| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Recurrent or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma
(HNSCC) with HRAS Mutations |
| Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) ricorrente o metastatico con mutazioni di HRAS |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Recurrent or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma
(HNSCC) with HRAS Mutations |
| Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) ricorrente o metastatico con mutazioni di HRAS |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063569 |
| E.1.2 | Term | Metastatic squamous cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the ORR of tipifarnib in subjects with HNSCC with HRAS mutations as assessed by IRF. |
| Determinare il tasso di risposta obiettiva (ORR) di tipifarnib in soggetti affetti da carcinoma squamocellulare della testa e del collo (HNSCC) con mutazioni di HRAS, valutato da una Struttura di revisione indipendente (IRF). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To determine the anti-tumor activity of tipifarnib in terms of: time to response, DOR, TTP, PFS, one year progression free rate, one year survival and OS
-To investigate the safety and tolerability of tipifarnib according to the NCI CTCAE v5.0
-To assess population PK of tipifarnib in subjects with HNSCC with HRAS
mutations |
• Determinare l’attività antitumorale di tipifarnib in termini di: tempo alla risposta, durata della risposta (DR), tempo alla progressione (TTP), sopravvivenza libera da progressione (PFS), tasso di libertà da progressione a un anno, sopravvivenza a un anno e sopravvivenza complessiva (OS).
• Analizzare la sicurezza e la tollerabilità di tipifarnib secondo i Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer Institute, versione 5.0 (NCI CTCAE v5.0).
• Valutare la farmacocinetica (PK) di popolazione di tipifarnib in soggetti affetti da HNSCC con mutazioni di HRAS. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Observational cohort SEQ-HN.
Study title: The AIM-HN and SEQ-HN Study: A 2 Cohort, Non-comparative, Pivotal Study Evaluating the Efficacy of Tipifarnib in Patients with Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC) with HRAS Mutations (AIM-HN) and the Impact of HRAS Mutations on Response to First Line Systemic Therapies for HNSCC (SEQ-HN).
Objective of SEQ-HN is to help facilitate HRAS testing in HNSCC, preferentially as HNSCC patients initiate first line systemic treatment for recurrent or metastatic disease.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: La seconda coorte, SEQ-HN, è un sottostudio osservazionale.
Titolo dello studio: Studio AIM-HN e SEQ-HN: Studio cardine non comparativo, a 2 coorti, volto a valutare l’efficacia di tipifarnib in pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) con mutazioni HRAS (AIM-HN) e l’impatto delle mutazioni HRAS sulla risposta alle terapie sistemiche di prima linea per l’HNSCC (SEQ-HN).
L'obiettivo di SEQ-HN è contribuire ad agevolare l’analisi di HRAS nell’HNSCC, preferibilmente nel momento in cui i pazienti con HNSCC iniziano il trattamento sistemico di prima linea per malattia ricorrente o metastatica.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
AIM-HN
1.At least 18 years of age.
2.Histologically confirmed head and neck cancer (oral cavity, pharynx, larynx, sinonasal, nasopharyngeal, or unknown primary) of squamous histology not amenable to local therapy with curative intent (surgery or radiation therapy with or without chemotherapy). Enrollment may proceed with local diagnosis but all subjects must consent to provide tumor tissue for a central pathology review.
3.Documented tumor progression or recurrence from at least one prior platinum-containing regimen in the primary, neoadjuvant, adjuvant, advanced, recurrent or metastatic setting. Subjects must have progressed or have recurred from a prior platinum containing regimen but there is no limit in the number of prior lines of therapy. Subjects without prior platinum treatment who, at the judgment of the investigator, are considered unsuitable to receive standard therapy with a platinum-containing regimen due to auditory deficit or hypersensitivity to platinum may be also enrolled.
4.Known tumor missense HRAS mutation with a variant allele frequency
(VAF) > 20% according to Next Generation Sequencing (NGS) or any
other methodology approved by the Sponsor. HRAS status may be assessed on tumor obtained at primary diagnosis or at later stages of disease. Enrollment may proceed with the identification of a missense HRAS mutation using a test preferred by the site and approved by the Sponsor but all subjects must consent to provide tumor tissue for central HRAS testing. Tumor tissue may be obtained from prior archival diagnostic
biopsies. If no archival biopsy is available, a new biopsy will be required.
5.Measurable disease by RECIST v1.1 that meets the criteria for selection as a target lesion according to RECIST v1.1. The presence of at least one measurable target lesion per RECIST v1.1 must be confirmed by local radiology prior to subject entry.
6.At least 2 weeks since the last systemic therapy regimen prior to Cycle 1 Day 1. Subjects must have recovered to NCI CTCAE v5.0 < Grade 2 from all acute toxicities (excluding Grade 2 toxicities that are not considered a safety risk by the Sponsor and Investigator) or toxicity must be deemed irreversible by the Investigator.
7.At least 2 weeks since last radiotherapy. Subjects must have recovered
from all acute toxicities from radiotherapy.
etc...
SEQ-HN
1.At least 18 years of age.
2.Histologically confirmed head and neck cancer (oral cavity, pharynx, larynx, sinonasal, nasopharyngeal, or unknown primary) of squamous histology.
3.HRAS wildtype (i.e. have no identified tumor missense HRAS mutation)
determined by a test preferred by the site and approved by the Sponsor
or through central HRAS testing. HRAS status may be assessed on tumor
obtained at primary diagnosis or at later stages of disease.
4.Will or has received at least one systemic anti-cancer therapy for recurrent or metastatic HNSCC for which there is available outcome information in terms of ORR, or the latter can be estimated based on the subject's records. Subjects who have not yet received or completed at least one systemic anti-cancer therapy for recurrent or metastatic HNSCC must consent to the collection of treatment outcome information and additional follow up contact in order to participate in the SEQ-HN portion of the study.
etc... |
AIM-HN
1. Età minima 18 anni.
2. Conferma istologica di carcinoma della testa e del collo (della cavità orale, della faringe, della laringe, rinosinusale, rinofaringeo o primario non noto) a istologia squamosa non idoneo alla terapia locale con intento curativo (intervento chirurgico oppure radioterapia con o senza chemioterapia). L’arruolamento potrà procedere con la diagnosi locale, ma tutti i soggetti devono acconsentire a fornire del tessuto tumorale per una revisione istologica centrale.
3. Progressione o recidiva tumorale documentata con almeno un precedente regime contenente platino nel contesto primario, neoadiuvante, adiuvante, avanzato, ricorrente o metastatico. I soggetti devono aver manifestato progressione o recidiva con un precedente regime contenente platino, ma non vi sono limiti nel numero di linee di terapia precedenti. Potranno inoltre essere arruolati soggetti non precedentemente sottoposti a un trattamento con platino che, a giudizio dello sperimentatore, sono ritenuti non idonei a ricevere la terapia standard con un regime contenente platino a causa di deficit uditivi o ipersensibilità al platino.
4.Mutazione missenso di HRAS nota nel tumore con una frequenza della variante allelica (VAF) > 20% in base al sequenziamento di nuova generazione (Next Generation Sequencing - NGS) o a qualsiasi altra metodologia approvata dallo sponsor. Lo stato di HRAS può essere valutato sul tessuto tumorale prelevato per la diagnosi primaria o in stadi successivi della malattia. L’arruolamento potrà procedere con l’identificazione di una mutazione missenso di HRAS mediante un’analisi di preferenza del centro e approvata dallo sponsor, ma tutti i soggetti devono acconsentire a fornire del tessuto tumorale per l’analisi centrale di HRAS. Il tessuto tumorale può essere ottenuto da precedenti biopsie diagnostiche di archivio. Qualora non sia disponibile una biopsia d’archivio, sarà necessaria una nuova biopsia.
5. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1 che soddisfi i criteri per la selezione come lesione target in base ai RECIST v1.1. La presenza di almeno una lesione target misurabile secondo i criteri RECIST v1.1 deve essere confermata mediante esame radiologico locale prima dell’arruolamento del soggetto.
6. Decorso di almeno 2 settimane dall’ultimo regime terapeutico sistemico prima del Giorno 1 del Ciclo 1. Tutte le tossicità acute presentate dai soggetti devono essere tornate a un Grado < 2 secondo i criteri NCI CTCAE v5.0 (escluse le tossicità di Grado 2 che non siano considerate un rischio per la sicurezza dallo sponsor e dallo sperimentatore) oppure la tossicità deve essere ritenuta irreversibile dallo sperimentatore.
7. Decorso di almeno 2 settimane dall’ultima radioterapia. I soggetti devono essersi ripresi da tutte le tossicità acute dovute alla radioterapia.
etc...
SEQ-HN
1. Età minima 18 anni.
2. Conferma istologica di carcinoma della testa e del collo (della cavità orale, della faringe, della laringe, rinosinusale, rinofaringeo o primario non noto) a istologia squamosa.
3. HRAS wild-type (ovvero, nessuna mutazione missenso di HRAS nel tumore identificata) stabilito attraverso un’analisi di preferenza del centro e approvata dallo sponsor oppure tramite l’analisi centrale di HRAS. Lo stato di HRAS può essere valutato sul tessuto tumorale prelevato per la diagnosi primaria o in stadi successivi della malattia
4. Il soggetto riceverà o ha ricevuto almeno una terapia antitumorale sistemica per HNSCC ricorrente o metastatico per la quale siano disponibili informazioni sull’esito in termini di ORR o sia possibile stimare quest’ultimo in base alla documentazione del soggetto. Per partecipare alla porzione SEQ-HN dello studio, i soggetti che non hanno ancora ricevuto o completato almeno una terapia antitumorale sistemica per HNSCC ricorrente o metastatico devono acconsentire alla raccolta di informazioni sull’esito terapeutico e al contatto per l’ulteriore follow-up.
etc... |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
AIM-HN
1.Has disease that is suitable for local therapy administered with
curative intent.
2.Histologically confirmed salivary gland, thyroid, (primary) cutaneous
squamous or nonsquamous histologies (e.g. mucosal melanoma).
3.Known additional malignancy that is progressing or requires active
treatment (excluding non-melanoma skin cancer, adjuvant hormonal
therapy for breast cancer and hormonal treatment for castration
sensitive prostate cancer).
4.Ongoing treatment with an anticancer agent not contemplated in this
protocol (excluding adjuvant hormonal therapy for breast cancer and
hormonal treatment for castration sensitive prostate cancer).
5.Prior treatment (at least 1 full treatment cycle) with a
farnesyltransferase inhibitor (FTI).
6.Any use of investigational therapy within 2 weeks of Cycle 1 Day 1 or 5
half-lives (whichever is longer).
7.Received treatment for unstable angina within prior year, myocardial
infarction within the prior year, cerebro-vascular attack within the prior
year, history of New York Heart Association grade III or greater
congestive heart failure, or current serious cardiac arrhythmia requiring
medication except atrial fibrillation.
8.Non-tolerable Grade 2 or = Grade 3 neuropathy or evidence of unstable
neurological symptoms within 4 weeks of Cycle 1 Day 1. Non-tolerable
Grade 2 toxicities are defined as those with moderate symptoms that the
subject is not able to endure for the conduct of instrumental activities of
daily life or that persists = 7 days.
9.Major surgery, other than diagnostic surgery, within 2 weeks prior to
Cycle 1 Day 1, without complete recovery.
10.Active, uncontrolled bacterial, viral or fungal infections requiring
systemic therapy. Known history of infection with human
immunodeficiency virus or an active infection with hepatitis B or
hepatitis C.
11. Received treatment for non-cancer related liver disease (excluding
cholelithiasis) within prior year.
12.Subjects who have exhibited allergic reactions to tipifarnib or
structural compounds similar to tipifarnib or to its excipients. This
includes hypersensitivity to imidazoles, such as clotrimazole,
ketoconazole, miconazole and others in this drug class. Subjects with
hypersensitivity to these agents will be excluded from enrollment.
13.Required use of concomitant medications classified as strong
inhibitors or inducers of cytochrome P450 3A4 (CYP3A4, Table 7) or
UDP-glucuronosyltransferase (UGT).
14.Concomitant disease or condition that could interfere with the
conduct of the study or that would, in the opinion of the investigator,
pose an unacceptable risk to the subject in this study.
15.Dementia or significantly altered mental status that would limit the
understanding or rendering of informed consent by the subject and compliance with the
requirements of this protocol. Unwillingness or inability to comply with
the study protocol for any reason.
16.The subject has legal incapacity or limited legal capacity.
SEQ-HN
1.Histologically confirmed salivary gland, thyroid, (primary) cutaneous
squamous or nonsquamous histologies (e.g. mucosal melanoma).
2.Concomitant disease or condition that could interfere with the conduct
of the study or that would, in the opinion of the investigator, pose an
unacceptable risk to the subject in this study.
3.The subject has legal incapacity or limited legal capacity. |
AIM-HN
1. Presenza di malattia idonea alla terapia locale somministrata con intento curativo.
2. Conferma istologica di carcinoma delle ghiandole salivari, della tiroide e cutaneo (primario) a istologia squamosa o non squamosa (per es. melanoma mucosale).
3. Ulteriore malignità nota in fase progressiva o che richiede un trattamento attivo (tranne i tumori cutanei non melanomatosi, la terapia ormonale adiuvante per tumore mammario e il trattamento ormonale per tumore prostatico sensibile alla castrazione).
4. Trattamento in corso con un agente antitumorale non contemplato nel presente protocollo (tranne la terapia ormonale adiuvante per tumore mammario e il trattamento ormonale per tumore prostatico sensibile alla castrazione).
5. Precedente trattamento (almeno 1 ciclo completo di trattamento) con un inibitore della farnesil-transferasi (FTI).
6. Impiego di una qualsiasi terapia sperimentale nelle 2 settimane precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1 o entro 5 emivite (a seconda di quale dei due periodi abbia durata maggiore).
7. Assunzione di un trattamento per angina instabile nell’anno precedente, infarto miocardico nell’anno precedente, attacco cerebrovascolare nell’anno precedente, anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia di grado = III secondo la New York Heart Association o attuale aritmia cardiaca grave che richiede l’uso di farmaci, esclusa la fibrillazione atriale.
8. Neuropatia non tollerabile di Grado 2 o Grado = 3 oppure evidenza di sintomi neurologici instabili nelle 4 settimane precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1. Per tossicità di Grado 2 non tollerabili si intendono quelle con sintomi moderati che il soggetto non è in grado di tollerare per la conduzione di attività strumentali della vita quotidiana o che persistono per = 7 giorni.
9. Intervento chirurgico maggiore, diverso da quelli a scopo diagnostico, nelle 2 settimane precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1, senza recupero completo.
10. Infezioni batteriche, virali o micotiche non controllate in fase attiva che richiedono una terapia sistemica. Anamnesi nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana o infezione attiva da virus dell’epatite B o dell’epatite C.
11. Assunzione di un trattamento per epatopatia non correlata al tumore (esclusa la colelitiasi) nell’anno precedente.
12. Soggetti che hanno manifestato reazioni allergiche a tipifarnib o a composti strutturali simili a tipifarnib, oppure ai suoi eccipienti. Sono incluse le reazioni di ipersensibilità agli imidazoli, quali clotrimazolo, ketoconazolo, miconazolo e altri agenti della stessa classe farmacologica. I soggetti con ipersensibilità a questi agenti saranno esclusi dall’arruolamento.
13. Necessità di usare farmaci concomitanti classificati come forti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4, Tabella 7) o della UDP-glucuronosiltransferasi (UGT).
14. Malattia o condizione concomitante che potrebbe interferire con la conduzione dello studio o che, secondo il parere dello sperimentatore, comporterebbe un rischio inaccettabile per il soggetto in questo studio.
15. Demenza o stato mentale significativamente alterato che potrebbe limitare la comprensione o il rilascio del consenso informato da parte del soggetto partecipante allo studio e la conformità ai requisiti del presente protocollo. Riluttanza o incapacità di conformarsi al protocollo di studio per qualsiasi motivo.
16. Il soggetto presenta incapacità giuridica o capacità giuridica limitata.
SEQ-HN
1. Conferma istologica di carcinoma delle ghiandole salivari, della tiroide e cutaneo (primario) a istologia squamosa o non squamosa (per es. melanoma mucosale).
2. Malattia o condizione concomitante che potrebbe interferire con la conduzione dello studio o che, secondo il parere dello sperimentatore, comporterebbe un rischio inaccettabile per il soggetto in questo studio.
3. Il soggetto presenta incapacità giuridica o capacità giuridica limitata. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the proportion of subjects with confirmed Objective Response (OR), defined as either Complete Response (CR) or Partial Response (PR), calculated using the mITT analysis set. |
| L’endpoint primario è la percentuale di soggetti con risposta obiettiva (OR) confermata, definita come risposta completa (CR) o risposta parziale (PR), calcolato usando la serie di analisi Intent-to-Treat modificata (mITT). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Tumor response assessment visit |
| Visita di Valutazione della risposta del tumore |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Time to response
•Duration of response (DOR)
•Time to progression (TTP)
•Progression-free survival (PFS)
•1-year progression-free rate and 1-year survival rate
•Overall survival rate (OS)
•Adverse Events
•Population PK parameters of tipifarnib
•Laboratory test results
•Vital Signs
•ECG results |
•Tempo alla risposta
•Durata della risposta (DOR)
•Tempo alla progressione (TTP)
•Sopravvivenza senza progressione (PFS)
•Tasso di mancanza di progressione a 1 anno e tasso di sopravvivenza a 1 anno
•Tasso di sopravvivenza complessiva (OS)
•Eventi avversi
•Parametri di farmacocinetica (PK) di tipifarnib nella popolazione
•Risultati dei test di laboratorio
•Segni vitali
•Risultati dell’ECG |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Tumor response assessment visit
End of response assessment visit
Follow up visit |
Visita di valutazione della risposta del tumore
Visita di valutazione della fine della risposta
Visita di follow-up |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 51 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Malaysia |
| Netherlands |
| Norway |
| Taiwan |
| Thailand |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of this clinical study is defined as 2 years from enrollment of the last enrolled study subject in AIM-HN. If the last enrolled study subject discontinues treatment within 2 years of study enrollment, the End of Study will occur no earlier than the date of the last enrolled
subject's safety follow-up assessment (End of Treatment visit) performed approximately 30 days after treatment discontinuation or until initiation of another anti-cancer therapy, whichever occurs first. |
| La conclusione è definita come 2 anni dopo l’arruolam dell’ultimo soggetto dello studio in AIM-HN. Se l’ultimo sogg arruolato interrompe il trattamento entro 2 anni dall’arruolamento, la conclusione avrà luogo non prima della data della valutazione di follow-up di sicurezza (visita di fine trattamento) dell’ultimo soggetto arruolato, eseguita circa 30 giorni dopo l’interruzione del trattamento o fino all’inizio di un’altra terapia antitumorale, a seconda di quale evento si verifichi per primo. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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