| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic lymphoid leukemia |
| leucémie lymphoide chronique |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| High risk Binet stage A untreated CLL patients |
| Patients atteints d’une LLC non précédemment traités, de stade A de Binet et à haut risque évolutif |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of Venetoclax in high risk stage A CLL patients |
| Evaluer l’efficacité du Vénétoclax chez les patients atteints d’une LLC de stade A de la classification de Binet à haut risque évolutif |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To asses the safety of Venetoclax in high risk stage A CLL patients.
• To assess the efficacy of Venetoclax in high risk stage A patients as measured by the overall response rate (ORR) at month 12 and 24.
• To assess the proportion of responding patients (PR or CR) with bone marrow MRD > 0.01% at M12 achieving a bone marrow MRD < 0.01% at M24.
• To asses the proportion of patients who will be able to stop the treatment at M18 after having achieved a CR with MRD < 0.01% in bone marrow at M12.
• To assess the overall survival (OS).
• To asses the progression-free survival (PFS).
• To assess the event-free survival (EFS).
• To assess the Time To Next Treatment (TTNT).
• To assess the duration of response (DOR).
• Quality of life. |
• Evaluer la sécurité du Vénétoclax chez les patients atteints d’une LLC de stade A à haut risque évolutif
• Evaluer l’efficacité du Vénétoclax chez les patients atteints d’une LLC de stade A à haut risque évolutif par le taux de réponse globale aux mois 12 et 24
• Evaluer la proportion de patient en réponse (réponse partielle (RP) ou réponse complète (RC)) avec une maladie résiduelle (MRD) dans la moelle > 0.01% au mois 12 qui auront une MRD dans la moelle < 0.01% au mois 24
• Evaluer la proportion de patients qui pourront stopper le traitement au mois 18 après avoir obtenu une RC avec MRD < 0.01% dans la moelle au mois 12
• Evaluer la survie globale
• Evaluer la survie sans progression
• Evaluer la survie sans évènement
• Evaluer le délai jusqu’au prochain traitement
• Evaluer la durée de réponse
• Evaluer la qualité de vie
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Established diagnosis of CLL by IWCLL 2008 criteria with Matutes score > 3, or Matutes score = 3 with CD200 positive and CD20 low.
• High risk Binet stage A, i.e. patients presenting at least 2 from 3 risk factors
-Lymphocytosis > 13 G/L
-CD38 +
-beta2 microglobulin > 2.5 mg/L.
Only patients with unmutated status will be treated and followed according to the trial.
• No prior chemotherapy, radiation or antibody treatment.
• Age > 18 years.
• Life expectancy > 6 months.
• ECOG performance status 0 – 2.
• All parameters for risk stratification present.
• Possibility of follow-up.
• Adequate hepatic function per local laboratory reference range as follows:
-Aspartate transaminase (AST) and alanine transaminase (ALT) < 3.0 x ULN
-Bilirubin ≤1.5 x ULN (unless bilirubin rise is due to Gilbert’s syndrome or of non-hepatic origin).
• Willingness to accept highly effective methods of contraception for the duration of therapy and 12 months thereafter.
• Women of childbearing potential must have a negative serum (beta-human chorionic gonadotropin [β-hCG]) or urine pregnancy test at Screening.
• Sign (or their legally-acceptable representatives must sign) an informed consent document indicating that they understand the purpose of and procedures required for the study, including biomarkers, and are willing to participate in the study
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• Diagnostic de LLC selon les critères IWCLL 2008 avec un score de Matutes > 3, ou un score de Matutes = 3 avec CD200 positif et CD20 faible
• Stade A de Binet à haut risque, c’est à dire des patients présentant au moins 2 des 3 facteurs de risque suivants :
-Lymphocytose > 13 G/L
-CD38 > 7%
-Bêta -2-microglobuline > 2.5 mg/L.
Seuls les patients avec un statut non muté seront traités et suivis selon le protocole
• Absence de traitement préalable de la LLC par chimiothérapie, radiothérapie, anticorps monoclonal ou thérapie ciblée
• Age > 18 ans
• Esperance de vie > 6 mois
• Performance status (ECOG) 0 – 2
• Présence de tous les paramètres de stratification du risque évolutif
• Suivi du patient possible
• Fonction hépatique normale selon les normes du laboratoire local comme suit:
-ASAT et ALAT < 3.0 x normale
-Bilirubine ≤1.5 x normale (sauf si l’augmentation est due à un syndrome de Gilbert ou d’origine non hépatique)
• Patients disposés à accepter une méthode de contraception très efficace pour toute la durée du traitement ainsi que les 12 mois suivants la fin du traitement
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif [ß-hCG] (test sérique ou urinaire) lors du screening
• Signature d’un consentement éclairé par le patient (ou son représentant légal) indiquant qu’ils comprennent le but et les procédures requises pour l’étude, incluant la biologie et qu’ils sont volontaires pour participer à l’étude
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Binet Stage A patients with progressive disease according to IWCLL 2008 criteria
• Clinically apparent autoimmune cytopenia, in particular antiglobulin test positive hemolytic anemia (positive antiglobulin test without anemia is not an exclusion criteria)
• Active secondary malignancy or chemotherapy/radiotherapy for any neoplastic disease other than CLL prior to the study
• Medical condition requiring the long-term (estimated to be more than one month) use of oral corticosteroids
• Patient refusal to perform the bone marrow biopsy for evaluation points
• Patients with active bacterial, viral or fungal infection
• Subject is known to be positive for HIV. (HIV testing is not required.)
• Evidence of other clinically significant uncontrolled condition(s) including, but not limited to:
-Uncontrolled and/or active systemic infection (viral, bacterial or fungal).
-Chronic hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C (HCV) requiring treatment. Note: subjects with serologic evidence of prior vaccination to HBV (i.e. hepatitis B surface (HBs) antigen negative, anti-HBs antibody positive and anti-hepatitis B core (HBc) antibody negative) or positive anti-HBc antibody from intravenous immunoglobulins (IVIG) may participate.
• Treatment with any other investigational agent or participating in another trial within 30 days prior to entering this study.
• A female patient who is pregnant or breast-feeding.
• Concurrent severe diseases which exclude the administration of therapy.
-heart insufficiency NYHA grade III/IV, LEVF < 50% and or RF <30%, myocardial infarction within the past 6 months prior to study.
-severe chronic obstructive lung disease with hypoxemia.
-severe diabetes mellitus.
-hypertension difficult to control.
-impaired renal function with creatinine clearance < 50 ml/min according the formula of Cockroft and Gault.
• Richter’s syndrome.
• Treatment with any of the following within 7 days prior to the first dose of study drug:
-Steroid therapy for anti-neoplastic intent.
-moderate or strong cytochrome P450 3A (CYP3A) inhibitors (see Appendix 6 for examples).
-moderate or strong CYP3A inducers (see Appendix 6 for examples).
• Administration or consumption of any of the following within 3 days prior to the first dose of study drug:
-grapefruit or grapefruit products.
-Seville oranges (including marmalade containing Seville oranges).
-star fruit.
• Prior and concomitant therapy (see appendix 6).
• Malabsorption syndrome or other condition that precludes enteral route of administration
• Received a live viral vaccination within 6 months prior to the first dose of study drug.
• A significant history of renal, neurologic, psychiatric, endocrine, metabolic, immunologic, cardiovascular, or hepatic disease that, in the opinion of the investigator, would adversely affect the patient’s participation in this study or interpretation of study outcomes.
• Major surgery within 30 days prior to the first dose of study treatment.
• History of prior other malignancy that could affect compliance with the protocol or interpretation of results, with the exception of the following:
-Curatively treated basal cell carcinoma or squamous cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix at any time prior to study.
-Other cancers not specified above that have been curatively treated by surgery and/or radiation therapy from which patient is disease-free for ≥ 5 years without further treatment.
• No afiliate to social security
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• Patients en stade A de la classification de Binet avec une maladie progressive selon les critères IWCLL 2008
• Cytopénie auto-immune cliniquement significative, en particulier une anémie hémolytique avec un test de Coombs direct positif (un test de Coombs direct positif sans anémie n’est pas un critère d’exclusion)
• Cancer secondaire actif ou chimiothérapie/radiothérapie pour une maladie autre que la LLC avant l’entrée dans l’étude
• Maladie concomitante nécessitant une utilisation prolongée de corticostéroïdes (supérieure à 1 mois)
• Refus du patient de réaliser une biopsie ostéomédullaire aux points d’évaluations définis dans le protocole
• Patient connu comme étant séropositif pour le VIH (test VIH non requis)
• Situations médicales cliniquement significatives et non contrôlées, incluant mais non limitées à :
-Infection bactérienne, virale ou fongique active ou non contrôlée
-Infection chronique par le virus de l’hépatite B (HBV) ou hépatite C (HBC) nécessitant un traitement. Note : les patients avec une sérologie mettant en évidence une vaccination préalable contre le virus de l’hépatite B (c’est à dire des antigènes HBs négatifs, anticorps anti-HBs positif et anticorps anti-HBc négatifs) ou des anticorps anti-HBc positifs suite à des perfusions d’immunoglobulines polyvalentes peuvent participer
• Tout traitement par un agent expérimental ou participation à une autre essai clinique dans les 30 jours précédant l’entrée dans l’étude
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Maladies sévères concomitants ne permettant pas l’administration du traitement:
-Insuffisance cardiaque de grade III ou IV selon la classification de la NYHA, FEVG < 50% et/ou fraction de raccourcissement <30%, infarctus du myocarde dans les 6 mois avant l’entrée dans l’étude
-Maladie respiratoire obstructive chronique avec hypoxémie
-Diabète sévère
-Hypertension difficile à contrôler
-Fonction rénale altérée avec une clairance de la créatinine < 50 ml/min selon la formule de Cockroft et Gault
• Syndrome de Richter
• Au moins un des traitements suivants reçu dans les 7 jours avant l’administration de la première dose du traitement à l’étude:
-Corticothérapie à visée anti-tumorale
-Inhibiteurs modérés ou forts du cytochrome CYP3A (voir exemples dans l’appendice 9 du protocole)
-Inducteurs modérés ou forts du CYP3A (voir exemples dans l’appendice 9 du protocole)
• Prise ou consommation de l’un des éléments suivants dans les 3 jours avant la prise de la première dose du traitement à l’étude :
-Pamplemousse ou produit à base de pamplemousse
-Oranges de Séville (incluant la confiture contenant des oranges de Séville)
-Carambole
• Certains traitements antérieurs/concomitants (voir appendice 9 du protocole)
• Syndrome de malabsorption ou autre pathologie qui empêcherait la prise du traitement par voie orale
• Injection d’un vaccin vivant dans les 6 mois avant l’administration de la première dose du traitement de l’étude
• Antécédent de maladie rénale, neurologique, psychiatrique, endocrinienne, métabolique, immunologique, cardiovasculaire ou hépatique qui, de l’avis de l’investigateur, aurait une incidence négative sur la participation du patient à l’étude ou sur l’interprétation des résultats de l’étude
• Chirurgie majeure dans les 30 jours avant l’administration de la première dose du traitement de l’étude
• Antécédent de maladie néoplasique qui pourrait affecter la compliance du patient au protocole ou l’interprétation des résultats, avec pour exception :
-Carcinome basocellulaire ou épidermoïde ou carcinome in situ du col utérin traités curativement avant le début de l’étude
-Autres cancers non spécifiés ci-dessus traités curativement par de la chirurgie et/ou de la radiothérapie et pour lequel le patient est en rémission depuis plus de 5 ans sans autre traitement.
• Patient non affilié à un régime de sécurité sociale
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Complete response rate (according to IWCLL 2008 guidelines) with MRD < 0.01% (as determined by 8-color technique) in bone marrow at month 12. |
| Evaluer le taux de réponse complète (selon les critères IWCLL 2008) avec une MRD < 0.01% (déterminée par cytométrie en flux 8 couleurs) dans la moelle au mois 12. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At month 12 after treatment start |
| 12 mois après l'initiation du traitement |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Adverse events (AEs), serious adverse events (SAEs) and proportion of patient stopping the treatment for toxicity.
• ORR (according to IWCLL 2008 guidelines) at M12 and M24.
• Bone marrow MRD at M24 for responding patients with bone marrow MRD > 0.01% at M12.
• Proportion of patients in CR with bone marrow MRD < 0.01% at M12 stopping treatment at M18 according to protocole criteria.
• Overall survival (OS), defined as time from entry on study to date of death or the last date the patient is known to be alive.
• Progression free survival (PFS), defined as time from entry on study to documented progression or death, or the last date the patient is known to be alive and progression-free if progression or death is not observed.
• Event-free survival (EFS), defined as time from entry on study to disease recurrence or progression or permanent treatment discontinuation due to toxicity or death.
• Time to next treatment (TTNT), defined as time from the end of treatment evaluated in the trial to the next treatment.
• Duration of response (DOR), defined as the time from documentation of response to disease progression.
• Quality of life according to EQ-5D™.
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• Les événements indésirables, évènements indésirables graves et la proportion de patients qui stopperont le traitement pour toxicité
• Le taux de réponse globale (selon les critères IWCLL 2008) aux mois 12 et 24
• La MRD dans la moelle au mois 24 pour les patients répondeurs avec une MRD dans la moelle > 0.01% au mois 12
• La proportion de patients en RC avec une MRD dans la moelle < 0.01% au mois 12 qui stopperont le traitement au mois 18 selon les critères du protocole
• La survie globale, définie à partir du moment de l’entrée dans l’étude jusqu’au décès ou la dernière date pour laquelle le patient est connu pour être en vie
• La survie sans progression, définie à partir du moment de l’entrée dans
l’étude jusqu’à documentation de la progression ou du décès, ou la dernière date pour laquelle le patient est connu pour être en vie et sans progression
• La survie sans évènement, définie à partir du moment de l’entrée dans l’étude jusqu’à apparition d’une rechute ou d’une progression de la maladie, ou d’un arrêt de traitement dû à une toxicité ou au décès
Le délai jusqu’au prochain traitement, défini à partir de la fin du traitement évalué dans l’essai jusqu’à l’initiation d’un nouveau traitement.
• La durée de la réponse, définie par le délai entre la documentation de la réponse jusqu’à la progression
• La qualité de vie selon le questionnaire EQ-5D™
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- At month 12 after treatment start, then at month 18 and month 24
- Toxicity evaluation during all the study |
- 12 mois après l'initiation du traitement, puis à 18 mois et à 24 mois
- évaluation de la toxicité tout au long de l'étude |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 36 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the trial takes place the last visit of the last patient included |
| La fin de l'étude correspond à la dernière visite du dernier patients inclus |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 28 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 1 |
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