| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| persons with disturbance in alcohol use according DSM5 which do not want to change their alcohol consumption |
| Männliche und weibliche freiwillige Probanden mit mindestens leicht ausgeprägter Alkoholgebrauchsstörung gemäß DSM-5 im Alter von 25 bis 55 Jahren mit aktuellen Trinkmengen von im Mittel mindestens 61 g/Tag für Männer (entspricht 3 Halbliterflaschen Bier) bzw. mindestens 40 g/Tag für Frauen (entspricht zwei Halbliterflaschen Bier), entsprechend mindestens hochgradig riskantem Alkoholkonsum gemäß WHO und European Medicines Agency (EMA, February 2010) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| persons which are disturbed in in drinking alcohol |
| Personen mit mindestens leicht ausgeprägter Störung im Alkoholkonsum |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Behaviours [F01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Validation of the behavior test "TEMA":
Can the TEMA demonstrate that the administration of acamprosate or ionised calcium (Ca2+ = Calciumcarbonat) reduces the willingness to work after a period of abstinence from alcohol of at least 15 (to 20) days in order to be able to drink alcohol?
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Validierung des Verhaltenstests „TEMA“:
Kann der TEMA nachweisen, dass die Gabe von Acamprosat oder ionisiertem Calcium (Ca2+ = Fertigarzneimittel Calciumcarbonat) die Bereitschaft verringert, im Anschluss an eine mindestens 15 (bis 20)- tägige Periode der Alkoholabstinenz, Arbeit zu leisten, um sich Alkohol zuführen zu können?
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Does the administration of acamprosate or calcium in comparison to placebo lead to a changed subjective perception of alcohol effects?
2. Can the efficacy of Acamprosat or Ca2+ be predicted?
3. Can the administration of Acamprosat or Ca2+ reduce the alcohol demand in everyday life?
4. Are there differences between treatment groups in the frequency of alcohol consumption during the imposed abstinence period and how does this affect alcohol work after the imposed abstinence period?
5. Does participation in the study encourage motivation to change drinking habits or does it change drinking habits or the use of addiction services?
6. Is the activity of secreted sphingomyelinase suitable as a biomarker for alcohol consumption and prediction of drug action?
7. Do safety problems arise in the use of the investigational medicinal products? |
1. Führt die Gabe von Acamprosat oder Calcium im Vergleich zu Placebo zu veränderter subjektiver Wahrnehmung von Alkoholeffekten?
2. Kann die Wirksamkeit von Acamprosat oder Ca2+ vorhergesagt werden?
3. Kann die Gabe von Acamprosat oder Ca2+ das Alkoholverlangen im Alltag reduzieren?
4. Gibt es Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen bzgl. der Häufigkeit von Alkoholkonsum während der auferlegten Abstinenzperiode und wie beeinflusst dies die Arbeit für Alkohol nach der auferlegten Abstinenzperiode?
5. Fördert die Teilnahme an der Studie die Änderungsmotivation bezüglich der Trinkgewohnheiten oder verändert sie die Trinkgewohnheiten oder die Inanspruchnahme von Suchthilfeangeboten?
6. Ist die Aktivität der sezernierten Sphingomyelinase als Biomarker für Alkoholkonsum und Prädiktion der Medikamentenwirkung geeignet?
7. Treten bei der Anwendung der Prüfpräparate Sicherheitsprobleme auf?
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female volunteers aged 25 to 55 years who are currently or have a history of fulfilling the diagnostic criteria of an
have at least a mildly pronounced alcohol abuse disorder in accordance with DSM-5, but do not consume alcohol immediately and permanently
to set the time.
2. Be willing to abstain continuously and completely from alcohol, sedatives and illicit drugs for 15-20 days for the purpose of
study participation.
3. According to WHO, high-risk alcohol consumption with average drinking quantities for men: >60 g/day, for women >40 g/day in the timeline
Follow-back interview over the last 45 days before the screening examination, spread over an average of at least 4 drinking days per week.
4. Written consent of the participating person after clarification has been given .
5. Successful attempt to swallow a placebo capsule of the investigational medicinal products during the screening visit.
6. No period of more than 6 consecutive abstinence days between the screening date and visit 2.
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1. Männliche und weibliche freiwillige Probanden im Alter von 25 bis 55 Jahren, die aktuell oder in der Vorgeschichte die diagnostischen Kriterien einer
mindestens leicht ausgeprägten Alkoholgebrauchs-störung gemäß DSM-5 aufweisen, aber ihren Alkoholkonsum nicht sofort und dauerhaft
einstellen wollen.
2. Bereitschaft zu 15-20- tägiger kontinuierlicher und vollständiger Abstinenz von Alkohol, Beruhigungsmitteln und illegalen Drogen zum Zweck der
Studienteilnahme.
3. Gemäß WHO hochgradig riskanter Alkoholkonsum mit durchschnittlichen Trinkmengen für Männer: >60 g/Tag, für Frauen >40 g/Tag im Timeline
Follow-back Interview über die letzten 45 Tage vor der Screening-Untersuchung, verteilt auf im Mittel mindestens 4 Trinktage pro Woche.
4. Schriftliche Einwilligung der teilnehmenden Person nach erfolgter Aufklärung.
5. Erfolgreicher Versuch, bei der Screeningvisite eine Placebokapsel der Prüfpräparate zu schlucken.
6. Zwischen Screening-Termin und Visite 2 keine Periode von mehr als 6 aufeinanderfolgenden abstinenten Tagen.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Current, active dependence on illegal drugs, determined by medical questioning and comparison with the corresponding ICD-10s
or DSM-IV criteria
2. on specific request, indicating interested parties to immediately and permanently cease alcohol consumption, irrespective of whether or not they participate in the study
3. known current or past conditions in which alcohol infusion or withdrawal could cause a clinically relevant hazard
(e.g. pancreatitis, cirrhosis of the liver) determined by medical questioning and clinical examination
4. kidney stone disease in prehistory
5. current psychiatric treatment or use of psychotropic drugs or presence of a psychiatric patient in need of treatment
illness
6. for screening or for V1 or V2 alcohol withdrawal signs with point value in the CIWA alcohol withdrawal scale > 6 or blood pressure systolic > 160 mm
Hg or diastolic > 100 mm Hg or heart rate > 105/min, each at breath alcohol concentration of 0 per mille;
7. epileptic seizures or delirium in the anamnesis
8. deflection of routine laboratory parameters indicating a possible hazard from the study procedures: ASAT, ALAT, lipase each via
three times the standard value, quick value < 70 %, creatinine > 120 µmol/l, eGFR < 30 ml/min/1.73 m2, leukocytes above 13000/µl, haemoglobin < 7mmol/l (men) or < 6.5 mmol/l (women), MCV > 105 fl, Ca2+ level at screening date > 2.7 mmol/l
9. weight > 100 kg for screening
10. positive twice > 0 per mille during screening or at visits 1, 2 or 3 breath alcohol concentration (AAK) or drug screening in urine twice positive
on opiates, cannabis, cocaine, amphetamines, benzodiazepines. If the result is positive, the examination can be performed once on a later day.
be repeated
11. a history of hypersensitivity to alcohol or any of the drugs used or their ingredients, or
to medicaments having a similar chemical structure
12. Previous treatment trial with Acamprosat that was considered ineffective by the interested party or therapist.
13. participation of the subject in another clinical trial within the last 4 weeks prior to inclusion
14. diseases which do not allow the person concerned to assess the nature, extent and possible consequences of the clinical trial
15. pregnant or breastfeeding women
16. women of childbearing age, except women who meet the following criteria:
a.Postmenopausal (12 months natural amenorrhea or 6 months amenorrhea with serum FSH > 40 ml U/ml)
b.Postoperative (6 weeks after bilateral ovarectomy with or without hysterectomy)
c.Regular and correct use of a contraceptive method with an error rate of < 1% per year (e.g. implants, depot syringes),
intrauterine device (IUD). It should be taken into account that combined oral contraception - in contrast to pure progesterone preparations - is a
has a failure rate of < 1%. Hormone spirals are safer than copper spirals with a Pearl Index < 1%.
d.Sexual abstinence
e.vasectomy of the partner
17. indications that the subject is unlikely to comply with the protocol (e.g. lack of cooperation)
18. In addition, specific contraindications to acamprosate or calciumcarbonate according to the technical information:
a. Diseases or circumstances that may cause hypercalcemia or hypercalcuria, e.g. hyperparathyroidism, kidney stones containing calcium, nephrocalcinosis, prolonged immobilization with accompanying hypercalciuria or hypercalcemia.
b. Renal insufficiency (eGFR < 30 ml/min/1.73 m2), creatinine > 120 µmol/l
19. taking vitamin D preparations or glycosides with a cardiac action
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1. Aktuelle, aktive Abhängigkeit von illegalen Drogen, festge-stellt durch ärztliche Befragung und Abgleich mit den ent-sprechenden ICD-10
oder DSM-IV-Kriterien
2. Auf konkrete Nachfrage, Angabe der Interessenten, den Alkoholkonsum unabhängig von der Studienteilnahme sofort und dauerhaft einzustellen
3. Bekannte aktuelle oder frühere Erkrankungen, bei denen Alkoholinfusion oder Alkoholentzug eine klinisch relevante Gefährdung auslösen könnte
(z.B. Pankreatitis, Leberzirrhose) festgestellt durch ärztliche Befragung und klinische Untersuchung
4. Nierensteinleiden in der Vorgeschichte
5. Aktuelle psychiatrische Behandlung oder Einnahme von Psychopharmaka oder Vorliegen einer behandlungsbedürftigen psychiatrischen
Erkrankung
6. Zum Screening oder bei V1 oder V2 Alkoholentzugszeichen mit Punktwert in der CIWA-Alkoholentzugsskala > 6 oder Blutdruck systolisch > 160 mm
Hg oder diastolisch > 100 mm Hg oder Herzfrequenz > 105/min, jeweils bei Atemalkoholkonzentration von 0 Promille;
7. Epileptische Anfälle oder Delir in der Anamnese
8. Auslenkung der Routinelaborparameter, die auf eine mögliche Gefährdung durch die Studienprozeduren hinweisen: ASAT, ALAT, Lipase jeweils über
das Dreifache des Normwertes, Quick-Wert < 70 %, Kreatinin > 120 µmol/l, eGFR < 30 ml/min/1.73 m2, Leukozyten über 13000/µl, Hämoglobin < 7
mmol/l (Männer) bzw. < 6,5 mmol/l (Frauen), MCV > 105 fl, Ca2+-Spiegel zum Screeningtermin > 2,7 mmol/l
9. Gewicht > 100 kg zum Screening
10. Beim Screening oder zu Visiten 1, 2 oder 3 Atemalkoholkonzentration (AAK) zweimalig > 0 Promille oder Drogenscreening im Urin zweimalig positiv
auf Opiate, Cannabis, Kokain, Amphetamine, Benzodiazepine. Bei positivem Befund kann die Untersuchung einmalig an einem späteren Tag
wiederholt werden
11. Anamnestisch angegebene Überempfindlichkeit gegenüber Alkohol oder eines der eingesetzten Medikamente oder deren Inhaltsstoffe oder
gegenüber Medikamenten mit ähnlicher chemischer Struktur
12. Früherer Behandlungsversuch mit Acamprosat, der vom Interessenten oder Therapeuten als unwirksam eingeschätzt wurde
13. Teilnahme des Probanden an einer anderen klinischen Prüfung innerhalb der letzten 4 Wochen vor dem Einschluss
14. Erkrankungen, die es der oder dem Betreffenden nicht erlauben, Wesen und Tragweite sowie mögliche Folgen der klinischen Prüfung abzuschätzen
15. Schwangere oder stillende Frauen
16.Frauen im gebärfähigen Alter, außer Frauen, die die folgenden Kriterien erfüllen:
a.Postmenopausal (12 Monate natürliche Amenorrhö oder 6 Monate Amenorrhö mit Serum FSH > 40 ml U/ml)
b.Postoperativ (6 Wochen nach beidseitiger Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie)
c.Regelmäßige und korrekte Anwendung einer Verhütungsmethode mit Fehlerquote < 1 % pro Jahr (z. B. Implantate, Depotspritzen,
Intrauterinpessar– IUP). Dabei ist zu berücksichtigen, dass die kombinierte orale Kontrazeption – im Gegensatz zu reinen Progesteronpräparaten –
eine Versagerquote von < 1 % hat. Hormonspiralen sind mit einem Pearl Index < 1 % sicherer als Kupferspiralen
d.Sexuelle Enthaltsamkeit
e.Vasektomie des Partners
17. Anzeichen dafür, dass der Proband den Prüfplan voraussichtlich nicht einhalten wird (z. B. mangelnde Kooperationsbereitschaft)
18. Darüber hinaus spezifische Kontraindikationen gegen Acamprosat oder Calcium-Citrat laut den Fachinformationen:
a.Krankheiten oder Umständen, die eine Hypercalcämie oder Hypercalcurie verursachen können, z.B. infolge Hyperparathyreoidismus, , calciumhaltigen Nierensteinen, Nephrocalcinose, längerer Immobilisation mit begleitender Hypercalciurie oder Hypercalcämie
b.Niereninsuffizienz (eGFR < 30 ml/min/1.73 m2), Kreatinin > 120 µmol/l
19. Einnahme von Vitamin D-Präparaten oder herzwirksamen Glykosiden |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The difference in the cumulative number of alcohol passes in the constant attention task between the first (V2) and second (V5) self-administration experiments compared between the groups treated with acamprosate vs. placebo or calcium vs. placebo.
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Die Differenz der kumulativen Zahl der Arbeitsdurchgänge für Alkohol im „constant attention task“ zwischen erstem (V2) und zweitem Selbstverabreichungsexperiment (V5), verglichen zwischen den mit Acamprosat vs. Placebo bzw. Calcium vs. Placebo behandelten Gruppen.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Values before the start of abstinence compared to values at the end of abstinence. Abstinence is 14 to 19 days.
Visite 2 = Visite 1 (screening + 7-35 days) + 7-10 days compared with
Visit 5 = Visit 4 (first day of medication) +13-18 days |
Werte vor Beginn der Abstinenz verglichen mit den Werten am Ende der Abstinenz. Die Abstinenz beträgt 14 bis 19 Tage.
Visite 2 = Visite 1 (Screening + 7-35 Tage) + 7-10 Tage verglichen mit
Visite 5 = Visite 4 (erster Medikationstag) +13-18 Tage |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
(A) Endpoints related to efficacy:
1. other parameters of alcohol self-administration
a.Difference between first and second self-administration experiment in the break points in the progressive work scheme for the work
for alcohol
b.The difference of the maximum blood alcohol concentration (BAC) achieved between the first and second self-administration experiments
c. The difference between the first and second self-administration experiments in the cumulative number of working passes for saline solution
in the constant attention task.
d.Investigation of the primary and the above-mentioned secondary parameters of alcohol self-administration with separate consideration only of the
first or second half of the experiment
2. alcohol-induced change in values for subjective alcohol effects between first and second self-administration experiment, recorded by
visual analogue scales ("quizzers") before, during and after the experiment in the 3 treatment groups
3. baseline values and changes in calcium supply parameters between V2 and V5 (blood levels of total calcium, phosphate,
magnesium, albumin, parat-hormone, 25-hydroxy-vitamin D) in the three treatment groups in relation to the primary target quantity.
4. change of the alcohol demand in everyday life (by means of OCDS scores), measured in each case before both self-administration experiments in the 3
treatment groups
5. violations of imposed abstinence as a proportion (%) of days with alcohol consumption (as determined by Timeline Follow-Back Interview (TLFB)) in
the three treatment groups and their influence on the primary target size
6. stage of change motivation regarding drinking habits (readiness to change questionnaire) for screening, visit 6 and telephone
follow-up
7. drinking behaviour (using TLFB) for the period from 45 days prior to screening to one day prior to follow-up telephone examination
8. any reported use of the addiction assistance system, collected for screening and after the end of the study interventions
(Follow-up examination V6 and telephone follow-up examination)
9. initial values as well as change in activity of secreted acid sphingomyelinase (to screening and to both
self-administration experiments, V2 and V5) in serum with respect to drinking behaviour, primary and secondary targets of the
self-administration of alcohol and the effects of the medicaments thereon
10. acamprosate levels with respect to primary and secondary targets of alcohol self-administration in the acamprosate group
(B) Endpoints related to safety during and after the treatment period:
1. medical questioning with regard to adverse events that occurred during visits V1 to V6
2. CIWA-Ar score, blood pressure and pulse values for screening and visits 1 to 6
|
(A) Endpunkte bezogen auf die Wirksamkeit:
1. Weitere Parameter der Alkoholselbstverabreichung
a.Differenz zwischen erstem und zweitem Selbstverabreichungsexperiment in den „break points“ im „progressive work“-Arbeitsschema für die Arbeit
für Alkohol
b.Die Differenz der maximal erreichten Blutalkoholkonzentration (BAK) zwischen erstem und zweitem Selbstverabreichungsexperiment
c.Die Differenz zwischen erstem und zweitem Selbstverabreichungsexperiment in der kumulativen Zahl der Arbeitsdurchgänge für Kochsalzlösung
im „constant attention task“
d.Untersuchung der primären und der o.g. sekundären Parameter der Alkoholselbstverabreichung unter separater Berücksichtigung jeweils nur der
ersten bzw. zweiten Hälfte des Experimentes
2. Alkoholinduzierte Änderung der Werte für subjektive Alkoholwirkungen zwischen erstem und zweitem Selbstverabreichungsexperiment, erfasst mit
visuellen Analogskalen („Quizzer“) vor, während und nach dem Versuch in den 3 Behandlungsgruppen
3. Ausgangswerte sowie Änderungen von Parametern der Calciumversorgung zwischen V2 und V5 (Blutspiegel von Gesamtcalcium, Phosphat,
Magnesium, Albumin, Parat-hormon, 25-Hydroxy-Vitamin D) in den drei Behandlungsgruppen in Bezug zur primären Zielgröße
4. Änderung des Alkoholverlangens im Alltag (mittels OCDS-Scores), gemessen jeweils vor beiden Selbstverabreichungsexperimenten in den 3
Behandlungsgruppen
5. Verstöße gegen die auferlegte Abstinenz als Anteil (%) der Tage mit (per Timeline Follow-Back-Interview (TLFB) festgestelltem) Alkoholkonsum in
den drei Behandlungsgruppen und deren Einfluss auf die primäre Zielgröße
6. Stadium der Änderungsmotivation bezüglich Trinkgewohnheiten (Readiness to change-Fragebogen) zum Screening, Visite 6 und zur telefonischen
Nachuntersuchung
7. Trinkverhalten (mittels TLFB) für den Zeitraum beginnend 45 Tage vor Screening bis einen Tag vor der telefonischen Nachuntersuchung
8. Jegliche angegebene Inanspruchnahme des Suchthilfesystems, erhoben zum Screening sowie nach Ende der Studieninterventionen
(Nachuntersuchung V6 und zur telefonischen Nachuntersuchung)
9. Ausgangswerte sowie Änderung der Aktivität der sezernierten sauren Sphingomyelinase (zum Screening und zu beiden
Selbstverabreichungsexperimenten, V2 und V5) im Serum in Bezug auf Trinkverhalten, primäre und sekundäre Zielgrößen der
Alkoholselbstverabreichung sowie die Medikamentenwirkungen hierauf
10. Acamprosatspiegel in Bezug auf primäre und sekundäre Zielgrößen der Alkoholselbstverabreichung in der Acamprosat-Gruppe
(B) Endpunkte bezogen auf die Sicherheit während und nach der Behandlungsperiode:
1. Ärztliche Befragung hinsichtlich aufgetretener unerwünschter Ereignisse zu Visiten V1 bis V6
2. CIWA-Ar-Score, Werte für Blutdruck und Puls zum Screening und den Visiten 1 bis 6
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. values before the start of abstinence compared with values at the end of abstinence. Abstinence is 14 to 19 days.
2nd screening and 7 to 14 days as well as 6 to 8 weeks after abstinence.
3. screening, before and after abstinence |
1. Werte vor Beginn der Abstinenz verglichen mit den Werten am Ende der Abstinenz. Die Abstinenz beträgt 14 bis 19 Tage.
2. Screening und 7 bis 14 Tage sowie 6 bis 8 Wochen nach der Abstinenz
3. Screening, vor und nach der Abstinenz |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 15 |
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