| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-small cell lung cancer |
| Cáncer de pulmón de células no pequeñas |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lung cancer |
| Cáncer de pulmón |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059515 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part 1: Run-in
• To assess the safety and tolerability of the capmatinib and spartalizumab combination.
Part 2: Randomized
• To assess the overall survival of the combination of capmatinib and spartalizumab in comparison to docetaxel. |
Parte 1: Preinclusión
-Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la combinación de capmatinib y spartalizumab.
Parte 2: Aleatorizada
-Evaluar la supervivencia global de la combinación de capmatinib y spartalizumab en comparación con docetaxel. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess the objective response rate (ORR), disease control rate (DCR), progression-free survival (PFS), duration of response (DOR), and time to response (TTR) of the capmatinib and spartalizumab combination and that of docetaxel
• To assess the safety profile of capmatinib and spartalizumab combination therapy
• To characterize the pharmacokinetics of capmatinib and spartalizumab as a combination therapy in this patient population
• To evaluate the prevalence and incidence of immunogenicity |
-Evaluar la tasa de respuesta objetiva (TRO), la tasa de control de la enfermedad (TCE), la supervivencia libre de progresión (SLP), la duración de la respuesta (DR) de la combinación de capmatinib y spartalizumab y la de docetaxel
-Evaluar el perfil de seguridad de la terapia combinada de capmatinib y spartalizumab
- Caracterizar la farmacocinética de capmatinib y spartalizumab como terapia de combinación en esta población de pacientes
-Para evaluar la prevalencia e incidencia de la inmunogenicidad |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent must be obtained prior to any screening procedures
2. Adult ≥ 18 years old at the time of informed consent
3. Histologically confirmed locally advanced/metastatic (stage IIIB or IV per AJCC/IASLC v. 8) NSCLC
4. Histologically or cytologically confirmed diagnosis of NSCLC that is both EGFR wt status and ALK- negative rearrangement status:
• Patients with NSCLC of pure squamous cell histology can enter screening without EGFR mutation or ALK rearrangement testing or result; however, patients with pure squamous cell histology who are known to have EGFR mutations in exons 19 or 21 or ALK rearrangements will be excluded
5. Patients must have demonstrated progression of locally advanced/ metastatic NSCLC (stage IIIB, not amenable for definitive chemo-irradiation, or stage IV) following one prior platinum doublet and one prior PD-(L)1 checkpoint inhibitor (either alone or in combination)
• Maintenance therapy given after first-line chemotherapy will be considered as part of the first-line therapy if given to patients with documented response or stable disease before starting the maintenance therapy.
• Neo-adjuvant and adjuvant systematic therapies will count as one prior line of systemic treatment for the advanced stage if relapse occurred within 12 months from the end of the neoadjuvant or adjuvant systemic therapy.
• The most recent line of therapy should include a PD-(L)1 checkpoint inhibitor (either alone or in combination)
6. Patients must be candidates for single agent chemotherapy with docetaxel
7. Patients must have recovered from all toxicities related to prior anticancer therapies to grade ≤ 1 (CTCAE v 5.0). Patients with any grade of alopecia are allowed to enter the study
8. At least one measurable lesion as defined by RECIST 1.1. A previously irradiated site lesion may only be counted as a target lesion if there is clear sign of progression since the irradiation
9. Patients must have adequate organ function including the following laboratory values at the screening visit:
• Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L without growth factor support
• Platelets ≥ 75 x 109/L
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL
• Calculated creatinine clearance (using Cockcroft-Gault formula) ≥ 45 mL/min
• Total bilirubin ≤ 1.5 x ULN
• Aspartate transaminase (AST) ≤ 3 x ULN, except for patients with liver metastasis, who may only be included if AST ≤ 5 x ULN
• Alanine transaminase (ALT) ≤ 3 x ULN, except for patients with liver metastasis, who may only be included if ALT ≤ 5 x ULN
• Alkaline phosphatase (ALP) ≤ 5.0 x UL
• Asymptomatic serum amylase ≤ Grade 2. Patients with Grade 1 or Grade 2 serum amylase at the beginning of the study must be confirmed to have no signs and/or symptoms suggesting pancreatitis or pancreatic injury (e.g., elevated P-amylase, abnormal imaging findings of pancreas, etc.)
• Serum lipase ≤ ULN
• Fasting plasma glucose ≤ 160 mg/dL (≤ 8.9 mmol/L)
10. ECOG performance status (PS) of 0 or 1
11. Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan and laboratory tests |
1.El consentimiento informado por escrito deberá obtenerse antes de realizar cualquier procedimiento de selección.
2.Adultos ≥ 18 años en el momento del consentimiento informado
3.CPCNP localmente avanzado/metastásico (estadío IIIB o IV según el AJCC/IASLC v. 8) histológicamente confirmado.
4.Diagnóstico histológicamente o citológicamente confirmado de CPCNP con estado de EGFR no mutado y estado de reordenamiento de ALK negativo:
•Los pacientes con CPCNP de histología escamosa pura pueden entrar en la selección sin los resultados o análisis de mutación del EGFR o reordenación de ALK; sin embargo, los pacientes con histología escamosa pura que se conozca que presentan mutaciones del EGFR en los exones 19 o 21 o reordenamientos de ALK serán excluidos.
5.Los pacientes tienen que haber demostrado progresión del CPCNP localmente avanzado/metastásico (estadío IIIB, no apto para quimio-radiación definitiva o estadío IV) después de un doblete de platino previo y un inhibidor del control de la inmunidad de PD-(L)1 previo (en monoterapia o en combinación).
-La terapia de mantenimiento administrada después de la quimioterapia de primera línea se considerará como parte de la terapia de primera línea si se administra a pacientes con respuesta documentada o enfermedad estable antes de iniciar la terapia de mantenimiento.
-Las terapias sistémicas neoadyuvantes o adyuvantes contabilizarán como una línea previa de tratamiento sistémico para la enfermedad avanzada si se produce recaída dentro de los 12 meses desde el final de la terapia sistémica neoadyuvante o adyuvante.
-La línea de terapia más reciente debe incluir un inhibidor del control de la inmunidad de PD-(L)1 (en monoterapia o en combinación).
6. Los pacientes tienen que poder ser candidatos para quimioterapia en monoterapia con docetaxel.
7.Los pacientes tienen que haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con las terapias antineoplásicas a grado ≤ 1 (v5.0 de los CTCAE). Los pacientes con cualquier grado de alopecia pueden entrar en el estudio.
8.Al menos una lesión medible definida con los RECIST 1.1. Una lesión en una zona previamente irradiada solo puede contabilizarse como lesión diana si presenta signos evidentes de progresión desde la irradiación.
9.Los pacientes tienen que presentar una función orgánica adecuada incluidos los siguientes valores de laboratorio en la visita de selección:
-Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.5 x 109/L sin soporte con factor de crecimiento
-Plaquetas ≥ 75 x 109/L
-Hemoglobina (Hb) > 9 g/dL
-Aclaramiento de creatinina calculado (utilizando la fórmula de Gault-Cockcroft) ≥ 45 mL/min
-Bilirrubina total (BILT) ≤ 1.5 x LSN (límite superior de normalidad)
-Aspartato transaminasa (AST) ≤ 3 x LSN, excepto para pacientes con metástasis hepáticas, que solo pueden ser incluidos si AST ≤ 5 x LSN
-Alanina transaminasa (AST) ≤ 3 x LSN, excepto para pacientes con metástasis hepáticas, que solo pueden ser incluidos si ALT ≤ 5 x LSN
-Fosfatasa alcalina (FA) ≤ 5.0 x LSN
-Amilasa sérica asintomática ≤ grado 2. Para los pacientes con amilasa de grado 1 o de grado 2 en suero al inicio del estudio tiene que confirmarse que no presentan signos y/o síntomas que indiquen pancreatitis o lesión pancreática (por ejemplo, amilasa-P, hallazgos anormales en las imágenes del páncreas, etc.).
-Lipasa sérica ≤ LSN
-Glucosa plasmática en ayunas ≤ 160 mg/dL (≤ 8.9 mmol/L)
10.Estado funcional (PS) del ECOG de 0 o 1.
11.Pacientes que quieran y que puedan cumplir con las visitas programadas, planes de tratamiento y análisis de laboratorio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment with a MET inhibitor or HGF-targeting therapy
2. Any untreated central nervous system (CNS) lesion. However, patients are eligible if all known CNS lesions have been treated with radiotherapy or surgery and remained stable for ≥ 4 weeks after treatment. Patients must be off corticosteroid therapy for ≥ 2 weeks
3. Carcinomatous meningitis.
4. Use of hematopoietic colony-stimulating growth factors (e.g. G-CSF, GMCSF, M-CSF), thrombopoietin mimetics or erythroid stimulating agents ≤ 2 weeks prior start of study treatment. If erythroid stimulating agents were initiated more than 2 weeks prior to the first dose of study treatment and the patient is on a stable dose, they can be maintained
5. Use of any live vaccines against infectious diseases within 3 months of initiation of study treatment. Patients randomized to the spartalizumab containing arm will need to comply with this criterion for the whole duration of the study treatment
6. Patients receiving treatment with any enzyme-inducing anticonvulsant that cannot be discontinued at least 1 week before first dose of study treatment, and for the duration of the study. Patients on non-enzyme-inducing anticonvulsants are eligible
7. Systemic chronic steroid therapy (≥ 10 mg/day prednisone or equivalent) or any immunosuppressive therapy 7 days prior to planned date of first dose of study treatment. Topical, inhaled, nasal and ophthalmic steroids are allowed. Steroid premedication for docetaxel infusion does not apply
8. Thoracic radiotherapy to lung fields ≤ 4 weeks prior to starting Cycle 1 Day 1 or patients who have not recovered from radiotherapy-related toxicities. For all other anatomic sites (including radiotherapy to thoracic vertebrae and ribs), radiotherapy ≤ 2 weeks prior to Cycle 1 Day 1, or patients who have not recovered from radiotherapy-related toxicities.
9. Major surgery within 4 weeks prior to starting study treatment (2 weeks for resection of brain metastases), or patients who have not recovered from the side effects of such a procedure. Video-assisted thoracic surgery (VATS) and mediastinoscopy will not be counted as major surgery and patients can be enrolled in the study ≥1 week after the procedure
10. Impairment of GI function or GI disease that may significantly alter the absorption of capmatinib
11. Active, known or suspected autoimmune disease or a documented history of autoimmune disease. Note: patients with vitiligo, controlled type I diabetes mellitus on stable insulin dose, residual autoimmune-related hypothyroidism only requiring hormone replacement, psoriasis not requiring systemic treatment, or conditions not expected to recur in the absence of an external trigger are permitted to enroll.
12. Previous anti-cancer and investigational agents within 4 weeks or ≤ 5 x half-life of the agent (whichever is longer) before first dose of study treatment. If previous treatment is a monoclonal antibody or an anti PD-(L)1 checkpoint inhibitor, then the treatment must be discontinued at least 4 weeks before first dose of study treatment. If previous treatment is an oral targeted agent, then the treatment must be discontinued at least 5 x half-life of the agent
13. History of allogenic bone marrow or solid organ transplant |
1.Tratamiento previo con un inhibidor de MET o terapia dirigida al FCH.
2.Cualquier lesión del sistema nervioso central (SNC) no tratada. Sin embargo, los pacientes son elegibles si todas las lesiones del SNC conocidas han sido tratadas con radioterapia o cirugía y permanecieron estables durante ≥ 4 semanas después del tratamiento. Los pacientes tienen que estar sin terapia con corticosteroides durante ≥ 2 semanas.
3.Meningitis carcinomatosa.
4.Pacientes con hipersensibilidad conocida a alguno de los excipientes de capmatinib (crospovidona, manitol, celulosa microcristalina, povidona, lauril sulfato sódico, estearato de magnesio, dióxido de silicona coloidal y varias premezclas de recubrimiento) o intolerancia a los excipientes de docetaxel (según la etiqueta del producto local).
5.Uso de vacunas vivas contra enfermedades infecciosas dentro de los 3 meses del inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes aleatorizados al brazo que contenga spartalizumab necesitarán cumplir este criterio durante toda la duración del tratamiento del estudio.
6.Los pacientes que reciban tratamiento con algún anticonvulsivante inductor enzimático que no pueda ser suspendido por lo menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y durante el estudio. Los pacientes que reciban anticonvulsivantes no inductores enzimáticos son elegibles.
7. Terapia crónica con esteroides sistémicos (≥ 10mg/día de prednisona o equivalente) o cualquier terapia inmunosupresora 7 días antes de la fecha prevista de la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permiten los esteroides tópicos, inhalados, nasales u oftalmológicos. La premedicación con esteroides para la perfusión de docetaxel no aplica.
8.Radioterapia torácica en campos pulmonares ≤4 semanas antes de iniciar el día 1 del ciclo 1 o pacientes que no se hayan recuperado de las toxicidades relacionadas con la radioterapia. Para todas las otras zonas anatómicas (incluyendo radioterapia en costillas y vertebras torácicas), radioterapia ≤2 semanas antes de iniciar el día 1 del ciclo 1 o pacientes que no se hayan recuperado de las toxicidades relacionadas con la radioterapia. La radioterapia paliativa para lesiones óseas o radiocirugía para lesiones cerebrales aisladas ≤2 semanas antes del día 1 del ciclo 1 está permitida.
9.Cirugía mayor dentro de las 4 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio (2 semanas para resección de metástasis cerebrales) o pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento. La cirugía videotoracoscópica (VATS) y la mediastinoscopia no contabilizarán como cirugía mayor y los pacientes pueden ser incluidos en el estudio ≥ 1 semana después del procedimiento.
10 Deterioro de la función GI o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de capmatinib.
11.Pacientes con una enfermedad autoinmune sospechada o conocida, activa o con antecedentes documentados de enfermedad autoinmune. Nota: los pacientes con vitíligo, diabetes mellitus tipo I controlada con dosis estables de insulina, hipotiroidismo residual debido a la condición autoinmune que sólo precisen terapia de sustitución hormonal, psoriasis que no precise tratamiento sistémico o condiciones que no se prevea que recurran en ausencia de un desencadenante externo, podrán ser incluidos.
12. Agentes en investigación y antineoplásicos previos dentro de las 4 semanas o ≤ 5 semividas del agente (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Si el tratamiento previo es un anticuerpo monoclonal o inhibidor del control de la inmunidad de PD-(L)1, entonces el tratamiento deberá suspenderse por lo menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Si el tratamiento previo es un agente dirigido oral, entonces el tratamiento deberá suspenderse por lo menos 5 x semividas del agente.
13.Antecedentes de trasplante de órgano sólido o de médula ósea alogénico. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Run-in Part: Incidence and severity of AEs and SAEs, including changes in laboratory values, vital signs and ECGs, dose interruptions, reductions, and dose intensity
Randomized Part: Overall Survival |
Parte inicial: Incidencia y gravedad de los eventos adversos adversos y los eventos adversos graves, incluidos los cambios en los valores de laboratorio, los signos vitales y los ECG, las interrupciones de dosis, las reducciones y la intensidad de la dosis
Parte aleatorizada: supervivencia global |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Run-in Part: During the first 8 weeks (56 days) of treatment
Randomized Part: Time from date of randomization to date of death due to any cause. |
Parte inicial: durante las primeras 8 semanas (56 días) de tratamiento
Parte aleatorizada: tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de fallecimiento por cualquier causa. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Objective response rate (ORR), disease control rate (DCR), progression-free survival (PFS), duration of response (DOR), and time to response (TTR) based on RECIST 1.1
Incidence and severity of AEs and SAEs
Pharmacokinetic parameters (e.g. Ctrough, Cmax, AUC)
Antidrug antibodies (ADA) prevalence at baseline and ADA incidence on treatment |
Tasa de respuesta objetiva (ORR), tasa de control de la enfermedad (DCR), supervivencia libre de progresión (PFS), duración de la respuesta (DOR) y tiempo de respuesta (TTR) basado en RECIST 1.1
Incidencia y severidad de eventos adversos y eventos adversos
Parámetros farmacocinéticos (por ejemplo, Ctrough, Cmax, AUC)
Prevalencia de anticuerpos antidrogas (ADA) al inicio y incidencia de ADA en el tratamiento |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At final data analysis |
| En el análisis de datos final |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Two-part: Part 1 run-in phase and Part2 randomized phase |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 32 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Bulgaria |
| China |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hong Kong |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Lebanon |
| Netherlands |
| Romania |
| Russian Federation |
| Spain |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of study is defined as the earliest occurrence of one of the following:
· All subjects have died or discontinued from the study.
· Another clinical study becomes available that can continue to provide capmatinib and spartalizumab combination in this subject population, and all subjects ongoing are eligible to be transferred to that clinical study. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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