| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| RAS mutated metastatic colorectal cancer |
| cancro metastatico al colon retto in pazienti con mutazioni RAS |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| metastatic colorectal cancer |
| cancro metastatico al colon retto |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10052358 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the objective response rate of pembrolizumab in metastatic MMR proficient, extended RAS mutated CRC patients who have failed standard therapies, with MGMT-negative tumors treated with TMZ, given with the intent of increasing the mutational load of their tumors (cohort P). |
| Valutare il tasso di risposta effettiva (Objective Response Rate, ORR) di pembrolizumab nei pazienti con mCRC mutati in RAS, MMR-P, in cui le terapie standard hanno fallito, con MGMT-metilato e che sono stati trattati con TMZ con l’intenzione di aumentare il carico mutazionale del tumore (coorte P). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary Objectives:
To assess the objective response rate in MMR deficient patients (cohort D)
identified during the MMR screening.
• To assess the Progression Free Survival (PFS) and Overall Survival (OS) both
P and D cohorts patients.
• To assess the safety and tolerability of pembrolizumab after TMZ-priming
therapy (cohort P).
• To assess the safety and tolerability of pembrolizumab (cohort D).
Translational Objectives:
• To validate the assessment of mutational load in plasma using the tissue
mutational load as ‘gold’ standard.
• To assess the relationship between selected immune biomarkers in archival
and/or fresh tumor tissue and blood with response to pembrolizumab.
• To compare these immunomarkers profiles prior and after TMZ in cohort P
patients, and prior and after pembrolizumab treatment in all patients (cohort D
and P).
• To assess the relationship of RAS status in MMR deficient patients (cohort D)
with response to Pembrolizumab. |
Obiettivi secondari:
• Valutare ORR nei pazienti MMR-D (coorte D) identificati durante loscreening per MMR.
• Valutare la PFS e la OS in entrambe le coorti di pazienti (P and C).
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di pembrolizumab dopo la terapia di induzione con TMZ (coorte P).
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di pembrolizumab (coorte D).
Obiettivi traslazionali:
• Validare la misura del carico mutazionale nel plasma utilizzando quello misurato nel tessuto come “gold standard”.
• Valutare la correlazione tra l’espressione di marcatori biologici immunitari misurati su tessuto (fresco o da archivio) e nel sangue con la risposta al
pembrolizumab.
• Confrontare l’espressione di questi immunomarcatori prima e dopo terapia con TMZ nei pazienti appartenenti alla coorte P e prima e dopo trattamento con
pembrolizumab in tutti i pazienti (coorti D e P).
• Valutare la correlazione tra lo stato di RAS e la risposta al Pembrolizumab neipazienti MMR-D |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Fase di selezione (SCREENING):
Diagnosi di mCRC confermata istologicamente.
Documentata mutazione “RAS extended” nei campioni di archivio.
Stato della condizione secondo ECOG (performance status) 0-1.
Firma del consenso informato della fase SCREENING.
Comprensione e accettazione della necessità di essere sottoposti a due biopsie tumorali se eleggibile per la fase di PRIMING dello studio.
Età = 18 anni.
Disponibilità di tutti i blocchetti FFPE (tumore primario e o metastasi) o di almeno 20 vetrini (tumore primario e/o metastasi). I blocchetti fissati in formalina o paraffinati (FFPE) devono essere preferiti ai vetrini.
Funzionalità d’organo normali.
Fase di PRIMING:
1. Fulfilment of all the SCREENING inclusion criteria;
2. PRIMING informed consent signed;
3. Confirming the willingness to undergo two tumor biopsies,
4. Acceptance that, if the mutational load determination is unfeasible for
technical reasons (not enough tissue, substandard test performance, etc.),
access to TRIAL phase will not be possible.
5. Imaging documented failure of previous standard CRC therapies including
fluoropyrimidine, oxaliplatin, irinotecan plus or minus antiangiogenics
agents (Bevacizumab, Aflibercept, Regorafenib, others).
6. At least one measurable tumor lesion as per RECIST v1.1. Lesions in
previously irradiated areas or those that have received other loco-regional
therapies (i.e. percutaneous ablation) should not be considered measurable
unless there is clear documented evidence of progression of the lesion since
therapy. Imaging must be performed maximum within 28 days prior to
enrolment.
7. ECOG performance status 0 or 1;
8. Following results in the SCREENING Phase tests:
• Proficient MMR status assessed by IHC or MSI-Low status defined by
PCR (Bethesda panel);
• Negative score for the MGMT protein expression IHC test;
• Positive score for the MGMT promoter methylation performed on Tissue.
9. Women with childbearing potential should complete a pregnancy test and
be willing to use highly effective contraceptive methods.
10. Normal organ functions.
Fase di TRIAL:
1. Fulfilment of all the SCREENING inclusion criteria and Deficient MMR
status (IHC) or MSI-High status (PCR) (cohort D only).
2. Fulfilment of all the SCREENING and PRIMING inclusion criteria (cohort
P only).
3. TRIAL Phase informed consent signed (both cohorts).
4. Imaging documented PD to TMZ (cohort P only).
5. A mutational load value > 20 mutations/MB at TMZ-ML assay (cohort P
only).
6. Imaging documented failure of previous standard CRC therapies including
fluoropyrimidine, oxaliplatin, irinotecan plus or minus targeted agents
(Bevacizumab, Aflibercept, Regorafenib, Cetuximab, Panitumumab,
others) (cohort D only).
7. At least one measurable tumor lesion as per RECIST v1.1. Lesions in
previously irradiated areas or those that have received other loco-regional
therapies (i.e. percutaneous ablation) should not be considered measurable
unless there is clear documented evidence of progression of the lesion since
therapy. Imaging must be performed maximum within 28 days prior to
enrolment (both cohorts).
8. Woman with childbearing potential should complete a pregnancy test and
be willing to use highly effective contraceptive methods (both cohorts).
9. Normal organ functions. Blood specimens must be collected within 10 days
prior to the start of study treatment (both cohorts). |
Fase di selezione (SCREENING):
1. Diagnosi di mCRC confermata istologicamente.
2. Documentata mutazione “RAS extended” nei campioni di archivio (solo
coorte P).
3. Stato della condizione secondo ECOG (performance status) 0-1.
4. Firma del consenso informato della fase SCREENING.
5. Comprensione e accettazione della necessità di essere sottoposti a due biopsie
tumorali se eleggibile per la fase di PRIMING dello studio.
6. Età = 18 anni.
7. Disponibilità di tutti i blocchetti FFPE (tumore primario e o metastasi) o di
almeno 20 vetrini (tumore primario e/o metastasi). I blocchetti fissati in
formalina o paraffinati (FFPE) devono essere preferiti ai vetrini.
8. Funzionalità d’organo normali.
Fase di PRIMING:
1. Aderenza a tutti i criteri di inclusione della fase di selezione (SCREENING).
2. Firma del consenso informato della fase di PRIMING.
3. Conferma della volontà di andare incontro a due biopsie tumorali.
4. Accettazione dell’assunto che, se la determinazione del carico mutazionale
dovesse essere irrealizzabile per ragioni tecniche (tessuto insufficiente,
condizioni sotto lo standard del test, ecc.), non sarà possibile accedere alla
fase TRIAL.
5. Documentazione radiologica che attesti l’insuccesso delle precedenti terapie
standard per CRC che possono includere: fluoropirimidina, oxaliplatino,
irinotecano con o senza agenti antiangiogenici (Bevacizumab, Aflibercept,
Regorafenib, altri).
6. Almeno una lesione tumorale misurabile secondo RECIST v1.1. Lesioni in
aree precedentemente irradiate o quelle che hanno ricevuto terapie locoregionali
(ad esempio ablazione percutanea) non saranno considerate
misurabili fino a quando non verrà documentata una evidenza di progressione
della lesione dalla terapia. Le indagini radiologiche devono essere state
eseguite entro i 28 giorni precedenti all’arruolamento.
7. Stato della condizione secondo ECOG (performance status) 0-1.
8. Seguenti risultati nei test della fase di selezione (SCREENING):
9. Stato di MMR valutato per immunoistochimica o stato MSI-Low valutato
tramite PCR (Pannello Bethesda).
10. Espressione negativa della proteina di MGMT in immunoistochimica.
11. Metilazione del promotore di MGMT positiva su tessuto.
12. Donne in età fertile dovranno eseguire un test di gravidanza e dovranno
accettare di utilizzare metodi contracettivi altamente efficaci.
13. Funzionalità d’organo normali.
Fase di TRIAL:
1. Aderenza a tutti i criteri di inclusione della fase di selezione (SCREENING)
e stato MMR-D o MSI-High (solo coorte D).
2. Aderenza a tutti i criteri di inclusione delle fasi di selezione e priming
(SCREENING e PRIMING) (solo coorte P).
3. Firma del consenso informato della fase TRIAL (entrambe le coorti).
4. Immagini radiologiche che documentino progressione a TMZ (solo coorte
P).
5. Valore di carico mutazionale > 20 mutazioni/MB misurato su tessuto dopo
progressione a TMZ (solo coorte P).
6. Documentazione radiologica che attesti l’insuccesso delle precedenti terapie
standard per CRC che possono includere: fluoropirimidina, oxaliplatino,
irinotecano con o senza agenti antiangiogenici (Bevacizumab, Aflibercept,
Regorafenib, altri) (solo coorte D).
7. Almeno una lesione tumorale misurabile secondo RECIST v1.1. Lesioni in
aree precedentemente irradiate o quelle che hanno ricevuto terapie locoregionali
(ad esempio ablazione percutanea) non saranno considerate
misurabili fino a quando non verrà documentata una evidenza di progressione della lesione dalla terapia. Le indagini radiologiche devono essere state
eseguite entro i 28 giorni precedenti all’arruolamento (entrambe le coorti).
8. Donne in età fertile dovranno eseguire un test di gravidanza e dovranno
accettare di utilizzare metodi contracettivi altamente efficaci (entrambe le
coorti).
9. Funzionalità d’organo normali. I campioni ematici devono essere raccolti
entro i 10 giorni precedenti l’inizio del trattamento correlato allo studio
(entrambe le coorti). |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
| A woman of child bearing potential who has a positive serum pregnancy test within 72 hours prior to allocation; Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX-40, CD137);Has received prior systemic anti-cancer therapy including investigational agents within 4 weeks [could consider shorter interval for kinase inhibitors or other short half-life drugs] prior to enrollment;Has received prior radiotherapy within 2 weeks of start of study treatment (with Pembrolizumab); Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of study drug; Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of study treatment; Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of study drug; Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 3 years; Has known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable, i.e. without evidence of progression for at least 4 weeks by repeat imaging (note that the repeat imaging should be performed during study screening), clinically stable and without requirement of steroid treatment for at least 14 days prior to first dose of study treatment; Has severe hypersensitivity (=Grade 3) to pembrolizumab and/or any of its excipients; Has severe hypersensitivity (=Grade 3) to temozolomide and/or any of its excipients; Has active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years (i.e. with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment; Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis; Has an active infection requiring systemic therapy; Has a known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV). Note: No HIV testing is required; Has a known history of Hepatitis B (defined as Hepatitis B surface antigen [HBsAg] reactive) or known active Hepatitis C virus infection. Note: no testing for Hepatitis B and Hepatitis C is required unless mandated by local health authority; Has a known history of active TB (Bacillus Tuberculosis); Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the subject’s participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the subject to participate, in the opinion of the treating investigator; Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial; Is pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of trial treatment. |
Donne in età fertile con test di gravidanza positivo entro 72 ore prima dell’allocazione
Precedente terapia con agenti anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o con agenti diretti contro altri stimolatori o co-inibitori del recettore dei linfociti T (es., CTLA-4, OX-40, CD137)
Precedente terapia antineoplastica sistemica nella 4 settimane [possono essere considerati intervalli di tempo più ridotti per inibitori di chinasi o altri farmaci a breve emivita] precedenti all’arruolamento
Precedente radioterapia entro due settimane dall’inizio del trattamento con Pembrolizumab
Terapia con vaccini vivi entro 30 giorni dalla prima dose del farmaco di studio
Partecipazione a studi con altre terapie sperimentali (inclusi dispositivi) entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco di studio
Pazienti con diagnosi di immunodeficienza o che stanno ricevendo terapia steroidea sistemica (con dose superiore a 10 mg/die di prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco di studio
Nota ulteriore neoplasia che è in progressione o ha richiesto trattamento attivo nei 3 anni precedenti.
Pazienti con metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa
Severa ipersensibilità (=Grado 3) al pembrolizumab e/o a qualsiasi suo eccipiente
Severa ipersensibilità (=Grado 3) alla temozolomide e/o a qualsiasi suo eccipiente
Pazienti con patologie autoimmuni attive che hanno richiesto trattamenti sistemici negli ultimi 2 anni
Anamnesi positiva per polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o evidenza attuale di polmonite
Evidenza attuale di infezione attiva che richiede terapia sistemica
Anamnesi positiva per virus dell’immunodeficienza (HIV)
Anamnesi positiva per epatite B
Anamnesi positiva per tubercolosi (Bacillus Tuberculosis) attiva
Evidenza attuale o pregressa di qualsiasi condizione, terapia o alterazione degli esami di laboratorio che, secondo l’opinione dello sperimentatore, possano interferire con l’interpretazione dei risultati della sperimentazione, con la partecipazione del paziente per l’intera durata dello studio o nel caso in cui non sia nell’interesse del paziente partecipare alla sperimentazione
Anamnesi positiva per patologie psichiatriche o abuso di sostante che potrebbero interferire con la collaborazione del paziente ai requisiti dello studio
Pazienti in gravidanza o in allattamento o con intenzione di intraprendere una gravidanza, entro la durata prevista dello studio, partendo dalla visita di screening sino a 120 giorni dopo l’ultima dose del trattamento di studio |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| ORR a pembrolizumab nella coorte P in accordo con il sistema di valutazione RECIST |
| ORR a pembrolizumab nella coorte P in accordo con il sistema di valutazione RECIST |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 9 weeks during trial phae (treatment with pembrolizumab) and every 8 weeks during post-treatment follow-up phase |
| Ogni 9 settimane durante la fase di trial (trattamento con pembrolizumab) ed ogni 8 settimane nella fase di follow-up post trattamento |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoints:
ORR to pembrolizumab in cohort D according to RECIST.
PFS and OS in both cohorts P and D.
Safety and tolerability according to CTCAE version 4.03.
Translational Endpoints:
Validation of tumor mutational load assessment in plasma.
Expression of immune markers and their correlation with response to temozolomide and pembrolizumab.
ORR to pembrolizumab in RAS and non-RAS mutant stratified cohort D according to RECIST. |
Endpoints secondari:
ORR a pembrolizumab nella coorte D in accordo con il sistema di valutazione RECIST.
PFS e OS in entrambe le coorti P e D.
Sicurezza e tollerabilità secondo CTCAE versione 4.03.
Endpoints traslazionali:
Validazione della valutazione del carico mutazionale misurato nel plasma.
Espressione dei marcatori immunologici e loro correlazione con la risposta alla temozolomide e al pembrolizumab.
ORR a pembrolizumab nella coorte D stratificata per pazienti RAS e non-RAS
mutati in accordo con il sistema di valutazione RECIST. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| the whole study |
| durante tutto lo studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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