signed and dated the informed consent form prior to initiation of any screening or study-specific procedures for MVT-601-
035; Note: Procedures conducted as part of the OLE study that also serve as baseline procedures for this study may be done under the informed consent for the OLE study;
3. Is not expected to undergo gynecological surgery or ablation procedures for uterine fibroids within the study period, including the Safety Follow-up period;
4. Is a responder: Has a menstrual blood loss of < 80 mL AND at least a 50% reduction from the Parent study baseline based on the results of the alkaline hematin testing performed on the feminine products returned at the Week 48 visit of the OLE study. Results from Week 44 may be used if Week 48 data is unavailable;
5. Has a negative urine pregnancy test at the Week 52/Baseline visit;
6. Agrees to continue to use acceptable nonhormonal contraceptive methods as described in protocol consistently during the treatment period and for at least 30 days after the last dose of study drug. However, the patient is not required to use the specified non hormonal contraceptive methods if she:
a. Has a sexual partner(s) who was vasectomized at least 24 weeks prior to the Week 52/Baseline visit;
b. Had a bilateral tubal occlusion (including ligation and blockage methods such as Essure™), at least 16 weeks prior to the Week 52/Baseline visit (patients with Essure must have prior confirmation of tubal occlusion by hysterosalpingogram) and there must be no evidence of post-Essure syndrome;
c. Has a nonhormonal intrauterine device (e.g., Paragard®) placed in the uterus;
d. Is not sexually active with men; periodic sexual relationship(s) with men requires the use of nonhormonal contraception as noted above;
e. Practices total abstinence from sexual intercourse, as her preferred lifestyle; periodic abstinence is not acceptable |
Una donna sarà idonea all’arruolamento in questo studio solo laddove siano soddisfatti al momento della visita della Settimana 52/basale tutti i criteri di inclusione elencati di seguito:
1. Ha completato lo studio OLE;
2. Ha volontariamente firmato e datato il modulo di consenso informato prima dell’inizio di qualunque procedura di screening o correlata allo studio per MVT-601-035;
Nota: Le procedure previste dallo studio OLE che fungono anche da procedure basali per questo studio potranno essere eseguite nell’ambito del consenso informato per lo studio OLE;
3. Non prevede di sottoporsi a un intervento chirurgico ginecologico né a procedure ablative per i fibromi uterini durante il periodo di studio, compreso il periodo di follow-up di sicurezza;
4. È una rispondente: Presenta una perdita di sangue mestruale <80 ml E una riduzione di almeno il 50% rispetto al basale dello studio originario in base ai risultati dell’analisi dell’ematina alcalina eseguita su prodotti femminili restituiti alla visita della Settimana 48 dello studio OLE. Possono essere usati i risultati della Settimana 44 qualora non siano disponibili i dati relativi alla Settimana 48;
5. Risulta negativa al test di gravidanza sulle urine alla visita della Settimana 52/basale;
6. Acconsente a proseguire l’uso regolare di metodi contraccettivi non ormonali accettabili, come descritto nella Sezione 4.6, durante il periodo di trattamento e per almeno 30 giorni dopo l’ultima dose di farmaco dello studio. Tuttavia, la paziente non è tenuta a utilizzare i metodi contraccettivi non ormonali specificati se:
a. Uno o più partner sessuali sono stati sottoposti a vasectomia almeno 24 settimane prima della visita della Settimana 52/basale;
b. È stata sottoposta a occlusione tubarica bilaterale (inclusi i metodi di legatura e blocco come Essure™) almeno 16 settimane prima della visita della Settimana 52/basale (le pazienti sottoposte a Essure devono ottenere previa conferma di occlusione tubarica mediante isterosalpingogramma) e non presenta alcuna evidenza di sindrome post-Essure;
c. Si è sottoposta all’inserimento in utero di un dispositivo intrauterino non ormonale (per es., Paragard®);
d. Non è sessualmente attiva con soggetti di sesso maschile; in caso di relazioni sessuali periodiche con soggetti di sesso maschile è richiesto l’uso della contraccezione non ormonale di cui sopra;
e. Pratica l’astinenza totale dai rapporti sessuali come stile di vita prescelto; l’astinenza periodica non è considerata accettabile |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
None of the following criteria may be true for a patient to be eligible for enrollment into this study:
1. Has undergone myomectomy, ultrasound-guided laparoscopic radiofrequency ablation, or any other surgical procedure for fibroids, uterine artery embolization, magnetic resonance-guided focused ultrasound for fibroids, or endometrial ablation for abnormal uterine bleeding at any time during the Parent study or OLE study;
2. Has a weight that exceeds the weight limit of the DXA scanner or has a condition that precludes an adequate DXA measurement at the lumbar spine and proximal femur (e.g., bilateral hip replacement or spinal hardware in the lumbar spine);
3. Anticipates use of any prohibited medications as detailed in Section 5.9.1;
4. Has developed any contraindication to treatment with estradiol or norethindrone acetate including:
a. Known or suspected breast cancer;
b. Known or suspected estrogen-dependent neoplasia;
c. Active deep vein thrombosis or pulmonary embolism;
d. Active arterial thromboembolic disease, including stroke and myocardial infarction;
e. Known anaphylactic reaction or angioedema or hypersensitivity to estradiol or norethindrone acetate;
f. Known protein C, protein S, or antithrombin deficiency, or other known thrombophilia disorders, including Factor V Leiden;
g. Migraine with aura;
h. Porphyria;
5. Has current active liver disease from any cause;
6. Has a new diagnosis of a systemic autoimmune disease (e.g., systemic lupus erythematosus, Sjogren’s syndrome, rheumatoid arthritis, polymyositis, systemic sclerosis, psoriasis, psoriatic arthritis, vasculitic syndromes, etc.). Psoriasis not requiring or anticipated to require systemic therapy is permitted;
7. Had any of the following clinical laboratory abnormalities at the OLE study Week 48 visit or any subsequent visit:
a. Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) > 2.0 times the upper limit of normal (ULN); or
b. Bilirubin (total bilirubin) > 1.5 x ULN (or > 2.0 x ULN if secondary to Gilbert syndrome or pattern consistent with Gilbert syndrome);
c. Hemoglobin < 8 g/dL despite iron supplementation;
8. Is currently pregnant or lactating, or intends to become pregnant during the study period or within 4 weeks after the last dose of study drug, or plans to donate ova during the study period or within 8 weeks after the last dose of study drug;
9. Is inappropriate for participation in this study because of conditions that may interfere with interpretation of study results or prevent the patient from complying with study requirements, as determined by the investigator, sub-investigator, or medical monitor;
10. Met a withdrawal criterion in the OLE study |
Affinché una paziente sia idonea all’arruolamento in questo studio non deve applicarsi alcuno dei criteri indicati di seguito:
1. È stata sottoposta a miomectomia, ablazione laparoscopica a radiofrequenza sotto guida ecografica o qualunque altro intervento chirurgico per fibromi, embolizzazione dell’arteria uterina, ecografia focalizzata guidata tramite risonanza magnetica per fibromi, oppure ablazione endometriale per sanguinamento uterino anomalo in qualsiasi momento durante lo studio originario o lo studio OLE;
2. Ha un peso superiore al limite di peso dello scanner DXA o presenta una condizione che preclude una misurazione DXA adeguata a livello di rachide lombare e femore prossimale (ad esempio, sostituzione bilaterale d’anca o presenza di materiale metallico a livello del rachide lombare);
3. Prevede di usare uno qualsiasi dei farmaci vietati indicati nella Sezione 5.9.1;
4. Ha sviluppato una qualsiasi controindicazione al trattamento con estradiolo o noretindrone acetato, tra cui:
a. Carcinoma mammario noto o sospetto;
b. Neoplasia estrogeno-dipendente nota o sospetta;
c. Trombosi venosa profonda o embolia polmonare attiva;
d. Malattia tromboembolica arteriosa attiva, compresi ictus e infarto miocardico;
e. Anamnesi nota di reazione anafilattica o angioedema o ipersensibilità a estradiolo o noretindrone acetato;
f. Carenza nota di proteina C, proteina S o antitrombina, o altro disturbo trombofilico noto, compreso il fattore V di Leiden;
g. Emicrania con aura;
h. Porfiria;
5. Presenta attualmente una malattia epatica attiva da qualsiasi causa;
6. Presenta una nuova diagnosi di malattia autoimmune sistemica (per es., lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sjogren, artrite reumatoide, polimiosite, sclerosi sistemica, psoriasi, artrite psoriasica, sindromi vasculitiche, ecc.). La psoriasi che non richiede o non si prevede richieda una terapia sistemica è ammessa;
7. Ha manifestato una qualsiasi delle seguenti anomalie cliniche di laboratorio alla visita della Settimana 48 dello studio OLE o a qualsiasi visita successiva:
a. Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) >2,0 volte il limite superiore della norma (ULN); o
b. Bilirubina (bilirubina totale) >1,5 x l’ULN (o >2,0 x l’ULN se l’aumento è secondario a sindrome di Gilbert o il pattern è coerente con una diagnosi di sindrome di Gilbert);
c. Emoglobina <8 g/dl nonostante l’integrazione di ferro;
8. È attualmente in stato di gravidanza o allattamento, o intende avviare una gravidanza durante il periodo dello studio o entro 4 settimane dopo l’ultima dose di farmaco dello studio, oppure ha in programma di donare ovociti durante il periodo dello studio o entro 8 settimane dopo l’ultima dose di farmaco dello studio;
9. Non è idonea alla partecipazione a questo studio a causa di condizioni che potrebbero interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio o impedire alla paziente di rispettare i requisiti dello studio, come stabilito dallo sperimentatore, dal co-sperimentatore o dal responsabile del monitoraggio medico;
10. Ha soddisfatto un criterio di ritiro nello studio OLE |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of the study is the proportion of women who maintain a menstrual blood loss volume of < 80 mL at Week 76 (24 weeks of the randomized treatment period) as measured by the alkaline hematin method.The primary endpoint of responder rate will be evaluated using the mITT Population |
| L'End Point primario dello studio è la percentuale di donne che mantengono un volume di perdita ematica mestruale <80 ml alla Settimana 76 (24 settimane del periodo di trattamento randomizzato), misurato mediante il metodo dell’ematina alcalina. L'End point primario del tasso di risposta sarà valutato usando la popolazione mITT |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Proportion of women who maintain a menstrual blood loss volume of < 80 mL at Week 104 (Week 52 of the randomized treatment period) as measured by the alkaline hematin method;
• Change from Week 52/Baseline to Week 76 and Week 104 in menstrual blood volume (during the randomized treatment period);
• Percentage change from Week 52/Baseline to Week 76 and Week 104 in menstrual blood volume (during the randomized treatment period);
• Proportion of patients who responded (menstrual blood loss volume of < 80 mL) to retreatment with relugolix with E2/NETA during the retreatment period among placebo patients whose menstrual blood volume had returned to = 80 mL during the 52-week randomized treatment period.
• Proportion of women achieving or maintaining amenorrhea;
• Proportion of women whose menses has resumed (among those who were amenorrhoeic at Week 52/Baseline);
• Time to resumption of menses;
• Proportion of women with menstrual blood volume "equal or higher than" 80 mL at any timepoint during the 52-week randomized treatment period;
• Time to resumption of menstrual blood volume "equal or higher than" 80 mL;
• Change from Week 52/Baseline in hemoglobin;
• Change from Week 52/Baseline in SF-36 domain and summary component scores;
• Change from Week 52/Baseline in PGA for function and symptoms score;
• Change from Week 52/Baseline in the WPAI-UF scores;
• Change from Week 52/Baseline in the Uterine Fibroid Scale Quality of Life (UFS-QoL) Symptom Severity scale, and sub-scale scores and total scores. |
• Percentuale di donne che mantengono un volume di perdita ematica mestruale <80 ml alla Settimana 104 (Settimana 52 del periodo di trattamento randomizzato), misurato mediante il metodo dell’ematina alcalina;
• Variazione dalla Settimana 52/dal basale alla Settimana 76 e Settimana 104 nel volume di sangue mestruale (durante il periodo di trattamento randomizzato);
• Variazione percentuale dalla Settimana 52/dal basale alla Settimana 76 e Settimana 104 nel volume di sangue mestruale (durante il periodo di trattamento randomizzato);
• Percentuale di pazienti che hanno risposto (volume di perdita ematica mestruale <80 ml) al trattamento ripetuto con relugolix ed E2/NETA durante il periodo di trattamento ripetuto tra le pazienti che assumono placebo il cui volume ematico mestruale era ritornato a =80 ml durante il periodo di trattamento randomizzato di 52 settimane.
• Percentuale di donne che raggiungono o mantengono l’amenorrea;
• Percentuale di donne in cui è ripreso il ciclo mestruale (tra quelle che risultavano amenorroiche alla Settimana 52/al basale);
• Tempo alla ricomparsa del ciclo mestruale;
• Percentuale di donne con volume di sangue mestruale "uguale o maggiore a" 80 ml in qualsiasi punto temporale durante il periodo di trattamento randomizzato di 52 settimane;
• Tempo al recupero di un volume di sangue mestruale "uguale o maggiore a" 80 ml;
• Variazione rispetto alla Settimana 52/al basale nell’emoglobina;
• Variazione rispetto alla Settimana 52/al basale nei punteggi di dominio e dei componenti riassuntivi del questionario SF-36;
• Variazione rispetto alla Settimana 52/al basale nel punteggio PGA per la funzione e i sintomi;
• Variazione rispetto alla Settimana 52/al basale nei punteggi WPAI-UF;
• Variazione rispetto alla Settimana 52/al basale nella Scala della gravità dei sintomi del questionario di valutazione della qualità della vita nei fibromi uterini (UFS-QoL) e nei punteggi di sottoscala e punteggi totali. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| week 52; week 24 and week 52 |
| settimana 52, settimana 24 e settimana 52 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 51 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Chile |
| South Africa |
| Belgium |
| Czechia |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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