| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hematologic malignancies |
| Tumori Ematologici Maligni |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Relapsed or Refractory Lymphoma |
| Linfoma recidivante o refrattario |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10025315 |
| E.1.2 | Term | Lymphoma malignant |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the safety and tolerability and to establish a preliminary recommended Phase 2 dose (RPTD) |
| Determinare la sicurezza e la tollerabilità e stabilire la dose preliminare raccomandata per la Fase 2 (RPTD) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the objective response rate (ORR) as assessed by the investigator using the Lymphoma Disease Response criteria
- To evaluate the pharmacokinetics (PK) of MK-4280
- To evaluate the PK of pembrolizumab |
-Valutare il tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo la valutazione dello sperimentatore in base ai criteri di risposta sui linfomi
-Valutare la farmacocinetica (PK) di MK-4280
-Valutare la farmacocinetica (PK) di pembrolizumab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (Blood, plasma, serum and tissue) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not
described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more
effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Merck condurrà future ricerche biomediche sui campioni, per i quali è stato fornito il consenso durante il presente studio. Tali ricerche possono includere analisi genetiche (DNA), profilo di espressione genica (RNA), proteomica, metabolomica (siero, plasma) e/o misurazione di altri analiti, in base al tipo di campioni per i quali è stato fornito il consenso all’esecuzione di future ricerche biomediche.
Le ricerche mirano a individuare test per biomarcatori che permettano di rispondere alle domande emergenti che non figurano in nessun altro punto del protocollo (nell’ambito dello studio principale) e saranno condotte solo su campioni di soggetti che hanno espresso il dovuto consenso.
L’obiettivo della raccolta/conservazione di campioni per le future ricerche biomediche consiste nell’indagare e identificare i biomarcatori che promuovono la comprensione scientifica delle malattie e/o delle relative terapie. Lo scopo generale è utilizzare tali informazioni per sviluppare farmaci più sicuri ed efficaci e/o assicurare che i partecipanti ricevano la dose corretta del farmaco corretto nel momento giusto.
Tutti i dettagli inerenti al presente sottostudio sulle future ricerche biomediche sono presentati nella Sezione 10.6 del protocollo.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1Have meas disease,def as at least1lesion can be accurat measured in2dimens with diagn quality cross sectional anat imaging(CTorMRI).Min meas must be>15mm in the longest diameter or>10mm in the short axis
2Be able to provide a core or excisional tum biopsy fr biomarker analysis from an arch or newly obtained biopsy(within3months)at Screening
PD1/L1Naive R/RcHL(C.1)
3Have histol conf clas Hodgkin lymph
4Have relapse (def as disease progr after most recent ther)or refractory (def as failure to achieveCRorPRto most recent ther)cHL and meet at least1of the incl:
aHave failed to achieve a resp or progres after autoSCT.Must have relapsed after treatm with or failed to resp to brentuximab ved post autoSCT
bWere unable to achieve aCRorPR to salvage chemot and did not receive autoSCT.Must have relapsed after treatm with or failed to resp to brentuximab ved
cPts who are ineleg fr brentuximab ved, who discontinued brentit ved due to tox, or who reside in a region where brentuximab is not appr or available are eligib fr the stud
5Havenot prev been treated with antiPD1or antiPDL1ther
PD1/L1Refractory R/R cHL(C.2)
6Have histol confirmed clas Hodgkin lymph
7Have relapsed(def as disease progr after most recent ther)or refractory(def as failure to achieveCR orPR to most recent ther)cHL and meet1of the following incl:
aHave failed to achieve a resp or progr after autoSCT.Must have relapsed after treatm with or failed to resp to brentuximab ved post autoSCT
bWere unable to achieve a CRorPR to salvage chemot and did not receive autoSCT.Must have relapsed after treatm with or failed to resp to brentuximab ved
cPts who are ineleg fr brentuximab ved, who discontinued brentit ved due to tox, or who reside in a region where brentuximab is not approved or available are eligible fr the stud
8Have progr on treatm with an antiPD1/L1mAb administered either as monother or in comb with other checkpoint inhibitors or other therap.PD1 treatm progr is def by meeting all of the following criteria:
aHave received at least2doses of antiPD1 mAb that has been approved in Hodgkin’s lymph,with the agent administered at the approv dose and schedule
bHave demonstrated disease progr after PD1/L1 as def by Lymph Disease Resp criteria.Determination is made by the invest
cProgres disease has been doc within12w from the last dose of antiPD1/L1mAb
R/R DLBCL(C.3)
9Have a hist confirmed diagn ofDLBCL.TransfrmedDLBCL,Gray zone lymph,Double hit lymph,and Primary mediastinalBcell lymph are permitted
10Have progr fol at least2lines of previous ther, including progr after an autologous SCT,have declined SCT,or are not a candidate(per institutional criteria)fr an autol SCT.Pts ineleg fr standard treatm or who have withdrawn from standard treatm befre disease progr due to unaccept tox warranting discont of that treatm and precluding retreatm with the same agent will be eligible
R/R-iNHL(C.4)
11Have hist confirm diagn of indolent(low-grade)Bcell lymph,def as FL,marginal zone lymph,mucosa-associated lymphoid tissue lymph,or small lymphocytic lymph. Lymphoplasmacytic lymphs,Waldenstrom’s macroglobulinema,chronic lymphocytic leukemia(not associated with small lymphocytic lymph)and Tcell lymphs are not eligible.At least10pts must haveFL
12Have progr follow at least2lines of previous ther,which may include an autologous SCT.Pts ineleg fr standard treatm or who have withdrawn from standard treatm due to unaccept tox warrant discont of that treatm and precluding retreatm with the same agent befre progr of disease will be eligible
13Pt is Male or Fem
14Pt=18years of age at the time of sign theICF
15Have a perfrm status of 0or1on the ECOGScale
16Have adeq organ func
17Male must agree to use contracep during the stud and fr at least120d after the last dose and refrain from donat sperm during this prd
18Fem isnot pregnant,not breastfeeding,and at least1of cond applies:
aNot woman of childb pot
bA WOCBPwho agrees to use contracep during the stud and fr at least120d after lastdose
19Prov WrittenICF |
1Pz cn alm 1les mis in2dimens cn imaging anat trasvers di qualità diagnostic(>15mm diametr max o>10mm asse breve)
2Pz forn biopsia escissionale o agobiopsia del tum xanal dei biomarc da un camp biop già pres in archiv onuov acquisiz(entro3mesi)allo Screening
PD1/L1Naive R/R cHL(C.1)
3Pz cn linf Hodgkin classic cnferm ist
4Pz cn linf Hodgkin classic recidiv(progr dp terap+recente)o refrat(manc raggiun di una CRoPR alla terap+recente)e present alm1dei crit:
a.assenz di risp clinic o progr della mal dp autoSCT.Sog con recidive dp trat cn brentuximab vedotin o senza risp a tale trat post autoSCT
b.N sn stati in grad di rag unaCRoPR alla chem di salvat e n han ricev autoSCT.Sog cn recidive dp trat cn brentuximab vedotin o senza risp a trat
c.Pz n eleg al trat cn brentuximab vedotin,che han inter trat cn brentuximab vedotin a causa di probl di toss o che viv in una reg in cui brentuximab n è appr o disp
5Pz n trat preced cn terap antiPD1o antiPDL1
PD1/L1Refractory R/R cHL(C.2)
6Pz cn linf Hodgkin classic conf istol;7Pz cn linf Hodgkin classic recidiv(progr dp terap+recente)o refrat(mancato raggiun di una CRoPR alla terap+recente)e present1dei criteri:
a.Assenza di risp clinic o progr della mal dp autoSCT.Sog cn recidive dp trat cn brentuximab vedotin o n aver risp a trat post autoSCT
b.N sn stati in grado di ragg una CRoPR a chemio di salvat e n han ricev autoSCT.Sog cn recidive dp trat cn brentuximab vedotin o n aver risp a trat
c.Possn partecip allo stu pz n eleg a trat cn brentuximab vedotin,che han inter trat cn brentuximab vedotin a causa di probl di tos o che viv in una reg in cui brentuximab n è appr o disp
8Pz cn progr mal cn trat cn un mAb antiPD1/L1 somm in monot o in assoc ad altri inibitori di checkpoint o ad altre terap.La progr cn trat PD1 è def dal rispetto dei crit:
a.Aver ricev almen2dosi di un mAb antiPD1 approv xlinf di Hodgkin somministr agente sec le dosi e lo schema posologico approv
b.Aver mostrat progres della mal dp trat cn PD1/L1 sec la def dei crit di risp sui linfomi.La val è effet dallo speriment
c.La natura progr della mal è stata doc entro12set dall’ultima dos di mAb antiPD1/L1
R/R DLBCL(C.3)
9Pz cn diagn di DLBCL istol cnfermata.Anche diagn di DLBCL trasform,linf della zona grigia, linf“double-hit”e linf primit del mediastino a grandi celB(PMBCL)
10La progr della mal dv esser avv dp alm2linee di trat prec;sn inclusi la progr dp SCT autologo e i pz che han rifiut SCT o che n sn candidab a un SCT autologo.Sn idon alla part anche i pz n eleg al trat standard o coloro che han inter trat standard prima della progr della mal a causa della comparsa di una tos inaccettab che giustifica inter del trat e preclude un ritrat cn lo stes agente
R/RiNHL(C.4)
11Pz cn diagn istol cnfermat di linf nHodgkin indolente a celB(di basso grado)def cm linf follicolare,linf della zona marginale,linf del tessuto linfoide ass alle mucose o piccolo linf linfocitico.N sn idonei alla partecip pz cn linf linfoplasmocitici,macroglobulinemia di Waldenström,leucemia linfocitica cronica(n ass a piccolo linfoma linfocitico)e linf a celT.Alm10sogg dev soffrir di linf follicolare
12Sog cn progr dp alm2linee di trat preced,che possn comprendere anche SCT autologo.Sn idonei alla partecip anche pz n eleg al trat standard o coloro che han inter trat standard prima della progr della mal a causa della comparsa di toss inaccet che giustifica l’inter del trat e preclude un ritrat cn lo stesso agente
13Sog mas o fem
14Sog età=18anni al mom della firma del cns inf
15Performance status=0o1(scalaECOG)
16Funz d’org adeg
17Sog di sesso mas che accon l’uso di un mtd cntraccet x intera sperim e xalmen 120g dp l’ultima dose di interv sper;in qst period dovranno astenersi dal donare liq sem
18Sog di sesso fem n in gravid o allat e se alm1delle cndz indicate è applicab:
a.N potenz fertil
b.Potenz fertil che accnsente a seguire linee guida sulla cntraccez xintera durata della sperim e x alm120g
dp ultima dose di interv sperim
19Fornire il cns inf scritto |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1Has known clinically active central nervous system involvement
2A WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 72hours prior to study intervention allocation. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required
3Has known clinically significant heart disease
4Has received prior therapy with an antiLAG3 antibody
5Has received CAR-T cells therapy
6Cohort 1: Has received prior therapy with an antiPD1 or antiPDL1 antibody
7Cohorts 2, 3, 4: Has severe hypersensitivity (=Grade3) to pembrolizumab and/or any of its excipients
8Has received prior anticancer therapy or thoracic radiation therapy within14days before the first dose of study intervention
9Grade2or higher nonhematological toxicities from prior therapy.Residual toxicity of Grade 1from prior therapy or persistent treatment-related Grade 1 neurotoxicity will be allowed
10Has had a prior anticancer monoclonal antibody within 4 weeks prior to study Day 1 or who has not recovered (ie, =Grade 1 or at baseline) from AEs due to agents administered more than 4 weeks earlier
11Has received a live vaccine within 30 days prior to first dose
12Is currently participating and receiving study therapy or has participated in a study of an investigational agent and received study therapy or used an investigational device within 28 days before study Day 1
13Has a known history of a primary immune disorder or is receiving systemic steroid therapy or any other form of systemic immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of study intervention
14Has a known additional malignancy that is progressing or requires active treatment. Exceptions include basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, or in situ cervical cancer that has undergone potentially curative therapy
15Has active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment and is allowed
16Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or current pneumonitis
17Has an active infection requiring intravenous systemic therapy
18Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection. No HIV testing is required unless mandated by local health authority
19Has known, active hepatitis B (hepatitis B surface antigen [HBsAg] reactive) or hepatitis C (hepatitis C virus [HCV] RNA [qualitative] is detected). No testing for Hepatitis B and Hepatitis C is required unless mandated by local health authority
20Has a known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with cooperation with the requirements of the study
21Is pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of study intervention
22Has had an allogeneic hematopoetic stem cell/solid organ transplantation within the last 5 years. (Participants who have had a transplant greater than 5 years ago are eligible as long as there are no symptoms of Graft versus Host Disease) |
1Pz che presentano un coinvolgimento attivo del sistema nervoso centr clinicamente noto
2Donne potenzialmente fertili con risultato positivo al test di gravid sulle urine nelle 72h precedenti l’assegnazione all’intervento speriment.Se il test sulle urine è positivo o se n può esserne confermata la negatività,sarà necessario un test di gravidanza su siero
3Pz che presentano patologie cardiache significative clinicamente note
4Pz precedentemente tratt con un anticorpo antiLAG3
5Pz trattati con cellule CART
6Coorte 1:pz precedentemente tratt con un anticorpo antiPD1 o antiPDL
7Coorti 2, 3, 4:pz affetti da grave ipersensibilità (= grado 3) a pembrolizumab e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti
8Pz che hanno ricevuto una terapia antitumorale pregressa o una radioterapia toracica entro 14g prima della prima dose di intervento sperimentale
9Pz che presentano un rischio di tossicità n ematologiche di grado 2 o superiori dalla terapia precedente. Sono ammessi i pz che presentano una tossicità residua di grado 1 dalla terapia precedente o una neurotossicità persistente di grado1legata al tratt
10Pz che hanno ricevuto una precedente terapia con anticorpi monoclonali anticancro entro 4sett prima del Giorno1 dello studio o che n si sono ripresi(ossia=grado1 o al basale)da eventi avversi causati da agenti somministrati più di4settimane prima
11Pz che hanno ricevuto un vaccino vivo nei 30g precedenti la prima dose
12Pz che attualmente stanno partecipando ad uno studio e ricevendo una terapia sperimentale o che hanno partecipato ad uno studio su un farmaco sperimentale e hanno ricevuto una terapia sperimentale o hanno utilizzato un dispositivo sperimentale nei 28g precedenti il Giorno1dello studio
13Pz con anamnesi nota di un disturbo autoimmune primario o che hanno ricevuto una terapia con steroidi sistemici o qualsiasi altra terapia immunosoppressiva sistemica nei 7g precedenti la prima dose di intervento sperimentale
14Pz affetti da un ulteriore tumore maligno noto in progressione o che richieda un tratt attivo. Fanno eccezione il carcinoma basocellulare della cute,il carcinoma squamocellulare della cute o il carcinoma cervicale in situ tratt con una terap potenzialmente curativa
15Pz affetti da una malat autoimmune attiva che ha richiesto tratt sistemico negli ultimi 2anni(uso di agenti modificanti la malat, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia di sostituzione (ad es. terapia di sostituzione con tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici in caso di insufficienza ipofisaria o surrenalica, ecc.)n è considerata una forma di tratt sistemico
16Pz con anamnesi di polmonite(n infettiva)che ha richiesto tratt con steroidi o polmonite corrente
17Pz con un’infezione attiva che richiede una terapia sistemica endovenosa
18Pz con anamnesi nota positiva per infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV). N è necessario alcun test per il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), salvo nei casi in cui ciò sia richiesto dalle autorità sanitarie locali
19Pz affetti da epatite B (antigene di superficie del virus dell’epatiteB[HBsAg]reattivo)o epatite C (determinazione [qualitativa] dell’RNA del virus dell’epatite C [HCV RNA]) note e in atto. N è necessario alcun test per l’epatiteBeC,salvo nei casi in cui ciò sia richiesto dalle autorità sanitarie locali
20Pz affetti da disturbi noti di natura psichiatrica o correlati all’abuso di sostanze che potrebbero interferire con il rispetto dei requisiti dello stud
21Donne in gravidanza o in allattamento,o partecipanti (uomini o donne) che stanno pianificando di avere dei figli nel corso della durata prevista dello studio, a partire dalla visita di Screening e per i 120g successivi all’assunzione dell’ultima dose di intervento speriment
22Pz che si sono sottoposti a un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche/organo solido negli ultimi5anni.(I pz che hanno ricevuto un trapianto da più di5anni sono eleggibili in assenza di sintomi di malat del trapianto contro l’ospite) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety:
Number of Participants with:
- Dose-limiting toxicity (DLT)
- Adverse event (AE)
- Discontinuing study treatment due to an AE |
Sicurezza:
Numero di pazienti con:
Tossicità dose-limitante (DLT)
Eventi avversi (EA)
Interruzione del trattamento sperimentale per EA |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After the last subject’s last visit |
| Dopo l'ultima visita del soggetto scorso |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Objective Response Rate (ORR) according to investigator assessment using the Lymphoma Disease Response criteria
- Pharmacokinetic endpoints include serum concentrations of MK-4280 and pembrolizumab, and derived PK parameters |
-Tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo la valutazione dello sperimentatore in base ai criteri di risposta sui linfomi
-Gli endpoint di farmacocinetica includono le concentrazioni sieriche di MK-4280 e pembrolizumab e i parametri farmacocinetici derivati. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After the last subject’s last visit |
| Dopo l'ultima visita del soggetto scorso |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Safety Evaluation |
| Valutazione di sicurezza |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| studio non controllato in aperto |
| studio controlled and open |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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