| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Febrile neutropenia is the presence of fever in compramised immune activity in patients with hematologic disease. In which case, an antibiotic must be started. |
| La neutropenia febril es la aparición de fiebre en contexto de defensas bajas en pacientes con enfermedad hematológica. En este caso está indicado el inicio de tratamiento antibiótico. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Febrile neutropenia is the presence of fever in compramised immune activity in patients with hematologic disease. In which case, an antibiotic must be started. |
| La neutropenia febril es la aparición de fiebre en contexto de defensas bajas en pacientes con enfermedad hematológica. En este caso está indicado el inicio de tratamiento antibiótico. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10029357 |
| E.1.2 | Term | Neutropenia malignant |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To study the clinical efficacy of extended infusion (EI) of BLA in the patient with febrile neutropenia. |
| Estudiar la eficacia clínica de la administración en IE de ABL en el paciente con neutropenia febril |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1) Clinical Objectives:
1.1)To determine if the administration of BLA in EI is superior to the administration in II in reaching the PK/PD target in hematological patients with febrile neutropenia.
1.2)To determine if the administration of BLA in EI is superior to the administration in II, defined by the time to the normalization/significant decrease in the inflammatory biomarkers.
1.3)To determine the 30-day overall case-fatality rate of the study population, according to therapy group.
1.4)Develop a pharmacokinetic / pharmacodynamic model to optimize BLA treatment in patients with febrile neutropenia
2)Microbiological Objective:
2.1)To determine if the administration of BLA in EI is superior to the administration in II in the rapidity of negativization of blood cultures in patients with bacteremia.
3)Security Objectives:
3.1)PENDIENTE DE TRADUCIR |
1) Objetivos Clínicos:
1.1)Determinar si la administración en IE de los ABL es superior a la administración en II a nivel farmacocinético.
1.2)Determinar si la administración en IE de los ABL disminuye más rápidamente los reactantes de fase aguda respecto a la II.
1.3)Determinar la mortalidad global (por cualquier causa) a los 30 días de haber iniciado el tratamiento.
1.4)Desarrollar un modelo farmacocinético/farmacodinámico poblacional para optimizar los tratamientos ABL en pacientes con neutropenia febril.
2)Objetivo Microbiológico:
2.1)Determinar el tiempo hasta negativizar los hemocultivos en aquellos pacientes con bacteriemia.
3) Objetivos de Seguridad:
3.1)Evaluar la seguridad de la administración en IE comparada con la administración en II. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
We aim to perform a population pharmacokinetic study for each antibiotic. Pharmacokinetic studies consist on the evaluation of the concentration of the antibiotic in blood over time. This data will be analyzed to create a model to predict the best administrations of the ABL to patients with febrile neutropenia. This is the reason why to 2-3 more blood samples will be required.
The substudy will include 45 patients from a single center, the Institut Català Oncologia (ICO) Hospitalet. |
Realizar un estudio de farmacocinética poblacional para cada antibiótico.Este estudio farmacocinético consiste en la valoración de la concentración del antibiótico en sangre a lo largo del tiempo, para posteriormente analizar estos datos y poderlos aplicar de forma global a los pacientes con neutropenia febril. Para ello será necesario que se le extraigan 2-3 muestras adicionales a las que se obtendrían por la práctica clínica habitual
El subestudio incluirá 45 pacientes en un único centro, el Institut Català Oncologia (ICO) Hospitalet |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1)Adult patients (age ≥18 years) of both sexes
2)Patients admitted in Hematological ward
3) With any of the following diagnoses:
3.1)Acute leukemia undergoing induction or consolidation chemotherapy
3.2)Autologous or allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients
4) With an episode of Febrile Neutropenia: ≥ 38.0ºC and <500 neutrophils / mm3 or <1000 with a predicted decrease within 24-48 hours
5)Patient requires treatment with ABL: cefepime, piperacillin /tazobactam or meropenem, in monotherapy or in combination with another antibiotic.
6)The patient or his legal representative grants their consent by signing the informed consent. |
1) Pacientes adultos (edad ≥18 años) de ambos sexos.
2) Ingreso hospitalario en el Servicio de Hematología Clínica.
3) Con alguno de los siguientes diagnósticos:
3.1) Leucemia aguda en tratamiento de inducción o consolidación
3.2) Receptores de un trasplante de progenitores hematopoyéticos autólogo o alogénico.
4) Con episodio de Neutropenia Febril (<500 neutrófilos/mm3 o <1000 y previsión de rápido descenso en 24-48 horas y temperatura ≥38.0º).
5) Paciente precisa de inicio de tratamiento con ABL: cefepime, piperacilina-tazobactam o meropenem, en monoterapia o en combinación con otro antibiótico.
6) El sujeto o su representante legal otorgan su conformidad mediante la firma del consentimiento informado. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Allergy to study drugs
2) Patient receiving systemic antibiotic treatment (except for prophylaxis) at the time of onset of febrile neutropenia.
3) Absence of fever
4) Patients with epilepsy
5) Severe renal impairment (defined as creatinine clearance rate MDR / CKD-EPI <30 mL / min)
6) Previously enrolled patients in whom the time between the inclusion and the current episode is less than 5 weeks
7) Patients who have participated previously in this trial without current resolution of the first episode. |
1) Alergia a los fármacos de estudio.
2) Paciente que estén en tratamiento antibiótico sistémico (a excepción de profilaxis) en el momento de inicio de la neutropenia febril.
3) Ausencia de fiebre.
4) Pacientes con epilepsia.
5) Insuficiencia renal grave (definida como filtrado glomerular CKD-EPI <30 mL/min/1.73m2).
6) Pacientes que hayan participado con anterioridad en este ensayo, y que sea el tiempo transcurrido desde la inclusión sea menor de 5 semanas.
7) Pacientes que hayan participado con anterioridad en este ensayo sin resolución actual del primer episodio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Number of responding patients. Responder is defined as a patient with defervescence (axillary temperature <37.5ºC, for 24 hours and documented in a minimum of 3 determinations, without reappearance of fever) during the first 5 days of treatment with ABL and without a modification of the antibiotic treatment. |
| Número de pacientes respondedores. Se define respondedor como paciente que presenta defervescencia (temperatura axilar <37.5ºC, durante 24 horas y documentado en un mínimo de 3 determinaciones, sin reaparición de la fiebre) durante los 5 días de tratamiento con ABL, y sin modificación del tratamiento antibiótico |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the 5 days of treatment with ABL, and without modification of the antibiotic treatment. |
| Durante los 5 días de tratamiento con ABL, y sin modificación del tratamiento antibiótico |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Clinical variables:
1.1)Time (hours) until the defervescence, without a modification the antibiotic treatment.
1.2)Number of patients that do not change the ABL treatment during the 5 days of study.
1.3)Number of patients in which the PK / PD goal is reached, defined as antibiotic concentration time above a MIC of 50% (50% ft> MIC), 75% (75% ft> MIC) and 100% (100% ft> MIC) of the administration interval. In cases where there is a microbiological documentation, the determined MIC will be selected. Otherwise, the highest susceptible MIC for all likely organisms according to EUCAST2 will be selected (for P. aeruginosa: 16mg/L for piperacillin-tazobactam, 8mg/L for cefepime and 2mg/L for meropenem).
1.4)Number of occasions per patient in which the PK / PD goal is reached, defined as antibiotic concentration time above a MIC of 50% (50% ft> MIC), 75% (75% ft> MIC) and 100% (100% ft> MIC) of the administration interval. In cases where there is a microbiological documentation, the determined MIC will be selected. Otherwise, the highest susceptible MIC for all likely organisms according to EUCAST2 will be selected (for P. aeruginosa: 16mg/L for piperacillin-tazobactam, 8mg/L for cefepime and 2mg/L for meropenem).
1.5)Number of patients with clinical resolution of the infectious disease within 5 days and 30 days.
1.6) Number of patients who normalize (<5 mg / dL C-reactive protein, (CRP); <0.1 mcg/dL procalcitonin) or decrease (50% of the maximum value) CRP and procalcitonin within the first 5 days of treatment.
1.7) Time (days) until normalization / decrease of 50% of CRP.
1.8) All-cause crude mortality at 30 days.
1.9) A population pharmacokinetics substudy will be performed for each antibiotic
2)Microbiologic criteria:
2.1)Time (days) until negativization of blood cultures in patients with bacteremia.
3)Security criteria:
3.1) The incidence of adverse events according to seriousness and causality by treatment group |
1) Clínicas:
1.1) Tiempo (en horas) hasta la defervescencia, sin modificar el tratamiento antibiótico.
1.2) Número de pacientes que no se modifica el tratamiento ABL durante los 5 días de estudio.
1.3) Número de pacientes en que se alcanza el objetivo PK/PD, definido como tiempo de concentración antibiótica por encima de la CMI en el 50% (50% ft>CMI), el 75% (75% ft>CMI) y el 100% (100% ft>CMI) del intervalo de administración. En los casos en que haya documentación microbiológica, se seleccionará la CMI determinada. En caso contrario, se seleccionará la CMI superior de sensibilidad para todos los posibles microorganismos para cada antibiótico de acuerdo con EUCAST2 (para P. aeruginosa: 16mg/L para piperacilina-tazobactam, 8mg/L para cefepime y 2mg/L para meropenem).
1.4) Número de ocasiones por paciente en que se alcanza el objetivo PK/PD, definido como tiempo de concentración antibiótica por encima de la CMI en el 50% (50% ft>CMI), 75% (75% ft>CMI) y 100% (100% ft>CMI) del intervalo de administración. En los casos en que haya documentación microbiológica, se seleccionará la CMI determinada. En caso contrario, se seleccionará la CMI superior de sensibilidad para cada antibiótico de acuerdo con EUCAST2 (para P. aeruginosa: 16mg/L para piperacilina-tazobactam, 8mg/L para cefepime y 2mg/L para meropenem).
1.5) Número de pacientes con resolución clínica del cuadro infeccioso a los 5 días y a los 30 días.
1.6) Número de pacientes que normalizan (<5 mg/dL para proteína C-reactiva [PCR] y <0,1 mcg/dL para procalcitonina) o disminuyen (50% del valor máximo) los reactantes de fase aguda PCR y procalcitonina, en los primeros 5 días de tratamiento.
1.7) Tiempo (en días) hasta la normalización/disminución del 50% de la PCR.
1.8) Mortalidad cruda (por cualquier causa) a los 30 días.
1.9) Se realizará un subestudio de farmacocinética poblacional para cada antibiótico.
2) Microbiológicas:
2.1) Tiempo (en días) hasta negativización de hemocultivos, en aquellos pacientes con bacteriemia.
3) Seguridad:
3.1) Incidencia de todos los acontecimientos adversos no esperados por la enfermedad de base o por su tratamiento y todos los acontecimientos adversos graves, según su gravedad y relación con el tratamiento, de la administración en IE comparada con la administración en II. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the 5 days of treatment with ABL, and without modification of the antibiotic treatment. |
| Durante los 5 días de tratamiento con ABL, y sin modificación del tratamiento antibiótico |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Piperacilina/Tazabactam; Cefepime; Meropenem en II (Infusión intermitente) |
| Piperacillin / Tazobactam; Cefepime; Meropenem in II (intermitent Infusion) |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLV |
| última visita del último sujeto incluido |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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