| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma |
| Carcinoma a cellule renali localmente avanzato o metastatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Locally Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma |
| Carcinoma a cellule renali localmente avanzato o metastatico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10050513 |
| E.1.2 | Term | Metastatic renal cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10067946 |
| E.1.2 | Term | Renal cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to compare the PFS between treatment arms per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 by blinded IRC. |
| Confrontare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) tra i bracci di trattamento in base ai Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1 secondo il Comitato di revisione indipendente in cieco (IRC). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Compared the PFS between treatment arms by investigator assessment.
- Compare the OS between treatment arms.
- Characterize the safety profile of pazopanib in combination with abexinostat.
- Compare the ORR by RECIST version 1.1 between treatment arms.
- Compare the DOR between treatment arms.
- Describe the ORR and DOR in patients who cross over to receive pazopanib plus abexinostat at the time of disease progression on pazopanib monotherapy.
- Assess the impact of pazopanib with or without abexinostat on disease-related symptoms and health-related Quality of Life (QoL). |
- Confrontare la PFS tra i bracci di trattamento in base alla valutazione dello sperimentatore.
- Confrontare la sopravvivenza complessiva (OS) tra i bracci di trattamento in base alla valutazione dello sperimentatore.
- Caratterizzare il profilo di sicurezza di abexinostat in combinazione con pazopanib in base alla valutazione dello sperimentatore.
- Confrontare il tasso di risposta obiettiva (ORR) tra i bracci di trattamento in base alla valutazione dello sperimentatore.
- Confrontare la durata della risposta (DOR) tra i bracci di trattamento in base alla valutazione dello sperimentatore.
- Descrivere ORR e DOR in pazienti che ricevono pazopanib in monoterapia e che passano a ricevere pazopanib più abexinostat al momento della progressione della malattia in base alla valutazione dello sperimentatore.
- Valutare l'impatto di pazopanib con o senza abexinostat sui sintomi correlati alla malattia e la qualità della vita (QoL) in base alla valutazione dello sperimentatore. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
To be enrolled in the study, patients will be required to meet all of the following criteria:
1. Patients aged = 18 years at time of study entry.
2. Has histologically confirmed RCC with clear cell component.
3. Locally advanced and unresectable or metastatic disease.
4. Measurable disease as assessed only by the investigator (not verified by IRC) according to RECIST version 1.1.
5. Patients must not have had any prior VEGF tyrosine kinase inhibitor treatment in either (neo)adjuvant or locally advanced/metastatic setting. Up to 1 line of prior cytokine or immune checkpoint inhibitor treatment is allowed in either the (neo)adjuvant or metastatic setting provided screening scans indicate progressive disease (PD) during or
following completion of treatment.
6. Has Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1 (Appendix 17.1).
7. Has adequate baseline organ function, as demonstrated by the following:
• Serum creatinine = 1.5 × institutional upper limit of normal (ULN) or calculated creatinine clearance > 50 mL/min
• Serum bilirubin = 1.5 ×ULN
• Aspartate aminotransferase and ALT = 2.5 x institutional ULN (patients with hepatic metastases must have AST/ALT = 5 × ULN)
• For patients not taking warfarin or direct thrombin inhibitor: international normalized ratio (INR) = 1.5 or prothrombin time = 1.5 × ULN; and either partial thromboplastin time or activated partial thromboplastin time = 1.5 × ULN. For patients taking warfarin or direct thrombin inhibitor: INR < 3.5
• Urine protein to creatinine ratio < 1.0
8. Has adequate baseline hematologic function, as demonstrated by the following:
• Absolute neutrophil count (ANC) = 1.5 × 10^9/L
• Hemoglobin = 8.0 g/dL
• Platelet count = 100 × 10^9/L
9. Has provided signed informed consent before initiation of any study specific procedures or treatment.
10. Must agree to, and be capable of, adhering to the study visit schedule and other protocol requirements, including follow-up for OS.
11. Patient must be at least 2 weeks from last systemic treatment or dose of radiation prior to date of randomization.
12. A female patient is eligible to enter and participate in this study if she is of:
a. Non-childbearing potential (i.e., physiologically incapable of becoming pregnant), including any female patient who:
i. Has had a hysterectomy
ii. Has had a bilateral oophorectomy (ovariectomy)
iii. Has had a bilateral tubal ligation
iv. Is postmenopausal
b. Childbearing potential, including any female patient who has had a negative serum pregnancy test within 2 weeks prior to the first dose of study treatment, preferably as close to the first dose as possible, and agrees to use adequate contraception. Acceptable contraceptive methods, when used consistently and in accordance with both the product label and the instructions of the physician, are as follows:
• Complete abstinence from sexual intercourse for 14 days before exposure to investigational product (IP), through the dosing period, and for at least 21 days after the last dose of IP
• Oral contraceptive, either combined or progestogen alone
• Injectable progestogen
• Estrogenic vaginal ring
• Percutaneous contraceptive patches
• Intrauterine device or intrauterine system with a documented failure rate of less than 1% per year
• Male partner sterilization (vasectomy with documentation of azoospermia) prior to the female patient's entry into the study, and this male patient is the sole partner for that patient
• Double barrier method: condom and an occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) with a vaginal spermicidal agent (foam/gel/film/cream/suppository). |
Per essere arruolati nello studio, i pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri:
1. Pazienti di età = 18 anni al momento dell'ingresso nello studio.
2. Essere affetti da RCC istologicamente confermato con variante a cellule chiare.
3. Malattia localmente avanzata e non resecabile o metastatica.
4. Malattia misurabile, valutata soltanto dallo sperimentatore (non verificata dall'IRC) in base ai criteri RECIST versione 1.1.
5. I pazienti non devono aver avuto nessun precedente trattamento con inibitori della tirosin-chinasi di VEGF in contesto (neo)adiuvante o localmente avanzato/metastatico. E’ consentita fino ad 1 linea di trattamento precedente con citochina o inibitore del checkpoint immunitario nel contesto (neo) adiuvante o metastatico a condizione che le scansionidi screening indichino una malattia progressiva (PD) durante o dopo il completamento del trattamento.
6. Presentano uno stato di performance di 0 o 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Allegato 17.1).
7. Presentano un'adeguata funzionalità degli organi al basale come dimostrato dai seguenti valori:
-Creatinina sierica = 1,5 volte il limite superiore alla normalità (ULN) oppure clearance della creatinina > 50 ml/min
-Bilirubina sierica = 1,5 × ULN
-Aspartato aminotransferasi e ALT = 2,5 volte ULN (i pazienti con metastasi epatiche devono presentare AST/ALT = 5 × ULN)
-Per i pazienti che non assumono warfarin o inibitori diretti della trombina: rapporto internazionale normalizzato (INR) = 1,5 o tempo di protrombina = 1,5 × ULN; e tempo di tromboplastina parziale o tempo di tromboplastina
parziale attivata = 1,5 × ULN. Per i pazienti che assumono warfarin o inibitori diretti della trombina: INR < 3,5.
-Rapporto proteine urinarie creatinina < 1,0
8. Presentano adeguata funzionalità ematologica al basale, come dimostrato dai seguenti valori:
-Conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1,5 × 109 /l
-Emoglobina = 8,0 g/dl
-Conta piastrinica = 100 × 109 /l
9. Hanno fornito il consenso informato firmato prima dell'avvio di qualsiasi procedura specifica dello studio o del trattamento.
10. Devono acconsentire a, ed essere in grado di, rispettare il programma delle visite dello studio e altri requisiti del protocollo, compreso il follow-up per l'OS.
11. Devono essere trascorse almeno 2 settimane dall'ultimo trattamento sistemico del paziente o da una dose di radiazioni prima della data di randomizzazione.
12. Una paziente di sesso femminile è idonea a entrare e a partecipare a questo studio se:
a. Non è in età fertile (ovvero, fisiologicamente incapace di iniziare una gravidanza), inclusa qualsiasi paziente di sesso femminile che:
i. Ha subito un’isterectomia
ii. Ha subito un’ovariectomia bilaterale
iii. Ha subito una legatura bilaterale delle tube
iv. È in postmenopausa, come definito nella Sezione 10.1.5.1.4
b. In età fertile, inclusa qualsiasi paziente di sesso femminile che abbia avuto un test di gravidanza sul siero negativo entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio, preferibilmente, se possibile, in prossimità della prima dose, e accetta di usare un metodo contraccettivo adeguato. I metodi contraccettivi accettabili, se utilizzati regolarmente e in conformità con l'etichettatura del prodotto e le istruzioni del medico, sono i seguenti:
-Astinenza completa dai rapporti sessuali per 14 giorni prima dell’esposizione al prodotto sperimentale (IP), durante il periodo di somministrazione e per almeno 21 giorni dopo l'ultima dose di IP
-Contraccettivi orali, combinati o con solo progesterone
-Progestinici iniettabili
-Anello vaginale con estrogeni
-Patch contraccettivi percutanei
-Dispositivo intrauterino o sistema intrauterino con un tasso di insuccesso documentato inferiore all'1% annuo
Per altri criteri fare riferimento al protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients who meet any of the following criteria at Screening will not be enrolled in the study:
1. Has persistent clinically significant toxicities (Grade = 2; per National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5) (NCI CTCAE) from previous anticancer therapy (excluding alopecia which is permitted and excluding Grades 2 and 3 laboratory abnormalities if they are not associated with symptoms, are not considered clinically significant by the investigator, and can be managed with available medical therapies).
2. Has untreated central nervous system (CNS) metastases. Patients with treated CNS metastases are eligible provided imaging demonstrates no new or progressive metastases obtained at least 4 weeks following
completion of treatment. CNS imaging during Screening is not required unless clinically indicated.
3. Has had a major surgical procedure 28 days prior to study randomization.
4. Active uncontrolled bleeding or bleeding diathesis.
5. Clinically significant gastrointestinal abnormalities that may affect absorption of study medications or increase risk of bleeding or perforation, including:
• Active peptic ulcer disease
• Known intraluminal metastatic lesion(s) at high risk of bleeding or perforation
• Active inflammatory bowel disease
• History of intra-abdominal fistula or abscess within 28 days prior to randomization
• Clinically significant gastrointestinal tract bleeding within 28 days prior to randomization
• Any prior history of gastrointestinal tract perforation
6. Has an additional malignancy requiring treatment within the past 3 years. Patients with the following concomitant neoplastic diagnoses are eligible: non-melanoma skin cancer, carcinoma in situ, and non-muscle
invasive urothelial carcinoma.
7. Poorly controlled hypertension, defined as systolic blood pressure = 160 or diastolic blood pressure = 100 mmHg. Use of anti-hypertensives and rescreening is permitted.
8. History of any 1 or more of the following conditions within the past 6 months prior to randomization:
a. Symptomatic peripheral vascular disease
b. Coronary artery bypass graft surgery
c. Myocardial infarction or unstable angina
d. Cardiac angioplasty or stent placement
e. Cerebrovascular accident including transient ischemic attack
9. A new pulmonary embolism or deep venous thrombosis diagnosed within 3 months prior to randomization. Patients on chronic stable anticoagulation for a pulmonary embolism and/or deep venous thrombosis diagnosed more than 3 months prior to date of randomization are eligible for study participation.
10. Has a QTcF interval > 480 msec.
11. New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure.
12. Has uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, uncontrolled infection or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements.
13. Has known positive status for human immunodeficiency virus (HIV) active or chronic hepatitis B or hepatitis C (screening is not required).
14. Use of prohibited medication within 7 days or 5 half-lives, whichever is shorter, prior to first dose of study drug. |
I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri allo screening non saranno arruolati nello studio:
1. Presentano persistente tossicità clinicamente significative (di Grado = 2; secondo i Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi [CTCAE] del National Cancer Institute [NCI] versione 5) (NCI CTCAE) da una precedente terapia antitumorale (esclusa l'alopecia che è consentita ed escluse anomalie di laboratorio di Grado 2 e 3 se non sono associate a sintomi, non sono considerate clinicamente significative dallo sperimentatore e possono essere gestite con le terapie cliniche disponibili).
2. Presentano metastasi non trattate del sistema nervoso centrale (SNC). I pazienti con metastasi al SNC trattate sono idonei a condizione che la diagnostica per immagini non mostri alcuna metastasi nuova o progressiva almeno 4 settimane dopo il completamento del trattamento. La diagnostica per immagini del SNC durante lo screening non è richiesta tranne se indicata clinicamente.
3. Hanno subito un intervento chirurgico importante nei 28 giorni prima della randomizzazione dello studio.
4. Emorragia attiva non controllata o diatesi emorragica.
5. Anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa influenzare l'assorbimento dei farmaci dello studio o aumentare il rischio di sanguinamento o perforazione, tra cui:
-Ulcera peptica attiva
-Lesione/i metastatica/che intraluminale nota/e ad alto rischio di sanguinamento o perforazione
-Malattia intestinale infiammatoria attiva
-Anamnesi di fistola intra-addominale o ascesso nei 28 giorni precedenti la randomizzazione
-Sanguinamento del tratto gastrointestinale clinicamente significativo nei 28 giorni precedenti la randomizzazione
-Qualsiasi precedente anamnesi di perforazione del tratto gastrointestinale
6. Presentano un ulteriore tumore maligno che ha richiesto un trattamento negli ultimi 3 anni. I pazienti con le seguenti diagnosi neoplastiche concomitanti sono idonei: tumore cutaneo non melanomatoso, carcinoma in situ, e carcinoma uroteliale non muscolo-invasivo.
7. Ipertensione scarsamente controllata, definita come pressione arteriosa sistolica = 160 o diastolica = 100 mmHg. L’uso di antipertensivi e il re-screening sono consentiti.
8. Anamnesi di 1 o più di qualsiasi delle seguenti condizioni negli ultimi 6 mesi precedenti la randomizzazione:
a. Malattia vascolare periferica sintomatica
b. Innesto di bypass aortocoronarico
c. Infarto del miocardio o angina instabile
d. Angioplastica cardiaca o posizionamento di stent
e. Ictus cerebrovascolare tra cui attacco ischemico transitorio
9. Una nuova embolia polmonare o trombosi venosa profonda diagnosticata entro 3 mesi prima della randomizzazione. I pazienti in terapia anticoagulante stabile cronica per un’embolia polmonare e/o trombosi venosa profonda diagnosticata/e più di 3 mesi prima della data di randomizzazione sono idonei per la partecipazione allo
studio.
10. Presentano un intervallo QTcF > 480 msec.
11. Insufficienza cardiaca congestizia di Classe III o IV secondo la New York Heart Association.
12. Presentano malattia intercorrente non controllata tra cui, in via esemplificativa ma non limitativa, infezione non controllata o malattia psichiatrica/situazioni sociali che potrebbero limitare la compliance ai requisiti dello studio.
13. Presentano positività nota per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o per l'epatite B o C attiva o cronica (screening non necessario).
14. Uso di farmaci non consentiti entro 7 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della prima somministrazione del farmaco dello studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Progression-free survival, defined as the time (month) interval between date of randomization and date of radiographic disease progression or death for those without prior evidence of progression, as assessed by
blinded IRC according to RECIST version 1.1. |
| Sopravvivenza libera da progressione definita come l’intervallo di tempo (mese) tra la data di randomizzazione e la data di progressione radiografica della malattia o del decesso per coloro senza una precedente evidenza di progressione, valutata dall'IRC in cieco secondo i criteri RECIST versione 1.1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The time (month) interval between date of randomization and date of radiographic disease progression or death for those without prior evidence of progression. |
| L'intervallo di tempo (mese) tra la data di randomizzazione e la data di progressione della malattia radiograficao morte per quelli senza una precedente evidenza di progressione. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Progression-free survival by investigator assessment according to RECIST version 1.1.
• Overall survival, defined as the interval between date of randomization and date of death.
• Adverse events by NCI CTCAE version 5.
• Objective response rate as assessed by RECIST version 1.1 per the investigator and IRC.
• Duration of response as assessed by RECIST version 1.1 per the investigator and IRC.
• Objective response rate and DOR as assessed by RECIST version 1.1 in cross-over patient population per the investigator.
• Mean change from Baseline in Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney System Index (FKSI-19) and Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT-F) scores.
Exploratory Endpoints:
• Change from Baseline in PBMC histone acetylation.
• Baseline expression of HDAC2 and HDAC6 in PBMCs and association with clinical outcomes including PFS, ORR, and OS.
• Change from Baseline in levels of blood biomarkers with clinical outcomes.
• Tissue protein and RNA expression levels of VEGF, HDAC, and other potential biomarkers. |
-Sopravvivenza libera da progressione come da valutazione dello sperimentatore secondo i criteri RECIST versione 1.1.
-Sopravvivenza complessiva, definita come l'intervallo di tempo tra la data della randomizzazione e la data del decesso.
-Eventi avversi secondo i NCI CTCAE versione 5.
-Tasso di risposta obiettiva, valutato mediante i criteri RECIST versione 1.1, in base al giudizio dello sperimentatore e dell'IRC.
-Durata della risposta, valutata mediante i criteri RECIST versione 1.1, in base al giudizio dello sperimentatore e dell'IRC.
-Tasso di risposta obiettiva e DOR, valutati mediante RECIST versione 1.1 nella popolazione di pazienti crossover secondo lo sperimentatore.
-Variazione media dal basale nei punteggi della scala Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney System Index (FKSI-19) e della scala Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT-F).
Endpoint esplorativi:
-Variazione dal basale nell'acetilazione degli istoni nelle PBMC.
-Espressione al basale di HDAC2 e HDAC6 nelle PBMC e correlazione con gli esiti clinici tra cui PFS, ORR, e OS.
-Variazione rispetto al basale nei livelli dei biomarcatori ematici con gli esiti clinici.
-Livelli di espressione di proteine tissutali e di RNA di VEGF, HDAC e di altri potenziali biomarcatori. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Progression-free survival by investigator assessment, Overall survival, defined as the interval between date of randomization and date of death. |
Sopravvivenza libera da progressione mediante valutazione dello sperimentatore, sopravvivenza globale,
definita come l'intervallo tra la data di randomizzazione e la data di morte. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| China |
| Czechia |
| France |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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