| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| carcinome épidermoïde de verge |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| carcinome épidermoïde de verge |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Évaluer le bénéfice d’un traitement de maintenance par avelumab mesuré par la survie sans progression (PFS) chez les patients atteints de CEV localement avancé non résécable ou métastatique dont la maladie n'a pas progressée après l'achèvement d’une chimiothérapie de première ligne contenant du cisplatine. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-Evaluer le bénéfice d’un traitement de maintenance par avelumab mesuré par la SSP selon iRECIST
-Evaluer le bénéfice d’un traitement de maintenance par avelumab mesuré par la survie globale (SG)
-Evaluer le pourcentage de patients vivant à 12 mois
-Evaluer la durée de traitement par avelumab
-Evaluer la SSP et la SG de l’avelumab chez les patients avec une tumeur positive pour PD-L1 et chez tous les patients.
-Evaluer le profil de sécurité global de l’avelumab.
-Evaluer le temps jusqu’à première et deuxième thérapie systémique ultérieure (TJPTSU ; TJDTSU)
-Evaluer la durée d’administration de la première thérapie systémique ultérieure
-Evaluer l’effet de l’avelumab sur la qualité de vie relative à la santé évalué par les questionnaires EORTC QLQ-C30 et EUROQOL EQ-5D (annexes 4 et 5).
-Estimer le temps jusqu’à détérioration de la qualité de vie par le questionnaire EORTC QLQ-C30. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1 - Homme âgés de 18 ans et plus
2 - Carcinome épidermoïde de la verge localement avancé non résécable ou métastatique, confirmé histologiquement
3 - Patient ayant reçu au minimum 3 et au maximum 6 cycles de polychimiothérapie contenant un sel de platine (cisplatine ou carboplatine) administrés en situation de 1ère ligne de traitement systémique systémique à la phase avancée ou métastatique.
En cas de prétraitement par cisplatine : une dose cumulée minimale de 210 mg/m2 est requise pour être éligible.
En cas de prétraitement par carboplatine : une dose cumulée minimale équivalente à 3 cycles de carboplatine AUC5 est requise pour être éligible.
4 - Patient sans progression de la maladie selon les critères RECIST v1.1 (c’est à dire en réponse complète, partielle ou en stabilisation à l’inclusion) après 3 à 6 cycles de chimiothérapie de 1ère ligne. L’éligibilité fondée sur ce critère sera déterminée localement par l’investigateur par l’examen des évaluations radiologiques pré-chimiothérapie et post-chimiothérapie (scanners/IRM)
5 - Espérance de vie estimée d’au moins 3 mois
6 - Performance status ECOG (Eastern Cooperative Group) 0 à 2 (annexe 1)
7 - Fonctionnement adéquat de la moelle osseuse :
a - nombre absolu de neutrophiles (PNN) ≥ 1500/mm3 ou ≥ 1,5.109/L
b - plaquettes ≥ 100 000/mm3 ou ≥ 100.109/L
c - hémoglobine ≥ 9 g/dL (peut avoir été transfusé)
8 - Fonctionnement adéquat du rein, défini par une clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (selon la formule MDRD)
9 - Fonctionnement adéquat du foie :
a – bilirubine sérique totale ≤ 1,5 fois ULN (limite supérieure de la normale), sauf en cas de maladie de Gilbert ou le seuil autorisé est de ≤ 2 fois ULN
b - ASAT (aspartate aminotransferase) et ALAT (alanine aminotransferase) ≤ 2,5 fois ULN ; en cas de métastases hépatiques le seuil autorisé est de ≤ 5 fois ULN
10 - Présence d’un consentement éclairé daté et signé du patient indiquant qu’il a compris le but ainsi que les procédures requises par l’étude et qu’il accepte de participer à l’étude et de se plier aux exigences et restrictions inhérentes à cette étude.
11 - Patient affilié à un régime de sécurité sociale français ou bénéficiaire d’un tel régime. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1 - Patient n’ayant jamais reçu de chimiothérapie à base de sel de platine (cisplatine ou carboplatine)
2- Patient ayant reçu plus d’une ligne antérieure de traitement systémique pour le cancer de verge sauf en cas de délais supérieur à 12 mois entre la fin du traitement antérieur et le début de la polychimiothérapie à base de sel de platine.
3- Patient dont la maladie progresse selon les critères RECIST v1.1 après une 1ère ligne de chimiothérapie pour le cancer de verge. Le cancer ne doit pas être en phase de progression à l’inclusion.
4 – Antécédent de traitement par immunothérapie avec IL-2, IFN-α, ou un anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, ou un anticorps CTLA-4 (incluant l’ipilimumab), ou tout autre anticorps ou drogues ciblant spécifiquement l’immunité anti-cancéreuse.
5 – Chirurgie majeure dans les 4 semaines ou radiothérapie majeure dans les 2 semaines précédant l’initiation de l’avelumab. Une radiothérapie palliative antérieure (≤ 10 fractions) pour les lésions métastatiques est permise, à condition qu'elle soit achevée au moins 48 heures avant l’initiation de l’avelumab.
6 – Patients avec des antécédents de métastases connues du système nerveux central, carcinose méningée ou de compression médullaire
7 - Toxicité persistante (à l’exclusion de l’alopécie) liée à un traitement antérieur NCI CTCAE v4.0 Grade> 1; Cependant, la neuropathie sensorielle de grade ≤2 est acceptable. En cas de persistance d’autres toxicités résiduelles de grade ≤2 qui ne présenteraient pas de risque de décompensation sous avelumab d’après l’investigateur.
8 - Présence d’un antécédent de cancer dans les 3 ans avant l’inclusion dans l’étude (sauf : cancers localisés guéris tels que les cancers non mélanomateux de la peau, tumeurs superficielles de la vessie, cancer de prostate localisé avec PSA indétectable).
9 - Participation à une autre étude interventionnelle impliquant un traitement anti-cancéreux systémique dans les 4 semaines précédant l’inclusion
10 - Maladie autoimmune active qui pourrait se détériorer suite à l’administration d'un agent immunostimulateur. Les patients atteints de diabète de type I, vitiligo, psoriasis ou hypo ou hyperthyroïde ne nécessitant pas de traitement immunosuppressif sont éligibles.
11 - Patient avec insuffisance surrénalienne non contrôlée
12 - Tous les éléments suivants dans les 3 mois précédent l’inclusion : infarctus du myocarde, angor sévère/instable, pontage de l’artère coronaire/périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire.
13 - Embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde dans les 3 mois avant inclusion (sauf si stable, asymptomatique, et traitée avec une héparine de bas poids moléculaire pendant au moins 10 jours avant initiation du de l’avelumab).
14 - Infection active nécessitant un traitement systémique
15 - Réaction d'hypersensibilité grave connue aux anticorps monoclonaux (grade ≤ 3), antécédent d'anaphylaxie ou d'asthme incontrôlé
16 - Hypersensibilité connue ou suspectée au médicament à l’étude (avelumab) ou à l’un de ces excipients.
17 - Traitement par un médicament immunosuppresseur actuel ou dans les 7 jours précédant l’inclusion, SAUF :
a - Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaires)
b - Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent
c - Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication CT scan).
18 - Diagnostic du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d’une maladie apparentée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). En cas de séropositivité pour le VIH mais avec une maladie considérée comme contrôlée sous thérapie antivirale après avis du référent VIH du patient : l’inclusion reste possible si les CD4 sont ≥ 300/mm3.
19 - Greffe d'organe antérieure, y compris l'allogreffe de cellules souches.
20 - Tout test de dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) ou du virus de l'hépatite C (VHC) indiquant une infection active.
21 – Vaccination dans les 4 semaines avant la première administration d’avelumab et pendant toute la durée de l'étude exceptée par des vaccins inactivés (par exemple,
vaccins antigrippaux inactivés).
22 – Hommes en âge de procréer qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser 2 méthodes de contraception hautement efficaces telles que décrites dans le protocole pendant la durée de l'étude et pendant au moins 60 jours après la dernière administration d’avelumab.
23 - Autres affections aiguës ou chroniques graves, y compris la colite, la maladie inflammatoire de l'intestin, pneumopathie auto-immune et la pneumonie fibrosante; État psychiatrique incluant une idéation ou un comportement suicidaire récent (au cours de la dernière année) ou actif |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Évaluer le bénéfice d’un traitement de maintenance par avelumab mesuré par la survie sans progression (SSP) selon RECIST 1.1 chez les patients atteints de carcinome épidermoïde de verge (CEV) localement avancé non résécable ou métastatique dont la maladie n'a pas progressé après une première ligne de polychimiothérapie contenant un sel de platine. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Survie sans progression (SSP) : intervalle de temps entre la date de l’initiation de l’avelumab et la date de première progression (locale, distante [mesure de la maladie selon les critères RECIST v1.1], second cancer) ou décès quelle que soit la cause. Les patients perdus de vue et les patients vivants sans progression sont censurés à la date de dernières nouvelles.
Les critères RECIST 1.1 seront utilisés pour l’objectif principal et les critères iRECIST seront utilisés en objectifs secondaires.
Le taux de survie de SSP à 3 mois sera calculé sur la base des patients évaluables à 3 mois pour la SSP.
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Evaluer la SSP et la SG de l’avelumab chez les patients avec une tumeur positive pour PD-L1. Définition de SSP et SG est la même, les analyses seront réalisés avec divers seuils de positivité pour PD-L1. L’anticorps choisi sera le clone DAKO/AGILENT IHC 22C3
- Le profil de sécurité global de l’avelumab est décrit à travers l’évaluation des toxicités selon les critères CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) version 4.03.
- Les Temps jusqu’à la 1ère et la 2e thérapie systémique ultérieure (TJPTSU ; TJDTSU) sont définis comme l’intervalle de temps entre la date de début de l’avelumab et la date de début du 1er ou 2e traitement anticancéreux administré pour le CEV après échec du traitement par avelumab. Les patients ne recevant aucun traitement ultérieur, décédés avant de recevoir un traitement ultérieur sont censurés.
- Durée d’administration de la première/deuxième thérapie systémique ultérieure définie comme le délai entre l’initiation de première/deuxième thérapie systémique ultérieure et l’arrêt définitif de cette thérapie quelle que soit la cause. Les patients toujours en cours de traitement par première/deuxième thérapie systémique ultérieure à la date de point seront censurés.
- La QDV sera évaluée grâce aux questionnaires EORTC QLQ-C30 et EUROQOL EQ-5D à l’inclusion , au J1 de chaque cycle (toutes les 4 semaines environ), à la sortie d’étude et à progression (si la date de sortie d’étude et date de progression diffèrent de plus de 4 semaines).
- La survie sans détérioration de la qualité de vie (QFS) évaluée par le questionnaire QLQ-C30 définie par le délai entre la date d’inclusion et l’observation d’une première détérioration d’au moins 5 points du score de QdV par rapport au score à l’inclusion sans amélioration ultérieure cliniquement importante (supérieure à 5 points) ou le décès quelle que soit la cause |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-Mesure de la survie globale (SG)
-Evaluer le pourcentage de patients vivant à 12 mois
-Evaluer la durée de traitement par avelumab
-Evaluer la SSP et la SG de l’avelumab chez les patients avec une tumeur positive pour PD-L1 et chez tous les patients.
-Evaluer le profil de sécurité global de l’avelumab.
-Evaluer le temps jusqu’à première et deuxième thérapie systémique ultérieure (TJPTSU ; TJDTSU)
-Evaluer la durée d’administration de la première thérapie systémique ultérieure
-Evaluer l’effet de l’avelumab sur la qualité de vie relative à la santé évalué par les questionnaires EORTC QLQ-C30 et EUROQOL EQ-5D (annexes 4 et 5).
-Estimer le temps jusqu’à détérioration de la qualité de vie par le questionnaire EORTC QLQ-C30. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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La participation du patient à l’étude sera terminée lors de l’arrêt du traitement par avelumab quelle qu’en soit la cause.
Une période de 8 semaines sans aucune prise d’avelumab est considérée comme un arrêt de traitement et une sortie d’étude pour le patient. La prise en charge ultérieure est réalisée en dehors du cadre de l’étude PULSE. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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