| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma |
| cancer du rein localement avancé ou métastatique |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Locally Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma |
| cancer du rein localement avancé ou métastatique |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10050513 |
| E.1.2 | Term | Metastatic renal cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10067946 |
| E.1.2 | Term | Renal cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to compare the PFS between treatment arms per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 by blinded IRC. |
| Comparer la survie sans progression (SSP) entre les groupes de traitement d’après l’évaluation d’un comité d’examen indépendant (CEI) en insu selon les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) version 1.1. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of the study are to:
• Compared the PFS between treatment arms by investigator assessment.
• Compare the OS between treatment arms.
• Characterize the safety profile of pazopanib in combination with abexinostat.
• Compare the ORR by RECIST version 1.1 between treatment arms.
• Compare the DOR between treatment arms.
• Describe the ORR and DOR in patients who cross over to receive pazopanib plus abexinostat at the time of disease progression on pazopanib monotherapy.
• Assess the impact of pazopanib with or without abexinostat on disease-related symptoms and health-related Quality of Life (QoL).
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• Comparer la SSP entre les groupes de traitement d’après l’évaluation de l’investigateur. *
• Comparer la survie globale (SG) entre les groupes de traitement
• Caractériser le profil de tolérance de l’abexinostat en association au pazopanib
• Comparer le taux de réponse objective (TRO) entre les groupes de traitement
• Comparer la durée de la réponse (DdR) entre les groupes de traitement
• Décrire le TRO et la DdR chez des patients permutés pour recevoir un traitement par pazopanib plus abexinostat au moment de la progression de la maladie sous pazopanib en monothérapie.
• Évaluer les effets du pazopanib avec ou sans abexinostat sur les symptômes liés à la maladie et la qualité de vie liée à la santé (QdV). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
To be enrolled in the study, patients will be required to meet all of the following criteria:
1. Patients aged ≥ 18 years at time of study entry.
2. Has histologically confirmed RCC with clear cell component.
3. Locally advanced and unresectable or metastatic disease.
4. Measurable disease as assessed only by the investigator (not verified by IRC) according to RECIST version 1.1.
5. Patients must not have had any prior VEGF tyrosine kinase inhibitor treatment in either (neo)adjuvant or locally advanced/metastatic setting. Up to 1 line of prior cytokine or immune checkpoint inhibitor treatment is allowed in either the (neo)adjuvant or metastatic setting provided screening scans indicate progressive disease (PD) during or following completion of treatment.
6. Has Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1 (Appendix 17.1).
7. Has adequate baseline organ function, as demonstrated by the following:
• Serum creatinine ≤ 1.5 × institutional upper limit of normal (ULN) or calculated creatinine clearance > 50 mL/min
• Serum bilirubin ≤ 1.5 ×ULN
• Aspartate aminotransferase and ALT ≤ 2.5 x institutional ULN (patients with hepatic metastases must have AST/ALT ≤ 5 × ULN)
• For patients not taking warfarin or direct thrombin inhibitor: international normalized ratio (INR) ≤ 1.5 or prothrombin time ≤ 1.5 × ULN; and either partial thromboplastin time or activated partial thromboplastin time ≤ 1.5 × ULN. For patients taking warfarin or direct thrombin inhibitor: INR < 3.5
• Urine protein to creatinine ratio < 1.0
8. Has adequate baseline hematologic function, as demonstrated by the following:
• Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 × 10^9/L
• Hemoglobin ≥ 8.0 g/dL
• Platelet count ≥ 100 × 10^9/L
9. Has provided signed informed consent before initiation of any study-specific procedures or treatment.
10. Must agree to, and be capable of, adhering to the study visit schedule and other protocol requirements, including follow-up for OS.
11. Patient must be at least 2 weeks from last systemic treatment or dose of radiation prior to date of randomization.
12. A female patient is eligible to enter and participate in this study if she is of:
a. Non-childbearing potential (i.e., physiologically incapable of becoming pregnant), including any female patient who:
i. Has had a hysterectomy
ii. Has had a bilateral oophorectomy (ovariectomy)
iii. Has had a bilateral tubal ligation
iv. Is postmenopausal
b. Childbearing potential, including any female patient who has had a negative serum pregnancy test within 2 weeks prior to the first dose of study treatment, preferably as close to the first dose as possible, and agrees to use adequate contraception. Acceptable contraceptive methods, when used consistently and in accordance with both the product label and the instructions of the physician, are as follows:
• Complete abstinence from sexual intercourse for 14 days before exposure to investigational product (IP), through the dosing period, and for at least 21 days after the last dose of IP
• Oral contraceptive, either combined or progestogen alone
• Injectable progestogen
• Estrogenic vaginal ring
• Percutaneous contraceptive patches
• Intrauterine device or intrauterine system with a documented failure rate of less than 1% per year
• Male partner sterilization (vasectomy with documentation of azoospermia) prior to the female patient's entry into the study, and this male patient is the sole partner for that patient
• Double barrier method: condom and an occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) with a vaginal spermicidal agent (foam/gel/film/cream/suppository). |
1. Âge ≥ 18 ans au moment de l’entrée dans l’étude.
2. CCR histologiquement confirmé avec composante à cellules claires.
3. Maladie localement avancée et inopérable ou métastatique.
4. Maladie mesurable d’après l’évaluation effectuée par l’investigateur (non vérifiée par le CEI) selon les critères RECIST version 1.1.
5. Absence de traitement antérieur par inhibiteur de tyrosine kinase du VEGF en contexte (néo)adjuvant ou bien de maladie localement avancée/métastatique. L’administration d’au maximum 1 ligne de traitement antérieur par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ou cytokines est autorisé en contexte (néo)adjuvant ou bien de maladie localement avancée/métastatique à condition que les examens d’imagerie de la sélection indiquent une progression de la maladie (PM) pendant ou après la fin du traitement.
6. Bilan de performances ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
7. Fonction organique satisfaisante à l’inclusion, démontrée par les analyses suivantes :
• Créatininémie ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) de l’établissement ou clairance calculée de la créatinine > 50 ml/min
• Bilirubinémie ≤ 1,5 × LSN
• Aspartate aminotransférase et ALAT ≤ 2,5 x LSN de l’établissement (les patients ayant des métastases hépatiques doivent avoir des taux d’ASAT/ALAT ≤ 5 × LSN)
• Pour les patients ne recevant pas un traitement par warfarine ou inhibiteur direct de la thrombine : rapport international normalisé (INR, international normalized ratio) ≤ 1,5 ou temps de prothrombine ≤ 1,5 × LSN ; et temps de céphaline activé ≤ 1,5 × LSN. Pour les patients sous traitement par warfarine ou inhibiteur direct de la thrombine : INR < 3,5
• Rapport protéines/créatinine urinaires < 1,0
8. Fonction hématologique satisfaisante à l’inclusion, démontrée par les analyses suivantes :
• Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 × 109/l
• Hémoglobine ≥ 8,0 g/dl
• Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/l
9. Signature par le patient du formulaire de consentement éclairé avant toute procédure ou traitement lié(e) à l’étude.
10. Consentement et capacité du patient à respecter le calendrier de visites de l’étude et les autres exigences du protocole, y compris le suivi pour la SG.
11. Délai d’au moins 2 semaines par rapport au dernier traitement systémique ou administration de radiothérapie avant la date de la randomisation.
12. Une patiente est éligible pour entrer dans cette étude et y participer si elle présente les critères suivants :
a. Femme non apte à procréer (c’est-à-dire physiologiquement incapable d’être enceinte), y compris toute femme ayant les antécédents suivants :
i. Hystérectomie
ii. Ovariectomie bilatérale
iii. Ligature bilatérale des trompes
iv. Ménopausée, d’après la définition de la Section 10.1.5.1.4 du protocole
b. Femme apte à procréer, y compris toute patiente ayant eu un test sanguin de grossesse négatif dans les 2 semaines précédant la première dose de traitement à l’étude, de préférence aussi proche que possible de la première dose, et acceptant d’utiliser une contraception appropriée. Les moyens acceptables de contraception, utilisés de façon constante et conformément à l’étiquetage du produit et aux instructions du médecin, sont les suivants :
• Abstinence complète de tout rapport sexuel pendant 14 jours avant l’exposition au produit à l’étude (PE), pendant toute la période de traitement et pendant au moins 21 jours après la dernière dose de PE
• Contraceptif oral, combiné ou progestatif seul
• Progestatif injectable
• Anneau vaginal oestrogénique
• Timbres contraceptifs percutanés
• Dispositif intra-utérin ou système intra-utérin avec taux d’échec documenté de moins de 1 % par an
• Stérilisation du partenaire masculin (vasectomie avec documentation d’azoospermie) avant l’entrée de la patiente dans l’étude, ce partenaire masculin étant l’unique partenaire de cette patiente
• Méthodes double barrière : préservatif et cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec un agent spermicide vaginal (gel/mousse/film/crème/ovule spermicide) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients who meet any of the following criteria at Screening will not be enrolled in the study:
1. Has persistent clinically significant toxicities (Grade ≥ 2; per National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5) (NCI CTCAE) from previous anticancer therapy (excluding alopecia which is permitted and excluding Grades 2 and 3 laboratory abnormalities if they are not associated with symptoms, are not considered clinically significant by the investigator, and can be managed with available medical therapies).
2. Has untreated central nervous system (CNS) metastases. Patients with treated CNS metastases are eligible provided imaging demonstrates no new or progressive metastases obtained at least 4 weeks following completion of treatment. CNS imaging during Screening is not required unless clinically indicated.
3. Has had a major surgical procedure 28 days prior to study randomization.
4. Active uncontrolled bleeding or bleeding diathesis.
5. Clinically significant gastrointestinal abnormalities that may affect absorption of study medications or increase risk of bleeding or perforation, including:
• Active peptic ulcer disease
• Known intraluminal metastatic lesion(s) at high risk of bleeding or perforation
• Active inflammatory bowel disease
• History of intra-abdominal fistula or abscess within 28 days prior to randomization
• Clinically significant gastrointestinal tract bleeding within 28 days prior to randomization
• Any prior history of gastrointestinal tract perforation
6. Has an additional malignancy requiring treatment within the past 3 years. Patients with the following concomitant neoplastic diagnoses are eligible: non-melanoma skin cancer, carcinoma in situ, and non-muscle invasive urothelial carcinoma.
7. Poorly controlled hypertension, defined as systolic blood pressure ≥ 160 or diastolic blood pressure ≥ 100 mmHg. Use of anti-hypertensives and rescreening is permitted.
8. History of any 1 or more of the following conditions within the past 6 months prior to randomization:
a. Symptomatic peripheral vascular disease
b. Coronary artery bypass graft surgery
c. Myocardial infarction or unstable angina
d. Cardiac angioplasty or stent placement
e. Cerebrovascular accident including transient ischemic attack
9. A new pulmonary embolism or deep venous thrombosis diagnosed within 3 months prior to randomization. Patients on chronic stable anticoagulation for a pulmonary embolism and/or deep venous thrombosis diagnosed more than 3 months prior to date of randomization are eligible for study participation.
10. Has a QTcF interval > 480 msec.
11. New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure.
12. Has uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, uncontrolled infection or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements.
13. Has known positive status for human immunodeficiency virus (HIV) active or chronic hepatitis B or hepatitis C (screening is not required).
14. Use of prohibited medication within 7 days or 5 half-lives, whichever is shorter, prior to first dose of study drug. |
1. Toxicités persistantes cliniquement significatives (Grade ≥ 2 selon les critères communs de terminologie des événements indésirables, établis par l’Institut national du cancer, NCI- National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5) (NCI CTCAE) liées à un traitement anticancéreux antérieur (hormis l’alopécie, qui est autorisée, et en excluant les anomalies biologiques de Grades 2 et 3 si elles ne sont pas associées à des symptômes, ne sont pas considérées comme cliniquement significatives par l’investigateur et peuvent être prises en charge par les traitements médicaux disponibles).
2. Métastases non traitées dans le système nerveux central (SNC). Les patients ayant des métastases traitées du SNC sont éligibles à condition que l’imagerie ne démontre aucune apparition ou progression de métastases, au moins 4 semaines après la fin du traitement. Une imagerie du SNC pendant la sélection n’est pas nécessaire sauf indication clinique.
3. Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la randomisation dans l’étude.
4. Hémorragie non contrôlée ou diathèse hémorragique active.
5. Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives susceptibles d’affecter l’absorption des médicaments à l’étude ou d’augmenter le risque de saignement ou de perforation, notamment :
• Ulcère gastro-duodénal actif
• Lésion(s) métastatique(s) intraluminales connues à haut risque de saignement ou de perforation
• Maladie intestinale inflammatoire active
• Antécédents de fistule ou d’abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant la randomisation
• Hémorragie gastro-intestinale cliniquement significative dans les 28 jours précédant la randomisation
• Antécédents de perforation gastro-intestinale
6. Présence d’un autre cancer nécessitant un traitement au cours des 3 années précédentes Les patients ayant les diagnostics de néoplasies concomitantes suivantes sont éligibles : cancer cutané non mélanomateux, carcinome in situ, et carcinome urothélial sans infiltration musculaire.
7. Hypertension artérielle mal contrôlée, définie comme une pression artérielle systolique ≥ 160 ou une pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg. Il est autorisé d’utiliser des anti-hypertenseurs et d’effectuer une nouvelle sélection.
8. Antécédents d’une ou plusieurs des pathologies suivantes au cours des 6 mois précédant la randomisation :
a. Vasculopathie périphérique symptomatique
b. Pontage coronaire
c. Infarctus du myocarde ou angor instable
d. Angioplastie cardiaque ou pose d’endoprothèse vasculaire (stent)
e. Accident vasculaire cérébral y compris accident ischémique transitoire
9. Nouvelle embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde diagnostiquée dans les 3 mois précédant la randomisation. Les patients sous traitement anticoagulant stable chronique pour une embolie pulmonaire et/ou une thrombose veineuse profonde diagnostiquée plus de 3 mois avant la date de la randomisation sont éligibles pour participer à l’étude.
10. Intervalle QTcF > 480 msec.
11. Insuffisance cardiaque congestive de Classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA).
12. Présence d’une pathologie intercurrente non contrôlée, notamment infection non contrôlée ou maladie psychiatrique/situations sociales susceptibles de limiter le respect des exigences de l’étude.
13. Séropositivité connue au virus de l’immunodéficience humaine (VIH), hépatite B ou C chronique ou active (sélection non nécessaire).
14. Utilisation de médicaments interdits dans les 7 jours précédents ou les 5 demi-vies précédentes, selon la durée la plus courte, avant la première dose de médicament à l’étude. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival, defined as the time (month) interval between date of randomization and date of radiographic disease progression or death for those without prior evidence of progression, as assessed by blinded IRC according to RECIST version 1.1. |
| Survie sans progression, définie comme l’intervalle de temps (en mois) entre la date de la randomisation et la date de la progression radiographique de la maladie ou du décès pour les patients n’ayant pas de signes précédents de progression, d’après l’évaluation d’une CEI (Comité d’Evaluation Indépendant d’Evaluation) en insu selon les critères RECIST version 1.1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The time (month) interval between date of randomization and date of radiographic disease progression or death for those without prior evidence of progression. |
| l’intervalle de temps (en mois) entre la date de la randomisation et la date de la progression radiographique de la maladie ou du décès pour les patients n’ayant pas de signes précédents de progression |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Progression-free survival by investigator assessment according to RECIST version 1.1.
• Overall survival, defined as the interval between date of randomization and date of death.
• Adverse events by NCI CTCAE version 5.
• Objective response rate as assessed by RECIST version 1.1 per the investigator and IRC.
• Duration of response as assessed by RECIST version 1.1 per the investigator and IRC.
• Objective response rate and DOR as assessed by RECIST version 1.1 in cross-over patient population per the investigator.
• Mean change from Baseline in Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney System Index (FKSI-19) and Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT-F) scores.
Exploratory Endpoints:
• Change from Baseline in PBMC histone acetylation.
• Baseline expression of HDAC2 and HDAC6 in PBMCs and association with clinical outcomes including PFS, ORR, and OS.
• Change from Baseline in levels of blood biomarkers with clinical outcomes.
• Tissue protein and RNA expression levels of VEGF, HDAC, and other potential biomarkers. |
• Événements indésirables selon les critères NCI CTCAE version 5.
• Taux de réponse objective d’après l’évaluation de l’investigateur et du CEI selon les critères RECIST version 1.1.
• Durée de la réponse d’après l’évaluation de l’investigateur et du CEI selon les critères RECIST version 1.1.
• Taux de réponse objective et DdR, d’après l’évaluation de l’investigateur selon les critères RECIST version 1.1dans la population de patients permutés.
• Modification moyenne, par rapport aux valeurs initiales, du score FKSI-19 (Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney System Index, Évaluation fonctionnelle du traitement du cancer, indice des symptômes rénaux) et du score FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques).
Critères d’évaluation exploratoires :
• Modification par rapport aux valeurs initiales de l’acétylation des histones dans les PBMC.
• Expression basale de l’HDAC2 et de l’HDAC6 dans les PBMCs et association avec les résultats cliniques, y compris SSP, TRO et SG.
• Modification par rapport aux valeurs initiales des taux de biomarqueurs sanguins et association avec les résultats cliniques.
• Taux de protéines tissulaires et d’expression de l’ARN du VEGF, de l’HDAC et d’autres biomarqueurs potentiels.
• survie sans progression (SSP)
d’après l’évaluation de l’investigateur selon RECIST, (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) version 1.1
•Survie globale (SG) entre la date de la randomisation et la date du décès
|
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Progression-free survival by investigator assessment, Overall survival, defined as the interval between date of randomization and date of death. |
| Survie sans progression d’après l’évaluation de l’investigateur, Survie globale, définie comme l’intervalle entre la date de la randomisation et la date de décès. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| China |
| Czech Republic |
| France |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LSLV |
| la dernière visite du dernier patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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