| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| KRAS p.G12C mutant advanced NSCLC, CRC, and other solid tumors |
| CPNM avanzado con la mutación p.G12C KRAS, CCR y otros tumores sólidos |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non-small cell lung cancer, colorectal cancer and other solid tumors |
| Cáncer de pulmón no microcítico, cáncer colorrectal y otros tumores sólidos |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061451 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase1
Part 1 (a,b,d) / 2 (a,b,d)
To evaluate the safety & tolerability of AMG 510 in adult subjects with KRAS p.G12C mutant advanced solid Tumors
To estimate the MTD and/or a RP2D in adult subjects with KRAS p.G12C mutant advanced solid Tumors
1c/2c
To evaluate the safety & tolerability of AMG 510 in combination with pembrolizumab in adult subjects with KRAS p.G12C mutant advanced NSCLC
2e
To evaluate the safety & tolerability of AMG 510 in adult subjects with previously untreated, KRAS p.G12C mutant metastatic NSCLC
To evaluate tumor response assessed by RECIST1.1 of AMG 510 as monotherapy in adult subjects with previously untreated KRAS p.G12C mutant metastatic NSCLC
Phase 2 Part A
To evaluate tumor ORR assessed by RECIST1.1 criteria of AMG 510 as monotherapy in subjects with KRAS p.G12C mutated advanced tumors
Phase 2 Part B
To evaluate tumor ORR assessed by RECIST1.1 criteria of AMG 510 960 mg QD and 240 mg QD as monotherapy in previously treated subjects |
Fase1 Parte1(a,b,d)/2(a,b,d) Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de AMG 510 en adultos con tumores sólidos avanzados con la mutación p.G12C-KRAS
Estimar la DMT y/o una DRF2 en adults con tumores sólidos avanzados con la mut. p.G12C-KRAS
1c/2c Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de AMG510 en combinación con pembrolizumab en adultos con CPNM avanzado con la mut. p.G12C-KRAS
2e Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de AMG510 en adultos con CPNM metastásico no ttdo previamente con la mutación p.G12C-KRAS
Evaluar la respuesta tumoral deter. mediante RECIST1.1 con AMG510 en monoterapia en adultos con CPNM metastásico no ttdo previamente con la mut. pG12C-KRAS
Fase2 PartA Evaluar la TRO tumoral mediante los RECIST 1.1 con AMG510 en monoterapia en sujetos con tumores sólidos avanzados con la mut. pG12C-KRAS
Fase2 PartB Evaluar la TRO tumoral mediante los RECIST1.1 de 960mg de AMG510QD y 240mgQD en monoterapia en sujetos con CPNM avanzado con la mut. pG12C-KRAS ttdos previamente |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase1
Part 1a/2a, 1b/2b & 1d/2d
To characterize the PK of AMG 510 as an oral tablet formulation
To evaluate tumor response assessed by RECIST 1.1 of AMG 510 as monotherapy in advanced solid tumors with KRAS p.G12C mutation
To evaluate the effect of food on the oral PK of AMG 510 and the relationship between changes in corrected QT interval & AMG 510 exposure
1c/2c
To characterize the PK of AMG 510 as an oral tablet formulation in combination with pembrolizumab
To evaluate tumor response assessed by RECIST 1.1 & other measures of efficacy of AMG 510 in combination with pembrolizumab in adult subjects with KRAS p.G12C mutant advanced NSCLC
2e
To characterize the PK of AMG 510 as an oral tablet formulation & the PK of midazolam when administered with & without AMG 510
Phase2
Part A
To evaluate other measures of AMG 510 efficacy as monotherapy in subject with KRAS p.G12C mutant advanced tumors by RECIST1.1
Part B
See protocol |
Fase 1
Parte 1a/2a,1b/2by1d/2d
Caracterizar la FC de AMG510 tras la administración en forma de comprimido oral
Evaluar la respuesta tumoral mediante RECIST 1.1, a la monoterapia con AMG 510 de tumores sólidos avanzados con la mutación p.G12C-KRAS
Evaluar el efecto de los alimentos en la FC de AMG510 por v.oral y la relación entre los cambios en el intervalo QTc y la exposición a AMG510
1c/2c
Caracterizar la FC de AMG 510 tras la administración en forma de comprimido oral en combinación con pembrolizumab
Evaluar la respuesta tumoral mediante RECIST1.1 y otras medidas de eficacia, a AMG 510 en combinación con pembrolizumab en adultos con CPNM avanzado con la mutación p.G12C-KRAS
2e
Caracterizar la FC de AMG510 tras la administración de un comprimido oral y la FC de midazolam con y sin AMG510
Fase 2
Part A Evaluar otras medidas de la eficacia de AMG510 en monoterapia en sujetos con tumores avanzados con la mutación p.G12C-KRAS según RECIST 1.1.
Part B Ver protocolo |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject has provided informed consent prior to initiation of any study specific activities/procedures
2. Men or women ≥ 18 years old
3. For all parts except 2e: Pathologically documented, locally-advanced or metastatic malignancy with, KRAS p.G12C mutation identified through molecular testing. For phase 2 Part A only, the mutation will be confirmed by central testing prior to enrollment for NSCLC and CRC tumor types only..
a. For NSCLC:
Phase 1 subjects must have received platinum-based combination therapy and/or targeted therapies (ie, if molecular testing has identified mutations in EGFR, ALK, or proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS [ROS1] or expression of programmed death-ligand [PD-L1]), prior to receiving AMG 510.
Phase 2 Part A subjects must have progressed after receiving anti-PD1 or anti-PD-L1 immunotherapy (unless contraindicated) AND/OR platinum-based combination chemotherapy AND targeted therapy if actionable oncogenic driver mutations were identified [ie, EGFR,
ALK, and ROS1]). Subjects in phase 2 Part A must have received no more than 3 prior lines of therapy. For all NSCLC subjects, the following guidance should be used:
• Adjuvant therapy will count as a line of therapy if the subject progressed on or within 6 months of adjuvant therapy administration.
• In locally advanced and unresectable NSCLC, disease progression on or within six months of end of prior curatively intended multimodal therapy will count as a line of therapy. If chemoradiation is followed by planned systemic therapy without documented progression between chemoradiation & systemic therapy, the entire treatment course counts as 1 line of therapy.
• Maintenance therapy following platinum doublet-based chemotherapy is not considered as a separate line of therapy.
b. For CRC:
Phase 1 subjects must have received at least 2 prior systemic regimens in the metastatic setting . For those CRC subjects with tumors that are MSI-H, at least 1 of the prior systemic regimens must be treatment with either nivolumab or pembrolizumab if they were clinically able to receive inhibitors and 1 of these agents is approved for that indication in the region or country.
Phase 2 subjects must have progressed after receiving fluoropyrimidine AND oxaliplatin AND irinotecan. For those CRC
subjects with tumors that are MSI-H, at least 1 of the prior systemic regimens must have included an anti-PD1 therapy if they were clinically able to receive inhibitors and 1 of these agents is approved for that indication in the region or country.
c. For advanced solid tumor types other than NSCLC or CRC, subjects must have received at least one prior systemic therapy or be intolerant or ineligible for available therapies known to provide clinical benefit.
Subjects with advanced solid tumor types other than NSCLC or CRC may be enrolled and treated in phase 1 or phase 2 without central confirmation of the KRAS p.G12C mutation.
4. Subjects willing to provide archived tumor tissue samples (formalin fixed, paraffin embedded [FFPE] sample collected within 5 years) or willing to undergo pre- treatment tumor biopsy. Phase 1 subjects with all tumor types and phase 2 subjects with tumor types other than NSCLC or CRC with prior molecularly confirmed KRAS p.G12C mutation who do not have archived tissue available can be allowed to enroll without undergoing tumor biopsy upon agreement with investigator and the Medical Monitor if a tumor biopsy is not feasible.
5. Subjects who have lesions that can be feasibly biopsied will be asked to undergo an optional biopsy at the time of tumor progression.
6. Measurable disease per RECIST 1.1 criteria (Appendix D).
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of ≤ 2 (phase 1) or ≤ 1 (phase 2 Part A)
8. Life expectancy of > 3 months, in the opinion of the investigator
9. Ability to take oral medications and willing to record daily adherence to investigational product utilizing a sponsor-provided dosing diary
10. QTc ≤ 470 msec (based on average of screening triplicates)
11. Adequate hematological laboratory assessments, as follows:
• Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
• Platelet count ≥ 75 x 109/L
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL (90 g/L)
12. Adequate renal laboratory assessments, as follows:
• Estimated glomerular filtration rate based on MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) calculation ≥ 60 ml/min/1.73 m2 (phase 1 and phase 2 Part A)
13. Adequate hepatic laboratory assessments, as follows:
• Aspartate aminotransferase (AST) < 2.5 x upper limit of normal (ULN) (if liver metastases are present, ≤ 5 x ULN)
• Alanine aminotransferase (ALT) < 2.5 x ULN (if liver metastases are present, ≤ 5 x ULN)
• Total bilirubin < 1.5 x ULN (< 2.0 x ULN for subjects with documented Gilbert’s syndrome or < 3.0 x ULN for subjects for whom the indirect bilirubin level suggests an extrahepatic source of elevation)
See protocol for additional inclusion criteria. |
1.El sujeto ha proporcionado su consentimiento informado antes de iniciar cualquier pcdmto específicos del estudio
2.Hombres y mujeres ≥18años
3.Todas las partes salvo la 2e: neoplasia maligna localmente avanzada o metastásica, anatomopato.documentada, con la mutación p.G12C-KRAS identificada mediante una prueba molec. Solo la parteA-fase2, la mutación deberá confirmarse mediante pruebas realizadas en el lab central antes de la inclusión, únicamente si el tipo de tumor es un CPNM o CCR
a.CPNM:•Sujetos de la fase1 deben haber recibido tto combinado basado en platino Y/O tto dirigidos(es decir, si la prueba molec ha identificado mutaciones en EGFR, ALK o protooncogén ROS de la proteína tirosinaquinasa[ROS1]o expresión del PD-L1) antes de recibir AMG510
Sujetos de la parteA-fase2 deben haber progresado después de recibir inmunoterap con anti-PD1 o anti-PD-L1(salvo contraindicación) Y/O QT combinada basada en platino Y tto dirigido en caso de que se identificaran mutaciones conductoras oncogénicas accionables(es decir, EGFR,ALKyROS1). Sujetos de la parteA-fase2 deben haber recibido un máx. de 3 líneas de tto previas. Todos los sujetos con CPNM se deben seguir las directrices siguientes:
•El tto adyuvante contará como una línea de tto si el sujeto progresa en los 6m posteriores a la admin. del tto adyuvante
•En el CPNM localmente avanzado y no resecable, la progresión de la enfermedad en los 6m posteriores al final del tto multimodal con intención curativa previo contará como una línea de tto. Si la quimiorradio va seguida de un tto sistémico planificado sin progresión documentada entre la quimiorradio y el tto sistémico toda la tanda de tto cuenta como 1 línea de tto
•El tto de mantenimiento posterior al doblete de QT basada en platino no se considera una línea de tto indep.
b.CCR:Los sujetos de la fase1 deben haber recibido al menos 2 reg.sistémicos previos en el contexto metastásico. Sujetos con CCR cuyos tumores tengan MSI-H, al menos uno de los reg.sistémicos previos debe haber sido un tto con nivolumab o pembrolizumab, en caso de que pudieran recibir inhib.desde el punto de vist.clínico, y uno de estos fcos debía estar aprobado para esa indicación en la región corresp. Sujetos de la fase2 deben haber progresado tras recibir fluoropirimidina Y oxaliplatino E irinotecán. En los sujetos con CCR cuyos tumores tengan MSI-H al menos uno de los reg.sistémicos previos debe haber incluido un anti-PD1, en caso de que pudieran recibir inhib.desde el punto de vist.clínico, y uno de estos fcos debía estar aprobado para esa indicación en la región corresp.
c. En caso de tipos de tumores sólidos avanzados distintos del CPNM o CCR, los sujetos deben haber recibido al menos un tto sistémico previo o ser intolerantes o no aptos para los ttos disponibles que proporcionan beneficio clínico. Sujetos con otros tipos de tumores sólidos avanzados distintos del CPNM o CCR podrán incluirse y tratarse en la fase 1o2 sin confirmación por parte del lab central de la mutación p.G12C-KRAS
4.Los sujetos deben estar dispuestos a proporcionar muestras tumorales archivadas(muestra incluida FFPE obtenida en los 5 años previos) o a someterse a una biop.tumoral previa al tto. Sujetos fase1 con cualquier tipo de tumor y de la fase2 con tipos de tumores distintos del CPNM o CCR con la mutaciónp.G12C-KRAS, previamente confirmada con una prueba molec, que no dispongan de tejido archivado podrán incluirse sin necesidad de someterse a una biop.tumoral, previa conformidad del investigador y del monitor, en caso de que no sea viable la biop.tumoral
5.Sujetos con lesiones en las que sea viable la biop. se les pedirá una opcional en el momento de la progresión del tumor
6.Enfermedad medible según RECIST 1.1,apéndice D
7.Estado funcional ECOG ≤2 (fase 1) o ≤1 (parte A-fase 2)
8.Esperanza de vida >3 meses, en opinión del investigador
9.Tener la capacidad de recibir medicamentos por v.oral y estar dispuesto a registrar diariamente la adherencia al producto en investigación mediante un diario de dosis facilitado por el promotor
10.QTc ≤470 ms (calculado como el promedio de los valores por triplicado obtenidos en la selección)
11.Evaluaciones analíticas hematológicas adecuadas, según se indica a continuación:•RAN ≥ 1,5x109/l •Rec. plaquetario ≥ 75 x 109/l •Hemoglobina ≥9g/dl(90 g/l)
12.Evaluaciones analíticas de la función renal adecuadas, según se indica a continuación:•TFG estimada basada en el cálculo de MDRD ≥60 ml/min/1,73 m2 (Parte A fase 1y2)
13.Evaluaciones analíticas de la función hepática adecuadas, según se indica a continuación:•AST <2,5x LSN o ≤ 5 x LSN en presencia de metástasis hepáticas •ALT< 2,5 x LSN o ≤5 x LSN en presencia de metástasis hepáticas •Bilirrubina total <1,5 x LSN (o< 2,0 x LSN en sujetos con síndrome de Gilbert documentado o < 3,0 x LSN en sujetos en los que el nivel de bilirrubina indirecta indica un origen extrahepático de la elevación)
Ver el protocolo para criterios de inclusión adicionales |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Active brain metastases from non-brain tumors.
2. History or presence of hematological malignancies unless curatively treated with no evidence of disease ≥ 2 years
3. Myocardial infarction within 6 months of study day 1, symptomatic congestive heart failure, unstable angina, or cardiac arrhythmia requiring medication
4. Gastrointestinal (GI) tract disease causing the inability to take oral medication, malabsorption syndrome, requirement for intravenous alimentation, uncontrolled inflammatory GI disease (eg, Crohn’s disease, ulcerative colitis)
5. Active infection requiring IV antibiotics within 1 weeks of study enrolment (day 1)
6. Exclusion of hepatitis infection,
7. Known positive test for HIV
8. Unresolved toxicities from prior anti-tumor therapy, defined as not having resolved to CTCAE version 5.0 grade 0 or 1, or to levels dictated in the eligibility criteria.
9. Anti-tumor therapy (chemotherapy, antibody therapy, molecular targeted therapy, retinoid therapy, hormonal therapy [except for subjects with breast cancer], or investigational agent) within 28 days of study day 1
10. Therapeutic or palliative radiation therapy within 2 weeks of study day 1. Subjects must have recovered from all radiotherapy related toxicity.
11. Currently enrolled in another investigational device or drug study, or less than 28 days since ending another investigational device or drug study(s), or receiving other investigational agent(s)
12. Other investigational procedures are excluded
13. Previous treatment with a KRASG12C inhibitor
14. Major surgery within 28 days of study day 1
15. Monotherapy with AMG 510: Men and women of childbearing potential (WOCBP) who are unwilling to practice acceptable methods of birth control during treatment and for at least 7 days (women) or 7 days (men) after receiving the last dose of AMG 510. Acceptable methods of highly effective birth control for women include sexual abstinence (refraining from heterosexual intercourse); vasectomy (women with a single male sexual partner) with testing showing there is no sperm in the semen;
bilateral tubal ligation or occlusion; or intrauterine device. Acceptable methods of birth control for men include sexual abstinence (refraining from heterosexual intercourse); vasectomy with testing showing there is no sperm in the semen; bilateral tubal ligation or occlusion in the partner; or a condom (the female partner should also consider a form of birth control).
Combination Therapy (pembrolizumab plus AMG 510): WOBCP who are unwilling to practice the above-mentioned highly effective methods of birth control during treatment with pembrolizumab plus AMG 510 and for at least 4 months after receiving the last dose of any study drug.
16. Women who are lactating/breast feeding or who plan to breastfeed while on study through 7 days (or 4 months if receiving combination therapy with pembrolizumab) after receiving the last dose of study drug.
17. Women with a positive pregnancy test.
18. Women planning to become pregnant while on study through 7 days (or 4 months if receiving combination therapy with pembrolizumab) after receiving the last dose of study drug
19. Subject has known sensitivity to any of the products to be administered during dosing
20. Subject will not be available for protocol-required study visits or procedures, to the best of the subject and investigator’s knowledge
21. Subject has any kind of disorder that, in the opinion of the investigator, may compromise the ability of the subject to give written informed consent and/or to comply with all required study procedures
22. History or evidence of any other clinically significant disorder, that would pose a risk to subject safety or interfere with the study evaluation, procedures or completion
23. Use of known cytochrome P450 (CYP) 3A4 and MATE1 sensitive substrates (with a narrow therapeutic window), within 14 days or 5 half-lives of the drug or its major active metabolite, whichever is longer, prior to study day 1
24. Use of strong inducers of CYP3A4 (including herbal supplements such as St. John’s wort) within 14 days or 5 half-lives (whichever is longer) prior to study day 1
25. History of other malignancy within the past 2 years
26. Previous treatment with a direct KRASG12C inhibitor
- Dose Comparison Study (Phase 2 Part B) – Specific Exclusion Criteria
27. Use of known P-gp sensitive substrates (with a narrow therapeutic window), within 14 days or 5 half-lives of the drug or its major active metabolite, prior to study day 1.
28. Use of proton-pump inhibitors (PPIs) or H2 receptor antagonists within 14 days or 5 half-lives of the drug or its major active metabolite, prior to study day 1
See protocol for additional detail on exclusion criterion |
1.Metástasis cerebrales activas de tumores no cerebrales
2.Antecedentes o presencia de neoplasias malignas hematológicas,a menos que se hayan tratado con intención curativa y no haya habido indicios de la enfermedad durante ≥2a
3.Infarto de miocardio durante los 6m previos al día 1 del estudio, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase>II de la NYHA), angina inestable o arritmia cardíaca que requiera medicación
4.Enfermedad del tracto GI que imposibilite la toma de medicación por v.oral, síndrome de malabsorción, necesidad de alimentación IV, enfermedad inflamatoria GI no controlada(p.ej.,enfermedad de Crohn,colitis ulcerosa)
5.Infección activa que ha precisado antibióticos IV en la semana previa a la inclusión en el estudio(día 1)
6.Exclusión de infección por hepatitis
7.Pruebas positivas para el VIH
8.Toxicidades no resueltas del tto antitumoral previo, definidas como que no se han resuelto hasta el grado 0 o 1 de la versión 5.0 CTCAE, o hasta los niveles dictados en los criterios de elegibilidad
9.Tto antitumoral (QT,tto con anticuerpos,tto molecular dirigido,tto con retinoides,tto hormonal[excepto pacientes con cáncer de mama] o tto con un fcos en investigación) en los 28d previos al día 1
10.Radioterapia terapéutica o paliativa en las 2s previas al día 1. Los sujetos deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radioterapia
11.Actualmente están inscritos en otro estudio de dispositivos o fcos en investigación, o hace menos de 28d que terminaron otro(s) estudio(s) de dispositivos o fcos en investigación,o están recibiendo otro(s) agente(s) en investigación
12.Se excluyen otros procedimientos en investigación
13.Tto previo con un inhib. de KRASG12C
14.Cirugía mayor en los 28d previos al día 1
15.Monoterapia con AMG510:Hombres y mujeres en edad fértil que no estén dispuestos a practicar métodos anticoncep aceptables durante el tto y durante al menos 7d(mujeres) o7d (hombres) después de recibir la última dosis de AMG510.Los métodos aceptables de control de la natalidad altamente efectivos para las mujeres incluyen la abstinencia sexual(abstenerse de mantener relaciones heterosexuales); vasectomía (mujeres con una única pareja sexual masculina) con pruebas que demuestren que no hay espermatozoides en el semen;ligadura u oclusión de trompas bilateral; o dispositivo intrauterino. Los métodos anticoncep aceptables para los hombres incluyen la abstinencia sexual(abstenerse de mantener relaciones heterosexuales);la vasectomía con pruebas que demuestren que no hay espermatozoides en el semen;la ligadura u oclusión de trompas bilateral en la pareja;o un preservativo(la pareja femenina también debe considerar una forma de control de la natalidad)
Terapia combinada (pembrolizumab+AMG 510): Las WOBCP que no estén dispuestas a practicar los métodos anticoncep altamente eficaces mencionados anteriormente durante el tratamiento con pembrolizumab más AMG 510 y durante al menos 4m después de recibir la última dosis de cualquier fco del estudio
16.Mujeres en período de lactancia o que planean dar el pecho durante el estudio y en los 7d(o 4m si reciben tto combinado-pembrolizumab) posteriores a recibir la última dosis del fco
17.Mujeres con una prueba de embarazo positiva
18.Mujeres que planean quedarse embarazadas durante el estudio o en los 7d (o 4m si reciben tto.combinado-Pembrolizumab) después de recibir la última dosis del fco
19.El sujeto presenta una sensibilidad conocida a alguno de los compon que se administrarán durante el tto
20.Según informan el sujeto y el investigador, el sujeto no estará dispo para las visitas o procedim del estudio requeridos por el protocolo
21.El sujeto tiene cualquier tipo de trastorno que, en opinión del investigador, pueda comprometer su capacidad para dar el consentimiento informado por escrito y/o para cumplir con todos los procedimientos requeridos
22.Antecedentes o evidencia de cualquier otro trastorno clínicamente significativo que pudiera suponer un riesgo para la seguridad del sujeto o interferir en la evaluación,procedimientos o realización del estudio
23.Uso de sustratos sensibles conocidos del citocromoP450(CYP)3A4 y MATE1(con un estrecho margen terap) durante 14d o 5semividas del fco o de su ppal metabolito activo lo que dure más antes del día1
24.Uso de inductores potentes del CYP3A4 en los 14d o 5semividas(lo que sea más largo)anteriores al día1
25.Antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 2a
26.Tro previo con un inhib.directo de KRASG12C
-Estudio de comparación de dosis (ParteB-Fase2)-Criterios específicos de exclusión
27.Uso de sustratos sensibles a la P-gp conocidos(con un estrecho margen terapéutico), durante 14d o 5 semividas del fco o de su ppal metab.activo antes del día 1
28.Uso de inhib.bomba de protones(IBP) o Antag de los RH2 en un plazo de 14d o 5 semividas del fco o de su principal metab.activo, antes del día 1
Ver el protocolo para criterios de exclusión adicionales |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1
Part 1a/2a
Incidence of treatment-emergent adverse events, treatment-related adverse events, and clinically significant changes in vital signs, physical examinations, electrocardiograms (ECGs), and clinical laboratory tests
Subject incidence of dose-limiting toxicity (DLT)
Part 1b/2b and 1d/2d
Incidence of DLTs, treatment-emergent adverse events, treatment-related adverse events, and changes in vital signs, ECGs, and clinical laboratory tests
Part 1c/2c
Incidence of DLTs, treatment-emergent adverse events, treatment-related adverse events, and clinically significant changes in vital signs, physical examinations, ECGs, and clinical laboratory tests
Part 2e
Incidence of DLTs, treatment-emergent adverse events, treatment-related adverse events, and changes in vital signs, ECGs, and clinical laboratory tests
Objective response (OR = complete response [CR] + partial response [PR]), duration of response (DOR), disease control (CR + PR + stable disease [SD]), progression-free survival (PFS), duration of stable disease, and time to response (TTR) measured by computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) and assessed per RECIST 1.1. Response will be assessed by blinded independent central review (BICR). Complete response and partial response (PR) require confirmatory CT or MRI repeat assessment at least 4 weeks after the first detection of response.
Phase 2
Part A
Objective response (ORR = CR + PR), measured by CT or MRI and assessed per RECIST 1.1. Response will be assessed by BICR. Complete response and PR require confirmatory CT or MRI repeat assessment at least 4 weeks after the first detection of response.
Part B
Objective response (ORR = CR + PR), measured by CT or MRI and assessed per RECIST 1.1. Response will be assessed by blinded independent central review (BICR). Complete response and PR require confirmatory CT or MRI repeat assessment at least 4 weeks after the first detection of response.
Treatment emergent adverse events (TEAE), grade ≥3 TEAE, serious adverse event (SAEs), and events of interest (EOIs) |
Fase 1
Parte 1a/2a
Incidencia de acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento, acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento y cambios clínicamente significativos en las constantes vitales, las exploraciones físicas, los electrocardiogramas (ECG) y las pruebas analíticas
Incidencia de toxicidad limitante de la dosis (TLD)
Parte 1b/2b y 1d/2d
Incidencia de TLD, acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento, acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento y cambios en las constantes vitales, los ECG y las pruebas analíticas clínicas
Parte 1c/2c
Incidencia de TLD, acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento, acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento y cambios clínicamente significativos en las constantes vitales, las exploraciones físicas, los ECG y las pruebas analíticas
Parte 2e
Incidencia de TLD, acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento, acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento y cambios en las constantes vitales, los ECG y las pruebas analíticas clínicas
Respuesta objetiva (RO = respuesta completa [RC] + respuesta parcial [RP]), duración de la respuesta (DR), control de la enfermedad (RC + RP + enfermedad estable [EE]), supervivencia libre de progresión (SLP), duración de la enfermedad estable y tiempo hasta la respuesta (THR), determinados mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) y evaluados con los RECIST 1.1. La respuesta se evaluará mediante una revisión central enmascarada independiente (RCEI). La respuesta completa y la respuesta parcial (RP) deben confirmarse mediante una evaluación por TC o una RM repetida al menos 4 semanas después de la primera detección de la respuesta
Fase 2
Part A
Respuesta objetiva (TRO = RC + RP), determinada mediante TC o RM y evaluada según los RECIST 1.1. La respuesta se evaluará mediante la RCEI. La respuesta completa y la RP deben confirmarse mediante una evaluación por TC o una RM repetida al menos 4 semanas después de la primera detección de la respuesta
Part B
Respuesta objetiva (TRO = RC + RP), determinada mediante TC o RM y evaluada según los RECIST 1.1. La respuesta se evaluará mediante una revisión central enmascarada independiente (RCEI). La respuesta completa y la RP deben confirmarse mediante una evaluación por TC o una RM repetida al menos 4 semanas después de la primera detección de la respuesta
Acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento (AADT), AADT de grado ≥ 3, acontecimientos adversos graves (AAG) y acontecimientos de interés (AI) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety data will be reviewed on an ongoing basis by Amgen.
Phase 2 Part A
The primary analysis will occur when either 105 NSCLC or 60 CRC evaluable subjects enrolled in the phase 2 are treated at the monotherapy RP2D and have 6-months follow-up time, whichever occurs first (NSCLC or CRC).
Phase 2 Part B
The primary analysis for phase 2 Part B is planned approximately 6 months after last subject enrolled in phase 2 Part B.
The final analysis will occur when the end of study as described in the protocol Section 3.4.2 has been reached. The data will be analyzed once they have been entered, cleaned, and locked. The purpose of this analysis is to summarize efficacy and safety after all subjects have complete follow-up. |
Los datos de seguridad serán revisados de forma continua por Amgen
Fase2 PartA El análisis principal tendrá lugar cuando 105 sujetos evaluables con CPNM o 60 con CCR inscritos en la fase 2 sean tratados con RP2D en monoterapia y dispongan de 6m de seguimiento, lo que ocurra primero.
Fase2 PartB Está previsto realizar el análisis principal de la parteB de la fase2 aproximadamente 6m después de la inclusión del último sujeto en la parteB-fase2
El análisis final tendrá lugar cuando se haya alcanzado el final del estudio, tal y como se describe en la sección 3.4.2 del protocolo. Los datos se analizarán una vez que se hayan introducido, depurado y bloqueado.El propósito de este análisis es resumir la eficacia y la seguridad después de que todos los sujetos hayan completado el seguimiento |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 1
Part 1a/2a, 1b/2b, 1d/2d
PK parameters of AMG 510 including, but not limited to, maximum plasma concentration (Cmax), time to achieve Cmax (tmax), and area under the plasma concentration-time curve (AUC)
OR, DOR, disease control, PFS, duration of stable disease, and TTR measured by CT or MRI and assessed per RECIST 1.1. Response will be assessed by BICR. Complete response and PR require confirmatory CT or MRI repeat assessment at least 4 weeks after the first detection of response.
Overall Survival (OS)
PK parameters of AMG 510 including, but not limited to, Cmax, tmax, and AUC in the fed and/or fasted state
AMG 510 exposure/QTc interval relationship
Part 1c/2c
PK parameters of AMG 510 including, but not limited to, Cmax, tmax, and AUC
OR, DOR, disease control, PFS, duration of stable disease, and TTR measured by CT or MRI and assessed per RECIST 1.1. Response will be assessed by BICR. Complete response and PR require confirmatory CT or MRI repeat assessment at least 4 weeks after the first detection of response.
OS
Part 2e
PK parameters of AMG 510 including, but not limited to Cmax, tmax, and AUC
PK parameters for midazolam including, but not limited to: Cmax, AUC, clearance, and t1/2
Phase 2 Part A
- Duration of response (DOR)
- Disease control rate (DCR)
- Time to response (TTR)
- Progression-free survival (PFS)
- Overall survival (OS)
- 6-month PFS and 12 month PFS
- 12-month OS
Incidence and severity of adverse events
PK parameters of AMG 510 including, but not limited to, Cmax, tmax, and AUC.
Part B
- Duration of response (DOR)
- Disease control (DCR = CR + PR + SD)
- Depth of response (best percent change from baseline in lesion sum diameters)
- Time to response (TTR)
- Progression free survival (PFS)
- Overall survival (OS)
PK parameters of AMG 510 including, but not limited to, Cmax and AUC
Changes in cancer-specific symptoms and overall health status using subject reported outcome instruments:
- Impact of treatment on disease related symptoms and HRQOL (instruments; EORTC QLQ C30 + disease-specific modules QLQ LC13 and NSCLC SAQ for NSCLC; PGIS and PGIC in cough, dyspnea and chest pain among NSCLC patients)
- Treatment-related symptoms and impact on the subject (EORTC QLQ C30, selected questions from the PRO-CTCAE library and a single item about symptom bother, item GP5 of the FACT-G)
Physical function (instrument: EORTC QLQ-C30, Physical function scale) |
Fase 1
Parte 1a/2a, 1b/2b, 1d/2d
Parámetros FC de AMG 510, incluidos, entre otros, la concentración plasmática máxima (Cmáx), el tiempo que se tarda en alcanzar la Cmáx (tmáx) y el área bajo la curva de la concentración plasmática en función del tiempo (AUC)
RO, DR, control de la enfermedad, SLP, duración de la enfermedad estable y THR determinados mediante TC o RM y evaluados según los RECIST 1.1. La respuesta se evaluará mediante la RCEI. La respuesta completa y la RP deben confirmarse mediante una evaluación por TC o una RM repetida al menos 4 semanas después de la primera detección de la respuesta.
Supervivencia global (SG)
Parámetros FC de AMG 510, incluidos, entre otros, la Cmáx, el tmáx y el AUC en estado posprandial y/o en ayunas
Relación entre la exposición a AMG 510 y el intervalo QTc
Parte 1c/2c
Parámetros FC de AMG 510, incluidos, entre otros, la Cmáx, el tmáx y el AUC
RO, DR, control de la enfermedad, SLP, duración de la enfermedad estable y THR determinados mediante TC o RM y evaluados según los RECIST 1.1. La respuesta se evaluará mediante la RCEI. La respuesta completa y la RP deben confirmarse mediante una evaluación por TC o una RM repetida al menos 4 semanas después de la primera detección de la respuesta.
SG.
Part 2e
Parámetros FC de AMG 510, incluidos, entre otros, la Cmáx, el tmáx y el AUC.
Parámetros FC de midalozam, incluidos, entre otros: Cmáx, AUC, aclaramiento y t1/2.
Fase 2 Part A
- Duración de la respuesta (DR).
- Control de la enfermedad.
- Tiempo hasta la respuesta (THR).
- Supervivencia libre de progresión (SLP).
- Supervivencia global (SG).
- SLP a los 6 meses y SLP a los 12 meses.
- SG a los 12 meses.
Incidencia y gravedad de los acontecimientos adversos.
Parámetros FC de AMG 510, incluidos, entre otros, la Cmáx, el tmáx y el AUC.
Part B
- Duración de la respuesta (DR).
- Control de la enfermedad (CE = RC + RP + EE).
- Profundidad de la respuesta (mejor cambio porcentual respecto al valor basal de la suma de diámetros de las lesiones).
- Tiempo hasta la respuesta (THR).
- Supervivencia libre de progresión (SLP).
- Supervivencia global (SG).
Parámetros FC de AMG 510, incluidos, entre otros, la Cmáx y el AUC.
Cambios en los síntomas específicos del cáncer y en el estado de salud general determinados mediante instrumentos de resultados notificados por los sujetos:
- Impacto del tratamiento en los síntomas relacionados con la enfermedad y la CdVRS (instrumentos: EORTC QLQ-C30 + módulos específicos para el CPNM, QLQ LC13 y NSCLC SAQ; PGIS y PGIC para la tos, disnea y dolor torácico en pacientes con CPNM).
- Síntomas relacionados con el tratamiento e impacto en el sujeto (EORTC QLQ-C30, preguntas seleccionadas de la biblioteca PRO-CTCAE y un solo elemento sobre las molestias de los síntomas, el elemento GP5 del FACT-G).
Función física (instrumento: EORTC QLQ-C30, escala de función física). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase 2 Part A
The primary analysis will occur when either 105 NSCLC or 60 CRC evaluable subjects enrolled in the phase 2 are treated at the monotherapy RP2D and have 6-months follow-up time, whichever occurs first (NSCLC or CRC).
Phase 2 Part B
The primary analysis for phase 2 Part B is planned approximately 6 months after last subject enrolled in phase 2 Part B.
The final analysis will occur when the end of study as described in the protocol Section 3.4.2 has been reached. The data will be analyzed once they have been entered, cleaned, and locked. The purpose of this analysis is to summarize efficacy and safety after all subjects have complete follow-up. |
Fase2 PartA
El análisis principal tendrá lugar cuando 105 sujetos evaluables con CPNM o 60 con CCR inscritos en la fase 2 sean tratados con RP2D en monoterapia y dispongan de 6m de seguimiento, lo que ocurra primero.
Fase2 PartB
Está previsto realizar el análisis principal de la parteB de la fase2 aproximadamente 6m después de la inclusión del último sujeto en la parteB-fase2
El análisis final tendrá lugar cuando se haya alcanzado el final del estudio, tal y como se describe en la sección 3.4.2 del protocolo. Los datos se analizarán una vez que se hayan introducido, depurado y bloqueado.El propósito de este análisis es resumir la eficacia y la seguridad después de que todos los sujetos hayan completado el seguimiento |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 7 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 61 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Switzerland |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study date is defined as the date when the last subject across all sites is assessed or receives an intervention for evaluation in the study (ie, last subject last visit), following any additional parts in the study (eg, long-term follow-up), as applicable. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
Print
