| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Lung Disease |
| Enfermedad pulmonar crónica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Lung Disease |
| Enfermedad pulmonar crónica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10066204 |
| E.1.2 | Term | Chronic lung disease of prematurity |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to assess the effect of SHP607 on reducing the burden of chronic lung disease (CLD), as indicated by a reduction in time to final weaning off respiratory technology support (RTS) through 12 months corrected age (CA), as compared to a standard neonatal care group. |
| El objetivo principal de este estudio consiste en evaluar el efecto de SHP607 sobre la reducción de la carga de enfermedad pulmonar crónica (EPC), según lo indicado por una reducción del tiempo transcurrido hasta la retirada final de la tecnología de respiración asistida (TRA) hasta la edad corregida de 12 meses (EC), en comparación con un grupo con asistencia neonatal habitual. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the effect of SHP607, as compared to a standard neonatal care group, on:
Chronic respiratory morbidity
Neurologic outcomes
The PREMature Infant Index (PREMII) at PMA 36 weeks, a Clinician-Reported Outcome (ClinRO) assessment of functional status.
Incidence of retinopathy of prematurity (ROP)
Mortality from birth through 12 months CA
Exposure-response pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) relationships between IGF-1 exposure and respiratory and neurologic endpoints to support Phase 3 dose selection |
Evaluar el efecto de SHP607, en comparación con un grupo con asistencia neonatal habitual, sobre:
•Morbilidad respiratoria crónica
•Resultados neurológicos
•El índice PREMature Infant Index (PREMII; índice de lactantes prematuros) a las 36 semanas de EPM, una evaluación del estado funcional comunicada por el médico (RCM).
•Incidencia de la retinopatía del prematuro (RP)
•Mortalidad desde el nacimiento hasta la EC de 12 meses
•Relaciones de la exposición-respuesta farmacocinética/farmacodinámica (FC/FD) entre la exposición al IGF-1 y los criterios de valoración respiratorios y neurológicos para respaldar la selección de la dosis para la fase 3 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consents and/or assents must be signed and dated by the subject's parent(s) or legally authorized representative(s), if applicable, prior to any study-related procedures. The informed consent and any assents for underage parents must be approved by the institutional review board (IRB)/independent ethics committee (IEC).
2. Written informed consents and/or assents must be signed and dated by the subject's birth mother or her legally authorized representative(s), if applicable, prior to providing study-related information related to birth mother medical history, pregnancy and the birth of the subject. The informed consent and any assents for underage birth mothers must be approved by the IRB/IEC.
3. Initially, subjects must be between GA of 26 weeks +0 days and 27 weeks +6 days, inclusive. After approximately 75 subjects (approximately 25 subjects in each treatment group) have completed the PMA 40 weeks visit, an independent DMC will assess safety data and may authorize enrollment of subjects of GA between 23 weeks +0 days and 27 weeks +6 days, inclusive. |
1. Los padres o el representante legal del paciente, si procede, deberán firmar y fechar los consentimientos informados y/o asentimientos por escrito antes de realizar ningún procedimiento relacionado con el estudio. El comité ético de investigación con medicamentos (CEIm) deberá aprobar el consentimiento informado y cualquier asentimiento para padres menores de edad.
2. La madre del paciente o su representante legal, si procede, deberán firmar y fechar los consentimientos informados y/o asentimientos por escrito antes de facilitar información relacionada con el estudio respecto a los antecedentes médicos de la madre, el embarazo y el nacimiento del paciente. El CEIm deberá aprobar el consentimiento informado y cualquier asentimiento para las madres biológicas menores de edad.
3. Inicialmente, los pacientes deben tener entre 26 semanas + 0 días y 27 semanas + 6 días de EG, ambos inclusive. Después de que aproximadamente 75 pacientes (unos 25 en cada grupo de tratamiento) hayan realizado la visita de las 40 semanas de EPM, un CVD independiente evaluará los datos de la seguridad y podrá autorizar la inclusión de pacientes con EG entre 23 semanas + 0 días y 27 semanas + 6 días, ambos inclusive. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Detectable major (or severe) congenital malformation identified before randomization.
2. Known or suspected chromosomal abnormality, genetic disorder, or syndrome, identified before randomization, according to the investigator’s opinion.
3. Hypoglycemia at Baseline (blood glucose <45 mg/dL or 2.5 mmol/L) which persists in spite of glucose supplementation, to exclude severe congenital abnormalities of glucose metabolism.
4. Clinically significant neurological disease identified before randomization according to cranial ultrasound (hemorrhages confined to the germinal matrix are allowed) and
investigator’s opinion.
5. Any other condition or therapy that, in the investigator’s opinion, may pose a risk to the subject or interfere with the subject’s potential compliance with this protocol or interfere with interpretation of results.
6. Current or planned participation in a clinical study of another investigational study drug, device, or procedure (participation in observational studies is permitted on a case-by-case basis).
7. The subject or subject’s parent(s) or legally authorized representative(s) is/are unable to comply with the protocol or is unlikely to be available for long-term follow-up as determined by the investigator. |
1. Malformación congénita importante (o grave) detectable antes de la aleatorización.
2. Anomalía cromosómica, trastorno genético o síndrome conocidos o sospecha de estos, identificados antes de la aleatorización, según la opinión del investigador.
3. Hipoglucemia basal (glucemia < 45 mg/dl o 2,5 mmol/l) que persiste a pesar de recibir suplementos de glucosa, para descartar anomalías congénitas graves del metabolismo de la glucosa.
4. Enfermedad neurológica clínicamente significativa identificada antes de la aleatorización según la ecografía craneal (se permiten las hemorragias confinadas a la matriz germinal) y la opinión del investigador.
5. Cualquier otro trastorno o tratamiento que, a juicio del investigador, pueda suponer un riesgo para el paciente o interferir en su posible cumplimiento de este protocolo o en la interpretación de los resultados.
6. Participación actual o prevista en un estudio clínico de otro fármaco, dispositivo o procedimiento en investigación (se permite la participación en estudios observacionales que se determinará caso por caso).
7.El paciente, sus padres o su representante legal no pueden cumplir el protocolo o es improbable que estén disponibles para el seguimiento a largo plazo, según lo determinado por el investigador. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Time to final weaning off RTS, from Day 1 (ie, randomization) through 12 months CA:
o RTS is defined as any one of the following: (1) any fraction of inspired oxygen (FiO2) >21%, (2) noninvasive respiratory support delivered via a nasal interface (e.g., continuous positive airway pressure [CPAP], bilevel positive airway pressure [BiPAP], high flow therapy, nasal intermittent positive pressure ventilation [NIPPV], nasal cannula), (3) invasive respiratory support (mechanical ventilation) via an endotracheal tube or tracheostomy.
o During the birth hospitalization, RTS will be recorded daily by site personnel. After NICU discharge, daily RTS will be recorded weekly by parent(s)/caregiver(s), via an electronic device.
o The day of final weaning off RTS is defined as the 7th consecutive day off RTS without any further RTS usage through 12 months CA.
o Subjects who die before reaching 12 months CA will be considered not to have achieved final weaning off RTS, and will be handled in the primary analysis as a competing event. Subjects who prematurely terminate before 12 months CA will be considered to have achieved final weaning off RTS at the 7th day of no RTS with no return to RTS before premature termination; otherwise the subject will be considered not to have achieved final weaning off RTS, and censored at the date of withdrawal. |
•Tiempo hasta la retirada final de la TRA, desde el día 1 (es decir, la aleatorización) hasta la EC de 12 meses:
o Se define la TRA como cualquiera de los siguientes: (1) cualquier fracción de oxígeno inspirado (FO2i) > 21 %, (2) respiración asistida no invasiva administrada a través de una interfaz nasal (p. ej., presión positiva continua en las vías respiratorias [CPAP], bipresión positiva en las vías respiratorias [BiPAP], terapia de alto flujo, ventilación nasal con presión positiva intermitente [VNIPP], cánula nasal), (3) respiración asistida invasiva (ventilación mecánica) a través de un tubo endotraqueal o traqueostomía.
o Durante la hospitalización al nacimiento, el personal del centro registrará diariamente la TRA. Después del alta de la UCIN, los padres/cuidador registrarán semanalmente la TRA diaria mediante un dispositivo electrónico.
o El día de la retirada final de la TRA se define como el 7.º día consecutivo sin TRA y sin uso posterior de TRA hasta la EC de 12 meses.
o Se considerará que los pacientes que fallezcan antes de alcanzar la EC de 12 meses no han alcanzado la retirada final de la TRA y se tratarán en el análisis principal como un acontecimiento contrapuesto. Se considerará que los pacientes que se retiren prematuramente antes de la EC de 12 meses han alcanzado la retirada final de la TRA el 7.º día sin TRA sin uso posterior de TRA antes de la retirada prematura; de lo contrario, se considerará que el paciente no ha alcanzado la retirada final de la TRA y se censurará en la fecha de la retirada. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Twelve months CA |
| Doce meses EC |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Chronic respiratory morbidity:
o Incidence of BPD (yes/no) (as diagnosed by need for oxygen/respiratory support) at PMA 36 weeks or discharge home, and confirmed by oxygen challenge testing) or death through PMA 36 weeks
o Total number of days on RTS from birth through 12 months CA
o Duration of rehospitalizations due to respiratory diagnoses through 12 months CA
o Number of emergency room visits associated with a respiratory diagnosis through 12 months CA
o Number of days of respiratory medication use (eg, bronchodilators, steroids, leukotriene inhibitors, diuretics) through 12 months CA
o Incidence of signs and symptoms of respiratory disease (yes/no), as assessed by caregiver-administered 28- day respiratory diaries during the 4 consecutive weeks prior to the 12 month CA visit
o Incidence of CRM1 through 12 months CA as measured by respiratory health care utilization. A subject will be defined as having CRM1 if he or she has experienced/required at least 1 of the following 3 clinical/treatment events, as captured by the pulmonary morbidity assessment on at least two 3-month quarters over a 12-month time period. Assessments will be completed weekly by parent(s)/caregiver(s), via an electronic device, from NICU discharge to 12 months CA:
1) Emergency room visit or hospitalization associated with a respiratory diagnosis
2) Home RTS
3) Daily use of respiratory medications (eg, bronchodilators, steroids, leukotriene inhibitors, diuretics) as reported by caregivers on the pulmonary morbidity assessment
o Incidence of CRM2 through 12 months CA as measured by respiratory health care utilization and respiratory symptoms.
A subject will be defined as having CRM2 if he or she has experienced/required at least 1 of the following 4 clinical/treatment events, as captured by the pulmonary morbidity assessment on at least two 3-month quarters over a 12-month time period. Assessments will be completed weekly by parent(s)/caregiver(s), via an electronic device, from NICU discharge to 12 months CA:
1) Emergency room visit or hospitalization associated with a respiratory diagnosis
2) Home RTS
3) Daily use of respiratory medications (eg, bronchodilators, steroids, leukotriene inhibitors, diuretics) as reported by caregivers on the pulmonary morbidity assessment
4) Symptoms of respiratory disease as defined by presence of cough without cold, or wheeze at least once per week
o Severity of chronic respiratory morbidity (CRM3) through 12 months CA, as determined by the CLD of infancy severity score that will include components such as respiratory hospitalizations, RTS use, and use of respiratory medications.
Neurologic outcomes
o Incidence of IVH (yes/no) through PMA 40 weeks as assessed by centrally read cranial ultrasound.
o Motor function at 12 months CA, as measured by AIMS
Mean overall score on the PREMII functional status at PMA 36 weeks
Incidence of ROP requiring treatment through PMA 40 weeks as per Early Treatment for Retinopathy of
Prematurity (ETROP) definition
o Mortality from birth through 12 months CA |
• Morbilidad respiratoria crónica:
o Incidencia de DBP (sí/no) (diagnosticada por necesidad de oxigenoterapia/respiración asistida) a las 36 semanas de EPM o en el momento del alta domiciliaria, y confirmada mediante una prueba de hiperoxia) o muerte hasta las 36 semanas de EPM.
o Número total de días de TRA desde el nacimiento hasta la EC de 12 meses
o Duración de las rehospitalizaciones por diagnósticos respiratorios hasta la EC de 12 meses
o Número de visitas a los servicios de urgencias asociadas a un diagnóstico respiratorio hasta la EC de 12 meses.
o Número de días de uso de medicación para la respiración (por ejemplo, broncodilatadores, corticosteroides, inhibidores de los leucotrienos, diuréticos) hasta la EC de 12 meses.
o Incidencia de signos y síntomas de enfermedad respiratoria (sí/no), evaluada mediante diarios sobre la respiración de 28 días cumplimentados por el cuidador durante las 4 semanas consecutivas anteriores a la visita a la EC de 12 meses.
o Incidencia de MRC1 a la EC de 12 meses, conforme se determine por la utilización de recursos sanitarios respiratorios
Se considerará que un paciente presenta MRC1 si ha experimentado/ necesitado al menos 1 de los 3 episodios clínicos/ de tratamiento siguientes, según lo determinado por la evaluación de la morbilidad pulmonar en al menos dos cuartas partes de 3 meses durante un período de 12 meses. Los padres/cuidador realizarán las evaluaciones semanalmente mediante un dispositivo electrónico desde el alta de la UCIN hasta la EC de 12 meses:
1) Visita a urgencias u hospitalización asociada a un diagnóstico respiratorio
2) TRA domiciliaria
3) Uso diario de medicamentos para la respiración (p. ej., broncodilatadores, corticosteroides, inhibidores de leucotrienos, diuréticos) según lo comunicado por los cuidadores en la evaluación de la morbilidad pulmonar
o Incidencia de MRC2 a la EC de 12 meses conforme se determine por la utilización de recursos sanitarios respiratorios y los síntomas respiratorios
Se considerará que un paciente presenta MRC2 si ha experimentado/ necesitado al menos 1 de los 4 episodios clínicos/ de tratamiento siguientes, según lo determinado por la evaluación de la morbilidad pulmonar en al menos dos cuartas partes de 3 meses durante un período de 12 meses. Los padres/cuidador realizarán las evaluaciones semanalmente mediante un dispositivo electrónico desde el alta de la UCIN hasta la EC de 12 meses:
1) Visita a urgencias u hospitalización asociada a un diagnóstico respiratorio
2) TRA domiciliaria
3) Uso diario de medicamentos para la respiración (p. ej., broncodilatadores, corticosteroides, inhibidores de leucotrienos, diuréticos) según lo comunicado por los cuidadores en la evaluación de la morbilidad pulmonar
4) Síntomas de enfermedad respiratoria, definidos por la presencia de tos sin resfriado o sibilancias al menos una vez a la semana
o Gravedad de la morbilidad respiratoria crónica (MRC3) hasta la EC de 12 meses, determinada por la puntuación de la gravedad de los lactantes de la EPC que incluirá componentes tales como hospitalizaciones por causas respiratorias, uso de TRA y uso de medicamentos para la respiración.
• Resultados neurológicos
o Incidencia de HIV (sí/no) hasta las 40 semanas de EPM, evaluada mediante ecografía craneal interpretada centralmente.
o Función motora a la EC de 12 meses, determinada mediante AIMS
• Puntuación global media en el estado funcional del PREMII a las 36 semanas de EPM
• Incidencia de RP con necesidad de tratamiento hasta las 40 semanas de EPM según la definición del tratamiento precoz de la retinopatía del prematuro (ETROP)
• Mortalidad desde el nacimiento hasta la EC de 12 meses |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Twelve months CA |
| Doce Meses EC |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Asistencia habitual |
| Standard of care |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 36 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last subject last visit |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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