| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma |
| Carcinoma de células renales localmente avanzado o metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Locally Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma |
| Carcinoma de células renales localmente avanzado o metastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10050513 |
| E.1.2 | Term | Metastatic renal cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10067946 |
| E.1.2 | Term | Renal cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to compare the PFS between treatment arms per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 by blinded IRC. |
| El objetivo principal del estudio es comparar la supervivencia sin progresión (progression-free survival, PFS) entre los grupos de tratamiento de acuerdo a los Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versión 1.1 a juicio del Independent Review Committee (IRC), desconocedor del tratamiento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of the study are to:
• Compared the PFS between treatment arms by investigator assessment.
• Compare the OS between treatment arms.
• Characterize the safety profile of pazopanib in combination with abexinostat.
• Compare the ORR by RECIST version 1.1 between treatment arms.
• Compare the DOR between treatment arms.
• Describe the ORR and DOR in patients who cross over to receive pazopanib plus abexinostat at the time of disease progression on pazopanib monotherapy.
• Assess the impact of pazopanib with or without abexinostat on disease-related symptoms and health-related Quality of Life (QoL). |
Objetivos secundarios:
- Comparar la PFS entre los grupos de tratamiento, de acuerdo a la evaluación por el investigador.
- Comparar la supervivencia global entre los grupos de tratamiento.
- Caracterizar el perfil de seguridad de abexinostat en combinación con pazopanib.
- Comparar la tasa de respuesta objetiva entre los grupos de tratamiento.
- Comparar la duración de la respuesta entre los grupos de tratamiento.
- Describir la ORR y la DOR en los pacientes que se cambien de tratamiento para recibir pazopanib más abexinostat en ocasión de la progresión de la enfermedad durante la monoterapia con pazopanib.
- Evaluar el impacto de pazopanib, con o sin abexinostat, sobre la sintomatología de la enfermedad y la calidad de vida (quality of life, QoL) relacionada con la salud. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
To be enrolled in the study, patients will be required to meet all of the following criteria:
1. Patients aged >= 18 years at time of study entry.
2. Has histologically confirmed RCC with clear cell component.
3. Locally advanced and unresectable or metastatic disease.
4. Measurable disease as assessed only by the investigator (not verified by IRC) according to RECIST version 1.1.
5. Patients must not have had any prior VEGF tyrosine kinase inhibitor treatment in either (neo)adjuvant or locally advanced/metastatic setting. Up to 1 line of prior cytokine or immune checkpoint inhibitor treatment is allowed in either the (neo)adjuvant or metastatic setting provided screening scans indicate progressive disease (PD) during or following completion of treatment.
6. Has Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1 (Appendix 17.1).
7. Has adequate baseline organ function, as demonstrated by the following:
• Serum creatinine <= 1.5 × institutional upper limit of normal (ULN) or calculated creatinine clearance > 50 mL/min
• Serum bilirubin <= 1.5 ×ULN
• Aspartate aminotransferase and ALT <= 2.5 x institutional ULN (patients with hepatic metastases must have AST/ALT <= 5 × ULN)
• For patients not taking warfarin or direct thrombin inhibitor: international normalized ratio (INR) <= 1.5 or prothrombin time <= 1.5 × ULN; and either partial thromboplastin time or activated partial thromboplastin time <= 1.5 × ULN. For patients taking warfarin or direct thrombin inhibitor: INR < 3.5
• Urine protein to creatinine ratio < 1.0
8. Has adequate baseline hematologic function, as demonstrated by the following:
• Absolute neutrophil count (ANC) >=1.5 × 10^9/L
• Hemoglobin>=8.0 g/dL
• Platelet count >=100 × 10^9/L
9. Has provided signed informed consent before initiation of any study-specific procedures or treatment.
10. Must agree to, and be capable of, adhering to the study visit schedule and other protocol requirements, including follow-up for OS.
11. Patient must be at least 2 weeks from last systemic treatment or dose of radiation prior to date of randomization.
12. A female patient is eligible to enter and participate in this study if she is of:
a. Non-childbearing potential (i.e., physiologically incapable of becoming pregnant), including any female patient who:
i. Has had a hysterectomy
ii. Has had a bilateral oophorectomy (ovariectomy)
iii. Has had a bilateral tubal ligation
iv. Is postmenopausal
b. Childbearing potential, including any female patient who has had a negative serum pregnancy test within 2 weeks prior to the first dose of study treatment, preferably as close to the first dose as possible, and agrees to use adequate contraception. Acceptable contraceptive methods, when used consistently and in accordance with both the product label and the instructions of the physician, are as follows:
• Complete abstinence from sexual intercourse for 14 days before exposure to investigational product (IP), through the dosing period, and for at least 21 days after the last dose of IP
• Oral contraceptive, either combined or progestogen alone
• Injectable progestogen
• Estrogenic vaginal ring
• Percutaneous contraceptive patches
• Intrauterine device or intrauterine system with a documented failure rate of less than 1% per year
• Male partner sterilization (vasectomy with documentation of azoospermia) prior to the female patient's entry into the study, and this male patient is the sole partner for that patient
• Double barrier method: condom and an occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) with a vaginal spermicidal agent (foam/gel/film/cream/suppository). |
1. Edad >= 18 años en el momento de entrada en el estudio.
2. RCC con componente de células claras histológicamente confirmado.
3. Enfermedad localmente avanzada y no resecable o metastásica.
4. Enfermedad medible, a juzgar únicamente por la evaluación del investigador (sin verificación por el IRC) según RECIST versión 1.1.
5. No haber recibido previamente ningún tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa del VEGF, ya sea en el marco (neo)adyuvante o por enfermedad localmente avanzada/metastásica. Se permite un máximo de 1 línea de tratamiento previo con una citocina o un inhibidor de los puntos de control inmunitario, ya sea en el marco (neo)adyuvante o metastásico, a condición de que los estudios radiológicos para la selección hayan mostrado enfermedad progresiva (progressive disease, PD) durante el tratamiento o después de su finalización.
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 (Apéndice 17.1).
7. Función orgánica adecuada, evidenciada por:
Creatinina sérica <= 1,5 × límite superior de la normalidad (upper limit of normal, ULN) del centro o aclaramiento de creatinina calculado > 50 mL/min
Bilirrubina sérica <= 1,5 × ULN
Aspartato aminotransferasa y ALT <= 2,5 × ULN del centro (los pacientes con metástasis hepáticas deberán tener AST/ALT <= 5 × ULN)
En los pacientes que no estén recibiendo anticoagulantes o inhibidores de la trombina directa: cociente internacional normalizado (international normalized ratio, INR) <= 1,5 o tiempo de protrombina <= 1,5 × ULN; y ya sea tiempo de tromboplastina parcial o tiempo de tromboplastina parcial activada <=1,5 × ULN. En los pacientes en tratamiento con anticoagulantes o un inhibidor de la trombina directa: INR < 3,5.
Cociente de proteínas/creatinina en orina < 1,0
8. Función hematológica basal adecuada, evidenciada por lo siguiente:
Recuento absoluto de neutrófilos (absolute neutrophil count, ANC) >=1,5 ×
109 /L
Hemoglobina >= 8,0 g/dL
Plaquetas >=100 × 109/L
9. Firma del consentimiento informado antes del inicio de cualquier procedimiento o del tratamiento del estudio.
10. Conformidad y capacidad de cumplir con el calendario de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo, incluido el seguimiento para determinar la OS.
11. Haber transcurrido como mínimo 2 semanas desde el último tratamiento sistémico o dosis de radiación antes de la fecha de aleatorización.
12. Si es mujer, será elegible para entrar y participar en el estudio si:
a. No es potencialmente fértil (es decir, es fisiológicamente incapaz de quedarse embarazada), lo que incluye a toda mujer que:
i. Ha sido sometida a histerectomía
ii. Ha sido sometida a ovariectomía bilateral
iii. Ha sido sometida a ligadura de trompas bilateral
iv. Se encuentra en posmenopausia, de acuerdo a su definición en la Sección 10.1.5.1.4
b. Es potencialmente fértil, lo que incluye a toda mujer que ha presentado una prueba de embarazo en suero negativa en el plazo de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, preferiblemente lo más cerca posible de la primera dosis, y está de acuerdo en utilizar métodos anticonceptivos adecuados. Son métodos anticonceptivos adecuados, en su empleo de manera uniforme y de acuerdo con su prospecto y las instrucciones del médico, los siguientes:
Abstinencia completa de relaciones sexuales desde 14 días antes de la exposición al producto en investigación (investigational product, IP), a lo largo del periodo de tratamiento y hasta como mínimo 21 días después de la última dosis del IP
Anticonceptivos orales, ya sea combinados o de progestágeno solo
Progestágeno inyectable
Anillo vaginal con estrógenos
Parches anticonceptivos percutáneos
Dispositivo intrauterino o sistema intrauterino con una tasa demostrada de fallos menor del 1% al año
Esterilización de la pareja masculina (vasectomía con azoospermia documentada) antes de la entrada de la mujer en el estudio y este varón es la única pareja de la paciente
Método de doble barrera: preservativo y capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical) con espermicida vaginal (espuma/gel/película/crema/óvulo) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients who meet any of the following criteria at Screening will not be enrolled in the study:
1. Has persistent clinically significant toxicities (Grade >= 2; per National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5) (NCI CTCAE) from previous anticancer therapy (excluding alopecia which is permitted and excluding Grades 2 and 3 laboratory abnormalities if they are not associated with symptoms, are not considered clinically significant by the investigator, and can be managed with available medical therapies).
2. Has untreated central nervous system (CNS) metastases. Patients with treated CNS metastases are eligible provided imaging demonstrates no new or progressive metastases obtained at least 4 weeks following completion of treatment. CNS imaging during Screening is not required unless clinically indicated.
3. Has had a major surgical procedure 28 days prior to study randomization.
4. Active uncontrolled bleeding or bleeding diathesis.
5. Clinically significant gastrointestinal abnormalities that may affect absorption of study medications or increase risk of bleeding or perforation, including:
• Active peptic ulcer disease
• Known intraluminal metastatic lesion(s) at high risk of bleeding or perforation
• Active inflammatory bowel disease
• History of intra-abdominal fistula or abscess within 28 days prior to randomization
• Clinically significant gastrointestinal tract bleeding within 28 days prior to randomization
• Any prior history of gastrointestinal tract perforation
6. Has an additional malignancy requiring treatment within the past 3 years. Patients with the following concomitant neoplastic diagnoses are eligible: non-melanoma skin cancer, carcinoma in situ, and non-muscle invasive urothelial carcinoma.
7. Poorly controlled hypertension, defined as systolic blood pressure >= 160 or diastolic blood pressure >= 100 mmHg. Use of anti-hypertensives and rescreening is permitted.
8. History of any 1 or more of the following conditions within the past 6 months prior to randomization:
a. Symptomatic peripheral vascular disease
b. Coronary artery bypass graft surgery
c. Myocardial infarction or unstable angina
d. Cardiac angioplasty or stent placement
e. Cerebrovascular accident including transient ischemic attack
9. A new pulmonary embolism or deep venous thrombosis diagnosed within 3 months prior to randomization. Patients on chronic stable anticoagulation for a pulmonary embolism and/or deep venous thrombosis diagnosed more than 3 months prior to date of randomization are eligible for study participation.
10. Has a QTcF interval > 480 msec.
11. New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure.
12. Has uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, uncontrolled infection or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements.
13. Has known positive status for human immunodeficiency virus (HIV) active or chronic hepatitis B or hepatitis C (screening is not required).
14. Use of prohibited medication within 7 days or 5 half-lives, whichever is shorter, prior to first dose of study drug. |
No podrán entrar en el estudio los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios en la Selección:
1.Persistencia de efectos tóxicos clínicamente importantes (Grado >= 2 de los National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versión 5) (NCI CTCAE) del tratamiento antineoplásico previo (excluida la alopecia, que se permite, y excluidas las anomalías de laboratorio de Grados 2 y 3 si no cursan con síntomas, el investigador no las considera clínicamente importantes y pueden manejarse mediante los tratamientos médicos disponibles).
2. Presencia de metástasis no tratadas en sistema nervioso central (central nervous system, CNS). Podrán participar los pacientes con metástasis en CNS tratadas si no se observan metástasis nuevas o en progresión en los estudios de diagnóstico por imagen practicados como mínimo 4 semanas después de la finalización del tratamiento. No se precisan estudios de diagnóstico por imagen de CNS durante la Selección, a menos que estén clínicamente indicados.
3. Procedimiento quirúrgico mayor en el plazo de los 28 días anteriores a la aleatorización en el estudio.
4. Hemorragia o diátesis hemorrágica activas no controladas.
5. Anomalía gastrointestinal clínicamente importante que pueda afectar a la absorción del medicamento del estudio o aumentar el riesgo de sangrado o perforación, tal como:
Úlcera péptica activa
Lesión(es) intraluminal metastásica conocida de alto riesgo de sangrado o perforación
Enfermedad inflamatoria intestinal activa
Antecedente de fístula o absceso intraabdominal en el plazo de los 28 días anteriores a la aleatorización
Hemorragia gastrointestinal clínicamente importante en el plazo de los 28 días anteriores a la aleatorización
Cualquier antecedente de perforación del tracto gastrointestinal
6. Antecedente de otra neoplasia maligna que precisó tratamiento en los 3 últimos años. Podrán participar los pacientes con los siguientes diagnósticos concomitantes de neoplasia: cáncer cutáneo no melanómico, carcinoma in situ y carcinoma urotelial sin invasión muscular.
7. Hipertensión mal controlada, lo que se define como presión arterial sistólica >= 160 mmHg o diastólica >= 100 mmHg. Se permite el uso de antihipertensivos y la repetición de los exámenes de la selección.
8. Antecedente de 1 o más de los siguientes en el plazo de los 6 últimos meses antes de la aleatorización:
a. Enfermedad vascular periférica sintomática
b. Cirugía coronaria
c. Infarto de miocardio o angina inestable
d. Angioplastia cardíaca o colocación de stent
e. Accidente cerebrovascular, incluido el accidente isquémico transitorio
9. Diagnóstico de nuevo embolismo pulmonar o trombosis venosa profunda en el plazo de los 3 meses anteriores a la aleatorización. Serán elegibles para su participación en el estudio los pacientes con tratamiento anticoagulante crónico estable por embolismo pulmonar y/o trombosis venosa profunda diagnosticados más de 3 meses antes de la fecha de aleatorización.
10. Intervalo QTcF > 480 ms.
11. Insuficiencia cardiaca congestiva de Clase III o IV de la New York Heart Association.
12. Enfermedad intercurrente no controlada, tales como, entre otras, infección no controlada o enfermedad psiquiátrica/situación social que pudieran limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio.
13. Positividad conocida del virus de la inmunodeficiencia humana (human immunodeficiency virus, HIV), hepatitis B o C activas o crónicas (no se precisa su estudio).
14. Uso de medicamentos prohibidos en el plazo de 7 días o 5 semividas del medicamento en cuestión, eligiéndose el plazo más breve de estos, antes de la primera dosis del fármaco del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival, defined as the time (month) interval between date of randomization and date of radiographic disease progression or death for those without prior evidence of progression, as assessed by blinded IRC according to RECIST version 1.1. |
| Supervivencia sin progresión, definida como el intervalo de tiempo (en meses) entre la fecha de la aleatorización y la fecha de la progresión radiológica de la enfermedad o la muerte en pacientes sin evidencia previa de progresión, de acuerdo al dictamen del IRC, desconocedor del tratamiento, según RECIST versión 1.1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The time (month) interval between date of randomization and date of radiographic disease progression or death for those without prior evidence of progression. |
| Intervalo de tiempo (en meses) entre la fecha de la aleatorización y la fecha de la progresión radiológica de la enfermedad o la muerte en pacientes sin evidencia previa de progresión. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Progression-free survival by investigator assessment according to RECIST version 1.1.
• Overall survival, defined as the interval between date of randomization and date of death.
• Adverse events by NCI CTCAE version 5.
• Objective response rate as assessed by RECIST version 1.1 per the investigator and IRC.
• Duration of response as assessed by RECIST version 1.1 per the investigator and IRC.
• Objective response rate and DOR as assessed by RECIST version 1.1 in cross-over patient population per the investigator.
• Mean change from Baseline in Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney System Index (FKSI-19) and Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT-F) scores.
Exploratory Endpoints:
• Change from Baseline in PBMC histone acetylation.
• Baseline expression of HDAC2 and HDAC6 in PBMCs and association with clinical outcomes including PFS, ORR, and OS.
• Change from Baseline in levels of blood biomarkers with clinical outcomes.
• Tissue protein and RNA expression levels of VEGF, HDAC, and other potential biomarkers. |
-Supervivencia sin progresión de acuerdo a la evaluación del investigador, según RECIST versión 1.1.
-Supervivencia global, definida como el intervalo de tiempo entre la fecha de la aleatorización y la fecha de la muerte.
-Acontecimientos adversos, según los NCI CTCAE versión 5.
-Tasa de respuesta objetiva según RECIST versión 1.1, de acuerdo al investigador y al IRC.
-Duración de la respuesta según RECIST versión 1.1, de acuerdo al investigador y al IRC.
-Tasa de respuesta objetiva y DOR según RECIST versión 1.1 en la población que haya cambiado de tratamiento, de acuerdo al investigador.
-Cambio medio frente al basal en las puntuaciones de Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney System Index (FKSI-19) y Functional Assessment of
Chronic Illness Therapy (FACIT-F).
Criterios de valoración exploratorios:
C-ambio frente al basal en la acetilación de histonas en PBMCs.
-Expresión basal de HDAC2 y HDAC6 en PBMCs y su asociación con el resultado clínico, esto es, con PFS, ORR y OS.
-Cambio frente al basal en los niveles de biomarcadores en sangre y su asociación con el resultado clínico.
-Niveles de expresión tisular de proteínas y de RNA del VEGF, de la HDAC y otros posibles biomarcadores. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Progression-free survival by investigator assessment, Overall survival, defined as the interval between date of randomization and date of death. |
| Supervivencia sin progresión según la evaluación del investigador, supervivencia global, definida como el intervalo entre la fecha de la aleatorización y la fecha de la muerte. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| China |
| Czech Republic |
| France |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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