| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Glioblastoma Multiforme |
| Glioblastoma Multiforme |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Malignant brain cancer |
| Cancro Maligno al cervello |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10018337 |
| E.1.2 | Term | Glioblastoma multiforme |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10018337 |
| E.1.2 | Term | Glioblastoma multiforme |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10018336 |
| E.1.2 | Term | Glioblastoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10018336 |
| E.1.2 | Term | Glioblastoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| In Part A, the primary objective is to evaluate the safety and tolerability of 3 escalating doses of Temferon in up to 9 patients with GBM who have an unmethylated MGMT promoter, following first line radiotherapy and temozolomide treatment. In Part B, the primary objective is to evaluate the safety and tolerability of a single dose, as identified from Part A, of Temferon in 12 patients with GBM and unmethylated MGMT, following first line radiotherapy and temozolomide treatment. |
Parte A: valutare la sicurezza e la tollerabilità di 3 dosi crescenti di Temferon in un massimo di 9 pazienti affetti da glioblastoma multiforme (GBM) con promotore del gene della metiltransferasi O-6-metilguanina-DNA non metilato (MGMT), dopo chirurgia, diagnosi e trattamento di prima linea con radioterapia e temozolomide.
Parte B: valutare la sicurezza e la tollerabilità di una singola dose di Temferon in 12 pazienti affetti da GBM e con promotore del gene MGMT non metilato, dopo trattamento di prima linea con radioterapia e temozolomide. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objective of this study is to evaluate biological activity and efficacy of Temferon in patients with GBM and unmethylated MGMT when used following standard of care first line therapeutic approaches. |
| L’obiettivo secondario dello studio è quello di valutare l'attività biologica e l'efficacia di Temferon in pazienti con GBM e con promotore del gene MGMT non metilato in seguito ad approcci terapeutici standard di prima linea. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria at Screening:
• Patients aged between 18 and ≤70.
• Histologically confirmed, newly diagnosed supratentorial
glioblastoma with unmethylated MGMT gene promoter.
• Patients have undergone complete or partial tumor resection.
• Able and willing to provide written informed consent and comply with the study protocol and procedures. • Eligible for radiotherapy.
• Life expectancy of 6 months or more at Screening.
• Women of child-bearing potential enrolled in the study must
have a negative pregnancy test at screening and agree to use
acceptable methods of contraception during the trial.
• Men enrolled in the study with partners who are women of
child-bearing potential, must be willing to use an acceptable
barrier contraceptive method during the trial or have undergone
successful vasectomy at least 6 months prior to entry into the
study. Successful vasectomy needs to have been confirmed by
semen analysis.
• Karnofsky performance score (KPS)≥70.
Additional inclusion criteria to be assessed within 20 days of Temferon administration:
• Adequate cardiac, renal, hepatic and pulmonary function as evidenced by:
o Left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥ 45% by echo and normal electrocardiogram (ECG) or presence of abnormalities not significant for cardiac disease.
Absence of severe pulmonary hypertension;
o Diffusing capacity of the lung for carbon monoxide (DLCO) >50% and forced expiratory volume in 1 sec (FEV1) and forced expiratory vital capacity (FVC) >60% predicted (if non cooperative: pulse oximetry > 95% in room air);
o Serum creatinine < 2x upper limit normal and estimated
glomerular filtration rate (eGFR) ≥ 30ml/min/1.73m^2;
o Alkaline phosphatase (ALP), alanine aminotransferase (ALT) and/or aspartate aminotransferase (AST) ≤ 2.5 x upper limit of normal (ULN), and total bilirubin ≤ 2.0 mg/dl.
o Hemoglobin ≥10 g/dL, platelet count ≥100000/mm^3,
absolute neutrophil count >1500/mm^3. |
Criteri di inclusione allo screening:
•Pazienti di età compresa tra 18 e ≤70.
•Glioblastoma sovratentoriale confermato istologicamente a nuova diagnosi, con promotore del gene MGMT non metilato.
•I pazienti sono stati sottoposti a resezione completa o parziale del tumore.
•In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto e rispettare il protocollo e le procedure dello studio.
•Idoneo per la radioterapia.
•Aspettativa di vita di 6 mesi o più allo screening.
•Le donne in età fertile arruolate nello studio devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo allo screening e accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettabili durante lo studio.
•Gli uomini arruolati nello studio con partner donne potenzialmente fertili, devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo di barriera accettabile durante lo studio o aver subito una vasectomia di successo almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio. La vasectomia riuscita deve essere stata confermata dall'analisi dello sperma.
•Karnofsky performance score (KPS) ≥70.
Criteri di inclusione aggiuntivi da valutare entro 20 giorni dall'amministrazione di Temferon:
•Adeguata funzionalità cardiaca, renale, epatica e polmonare come evidenziato da:
o Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 45% mediante eco e elettrocardiogramma normale (ECG) o presenza di anomalie non significative per la cardiopatia.
o Assenza di grave ipertensione polmonare;
o Capacità di diffusione del polmone per monossido di carbonio (DLCO)> 50% e volume espiratorio forzato in 1 sec (FEV1) e capacità vitale espiratoria forzata (FVC)> 60% previsto (se non cooperativo: pulsossimetria> 95% nell'aria ambiente); oCreatinina sierica <2x limite superiore tasso di filtrazione glomerulare normale e stimato (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73m^2; oFosfatasi alcalina (ALP), alanina aminotransferasi (ALT) e / o aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) e bilirubina totale ≤ 2,0 mg/dl.
o Emoglobina ≥10 g/dL, conta piastrinica ≥100000/mm^3, conta assoluta dei neutrofili> 1500/mm^3. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
•Use of other investigational agents or procedures within 4 weeks prior to study enrolment (within 6 weeks if use of long-acting agents) or participation in a previous gene therapy study.
•Known hypersensitivity to carmustine (or any other nitrosurea), thiotepa, lenograstim, plerixafor, or any excipients used in these products.
•Receipt of any oral or parenteral chemotherapy or immunotherapy within 2 years of Screening. •Previous allogeneic bone marrow transplantation, kidney or liver transplant.
•Clinical evidence of persistent raised intracranial pressure following surgical resection. •Clinically relevant active viral, bacterial, or fungal infection at eligibility evaluation.
•Active autoimmune disease or a relevant history of important autoimmune manifestations, in particular psoriasis, systemic lupus erythematosus (SLE), rheumatoid arthritis, vasculitis, immune-mediated peripheral neuropathies.
•History of sarcoidosis.
•History or current evidence of neuropsychiatric illness including depression, schizophrenia, bipolar disorders, impaired cognitive function, dementia or suicidal tendency.
•History of severe cardiovascular disease such as prior stroke, coronary artery disease requiring intervention or unresolved arrhythmias in the past 6 months.
•Evidence of any hematological neoplasm.
•Positivity for human immunodeficiency virus type 1 or 2 (HIV-1, HIV-2) (serology or RNA), and/or Hepatitis B Virus Surface Antigen (HbsAg) and/or Hepatitis B Virus (HBV) DNA and/or Hepatitis C virus (HCV) RNA (or negative HCV RNA but on antiviral treatment) and/or Treponema Pallidum or Mycoplasma active infection.
•Active alcohol or substance abuse within 6 months of the study.
•Current pregnancy or lactation.
•Known bleeding diathesis or history of abnormal bleeding, or any other known coagulation abnormalities that would contraindicate lumbar puncture for CSF or future surgery.
•Use of immunosuppressants with the exception of steroids. The maximum permitted dexamethasone (or equivalent) dose is 4 mg per day. |
•Uso di altri agenti o procedure sperimentali nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento nello studio (entro 6 settimane se si
usano agenti a lunga durata d'azione) o partecipazione a precedenti studi di terapia genica.
•Ipersensibilità nota a carmustina (o qualsiasi altra nitrosurea), tiotepa, lenograstim, plerixafor o qualsiasi eccipiente usato in questi prodotti.
•Ricevimento di qualsiasi chemioterapia o immunoterapia orale o parenterale entro 2 anni dallo Screening.
•Trapianto allogenico di trapianto di midollo osseo, rene o fegato.
•Evidenza clinica di persistente aumentata pressione intracranica dopo resezione chirurgica.
•Infezione virale, batterica o fungina clinicamente rilevante alla valutazione di idoneità.
•Malattia autoimmune attiva o una storia rilevante di importanti manifestazioni autoimmuni, in particolare psoriasi, lupus eritematoso sistemico (LES), artrite reumatoide, vasculite, neuropatie periferiche immuno-mediate.
•Storia di sarcoidosi.
•Storia o evidenza attuale di patologie neuropsichiatriche comprendenti depressione, schizofrenia, disturbi bipolari, compromissione della funzione cognitiva, demenza o tendenza al suicidio.
•Anamnesi di gravi malattie cardiovascolari come un precedente ictus, malattia coronarica che richiede un intervento o aritmie non risolte negli ultimi 6 mesi.
•Evidenza di qualsiasi neoplasia ematologica.
•Positività per il virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 o 2 (HIV-1, HIV-2) (sierologia o RNA) e/o virus dell'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) e/o virus dell'epatite B (HBV) e/o epatite RNA del virus C (HCV) (o RNA HCV negativo ma con trattamento antivirale) e/o infezione da Treponema Pallidum o Mycoplasma.
•Attivo uso o abuso di alcool o di sostanze entro 6 mesi dallo studio.
•Gravidanza o allattamento in corso.
•Diatesi emorragica nota o anamnesi di emorragia anormale o altre anomalie della coagulazione note che potrebbero controindicare la puntura lombare per CSF o il futuro intervento chirurgico.
•Uso di immunosoppressori ad eccezione degli steroidi. La dose massima consentita di desametasone (o equivalente) è inferiore a 4 mg al giorno. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is to assess the tolerability and safety of Temferon over the first 90 days following Temferon administration, as evaluated by:
•Routine clinical and laboratory surveillance;
•Assessment of autoimmune manifestations;
•Significant organ toxicities (>grade 2 according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE v5.0] that are attributed to Temferon exposure or procedures related to the harvesting of HSPCs or administration of Temferon. |
L'endpoint primario è valutare la tollerabilità e la sicurezza di Temferon nei primi 90 giorni successivi alla somministrazione di Temferon, come valutato da:
•Sorveglianza clinica e di laboratorio di routine
•Valutazione delle manifestazioni autoimmuni
•Significativa tossicità d’organo (> grado 2 secondo i criteri per gli eventi avversi del National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAEv5.0] che sono attribuiti all'esposizione a Temferon o procedure relative alla raccolta di cellule staminali (HSPC) o alla somministrazione di Temferon |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to Day +90 after Temferon administration |
| Fino al giorno + 90 dopo la somministrazione di Temferon |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Long-term tolerability and safety of Temferon up to 2 years following Temferon administration, according to CTCAE v5.0 criteria as evaluated by:
oRoutine clinical and laboratory surveillance;
oAssessment of autoimmune manifestations;
oSignificant organ toxicities (>grade 2 according to CTCAE v5.0) that can be attributed to Temferon exposure.
•The proportion of patients achieving hematologic recovery by day +30 following BCNU and thiotepa administration from administration of un-manipulated autologous HSPC and Temferon. Hematologic recovery is defined as the first of at least 3 consecutive days with a neutrophil count >0.5 x 10^9/L and platelet count >20 x 10^9/L.
Safety (Part A only)
•Determine the maximum tolerated dose (MTD) of Temferon as defined by the presence of a CTCAE Grade 3-5 adverse event (AE) that occurs within the first 30 days and is attributed to Temferon.
Efficacy (Part A & Part B)
•Identify the presence of transduced myeloid cells in bone marrow aspirate at Day +30 and +90 following administration of Temferon as determined by VCN.
•Identify the presence of transduced myeloid cells in peripheral blood (PB) between Day +30 and +90 following administration of Temferon as determined by VCN.
•Evaluate persistent transduced myeloid cells in PB as assessed by VCN. Persistence is defined as a VCN above the level of detection evident for at least 12 weeks.
•Determine the proportions of patients achieving complete response (CR), partial response (PR), stable disease (SD), and progressive disease (PD) at 6 months (Day +180) following Temferon administration, using standard iRANO criteria
•Clinical response will also be evaluated at day +90, +120 and every 2 months until Day +720. Time to progression/progression- free survival (PFS) will be measured from the first day following Temferon administration until unequivocal progression is identified.
•Overall Survival (OS) at various timepoints up to 2 years, will be calculated from the first day following Temferon administration. •Changes over time (day +30, +90, +180, +360, +540, +720) in functional status using the Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG) and Karnofsky Performance Status (KPS).
•Changes over time (day +90, +180, +360, +720) in quality of life using the EORTC Quality of Life Questionnaire C30 and BN20. |
•Tollerabilità e sicurezza a lungo termine di Temferon fino a 2 anni dopo la somministrazione di Temferon, secondo i criteri CTCAE v5.0 valutati da:
•Sorveglianza clinica e di laboratorio di routine
•Valutazione delle manifestazioni autoimmuni
•Significativa tossicità d’organo (> grado 2 secondo CTCAE v5.0) che può essere attribuita all'esposizione a Temferon •Recupero ematologico entro il giorno +30 dopo la somministrazione di BCNU e thiotepa e l’infusione di HSPC autologhe, non manipolate e di Temferon:
•Il recupero ematologico è definito come il primo di almeno 3 giorni consecutivi con una conta dei neutrofili> 0,5 x 10^9/L e conteggio delle piastrine> 20 x 10^9/L
Sicurezza (solo Parte A)
•Definizione della massima dose tollerata (MTD) di Temferon definita dalla presenza di un evento avverso di grado 3-5 CTCAE (AE) che si verifica entro i primi 30 giorni ed è attribuita a Temferon
Efficacia (Part A & Part B)
•Presenza di cellule mieloidi trasdotte nell’aspirato midollare al giorno +30 e +90 dopo la somministrazione di Temferon come determinato dal numero di copie di vettore (VCN)
•Presenza di cellule mieloidi trasdotte nel sangue periferico (PB) tra il giorno +30 e +90 dopo la somministrazione di Temferon come determinato da VCN
•Persistenza delle cellule mieloidi trasdotte nel PB valutata mediante VCN. La persistenza è definita come un valore di VCN superiore al livello di rilevamento evidente per almeno 12 settimane
•Proporzione di pazienti che raggiungono risposta completa (CR), risposta parziale (PR), malattia stabile (SD) e malattia progressiva (PD) 6 mesi (Giorno +180) dopo la somministrazione di Temferon. La valutazione della risposta verrà effettuata secondo iRANO criteria.
•La risposta clinica sarà valutata anche al giorno +90, +120, e ogni 2 mesi fino a 2 anni. La sopravvivenza fino a progressione / la sopravvivenza libera da malattia (PFS) sarà misurata dal primo giorno dopo la somministrazione di Temferon fino a quando non verrà identificata una progressione univoca.
•La sopravvivenza globale (OS) a vari tempi fino a 2 anni, sarà calcolata dal primo giorno dopo la somministrazione di Temferon. •Variazioni nel tempo (giorno +30, +90, +180, +360, +540, +720) nello stato funzionale utilizzando Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG) and Karnofsky Performance Status (KPS)
•Variazioni nel tempo (giorno +90, +180, +360, +720) della qualità della vita utilizzando il questionario EORTC sulla qualità della vita C30 e BN20. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Multiple timepoints up to 2 years after Temferon administration |
| Rilevazioni multiple fino a 2 anni dopo la sommistrazione di Temferon |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 2 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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