E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Systemic lupus erythematosus (SLE) |
lupus eritematoso sistémico (LES) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Systemic lupus erythematosus (SLE) |
lupus eritematoso sistémico (LES) |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10042945 |
E.1.2 | Term | Systemic lupus erythematosus |
E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to determine the effect of VAY736 and of CFZ533 versus their respective placebo on disease activity in SLE patients using the SRI-4 index. |
El objetivo principal de este estudio es determinar el efecto de VAY736 y de CFZ533 frente a su placebo respectivo en la actividad de la enfermedad en pacientes con SLE utilizando el índice SRI-4. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess safety and tolerability in patients with SLE by recording all adverse events - To determine the change from baseline in the Physicians’ Global Assessment (PhGA) at Week 29 by using a visual analogue scale (VAS) - To determine the change from baseline in the Patient's Global Assessment (PGA) at Week 29 by using a patients VAS - To determine the pharmacokinetics (PK) of multiple doses of VAY736 (s.c.) and CFZ533 (i.v.) in SLE patients by analyzing PK concentrations in blood - To assess the effect of VAY736 and of CFZ533 versus their respective placebo to prevent disease flares in SLE patient’s using BILAG-2004 - To evaluate the immunogenicity of multiple doses of VAY736 (s.c.) or CFZ533 (i.v.) in SLE patients by analyzing anti-drug antibodies in blood - To evaluate the pharmacodynamics (PD; rate, extent and duration of target engagement) of multiple doses of CFZ533 in SLE patients by analyzing total soluble CD40 in plasma |
• Evaluar la seguridad y tolerabilidad en pacientes con LES, con el registro de todos los acontecimientos adversos. • Determinar el cambio en la evaluación global de los médicos (EGMs), respecto a la visita basal, en la semana 29 utilizando una escala analógica visual (EVA). • Determinar el cambio en la evaluación global de los pacientes (EGPs), respecto a la visita basal, en la semana 29 utilizando una EVA. • Determinar la farmacocinética(PK) de dosis múltiples de VAY736 (s.c.) y de CFZ533 (i.v.) en pacientes con LES con el análisis de las concentraciones PK en sangre. • Evaluar el efecto de VAY736 y de CFZ533 frente a su placebo respectivo para evitar brotes de la enfermedad en pacientes con LES utilizando el BILAG-2004. • Evaluar la inmunogenicidad de dosis múltiples de VAY736 (s.c.) o de CFZ533 (i.v.) en pacientes con LES con el análisis de los anticuerpos antifármaco en sangre. Para el resto de objetivos, consultar el protocolo. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Written informed consent must be obtained before any assessment is performed - Male and female patients 18 to 75 years of age - Fulfill ≥4 of the 11 American College of Rheumatology 1997 classification criteria for SLE - Patient diagnosed with SLE for at least 6 months prior to screening - Elevated serum titers at screening of ANA (≥1:80) of a pattern consistent with an SLE diagnosis, including either anti-double stranded DNA (anti-ds DNA), anti-Ro (SSA), anti-La (SSB), anti-nuclear ribonucleoprotein (anti-RNP) or anti-Smith (anti-Sm) - Currently receiving corticosteroids and/or antimalarials and/or another DMARD on a stable dose according to protocol requirements - SLEDAI-2K score of ≥6 at screening - BILAG 2004 score of ≥1A or ≥2B in mucocutaneous domain at screening - Weigh at least 40 kg at screening - Other protocol-defined inclusion criteria may apply |
-El consentimiento informado por escrito deberá obtenerse antes de que se realice cualquier evaluación. -Pacientes hombres y mujeres de 18 a 75 años de edad. -Que cumplan >/= 4 de los 11 criterios de la clasificación del Colegio Americano de Reumatología 1997 para LES -Pacientes con diagnóstico de LES durante por lo menos 6 meses antes de la selección. -Títulos séricos elevados en la selección de ANA (>/= 1:80), en un patrón coherente con un diagnóstico de SLE, incluido anti-ADN de doble cadena (anti-ds ADN), anti-Ro (SSA), anti-La (SSB), anti-ribonucleoproteína nuclear (anti-RNP) o anti-Smith (anti-Sm). -Que actualmente reciban corticosteroides y/o antipalúdicos y/u otros DMARD de acuerdo con los requisitos del protocolo. -Puntuación de SLEDAI-2K de >/= 6 en la selección. -Puntuación del BILAG 2004 de >/= 1A o >/= 2B en dominios mucocutáneos en la selección. -Peso de por lo menos 40 kg en la selección. Pueden aplicar otros criterios de inclusión definidos por el protocolo |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Cohort 2 (CFZ533/Placebo) only: - Patients who are at significant risk for thromboembolic events based on the following: -- History of either thrombosis or 3 or more spontaneous abortions -- Presence of lupus anticoagulant or significantly prolonged partial thromboplastin time (PTT) consistent with co-existent anti-phospholipid syndrome and without concurrent prophylactic treatment with aspirin or anticoagulants as per local standard of care
All Cohorts: - History of receiving prior to screening: -- Within 12 weeks: i.v. corticosteroids, calcineurin inhibitors or mycophenolate mofetil -- Within 24 weeks: cyclophosphamide, intravenous Ig, plasmapheresis, anti-TNF-a mAb, CTLA4-Fc Ig (abatacept) or BAFF targeting agents (e.g., belimumab) -- Any B-cell depleting therapies (administered >1 year ago) and with a Bcell count <50 cells/μL at time of screening; or, any B-cell depleting therapies within 52 weeks prior to screening - Evidence of active tuberculosis as assessed by Quantiferon testing at screening - Presence of human immunodeficiency virus (HIV) infection at screening - Severe organ dysfunction or life threatening disease; ECOG performance status > 1 at screening - History of WHO Class III-IV renal involvement with proliferative disease or nephrotic range proteinuria (above 2 g/day) requiring immune suppressive induction or maintenance treatment exceeding protocol-defined limits - Active viral, bacterial or other infections at the time of screening or enrollment - Receipt of live/attenuated vaccine within a 2month period before first dosing - Uncontrolled, co-existing serious disease, e.g., uncontrolled hypertension, heart failure, type I diabetes, thyroid disease within 3 months prior to first dosing, or significant, unresolved illness within 2 weeks prior to first dosing - History of hypersensitivity to drugs of similar chemical class
- Other protocol-defined exclusion criteria may apply |
1. Solo cohorte 2 (CFZ533/Placebo): pacientes que presenten un riesgo significativo de acontecimientos tromboembólicos basado en lo siguiente: -Antecedentes de trombosis o 3 o más abortos espontáneos -Presencia de anticoagulantes lúpicos o de tiempo de tromboplastina parcial (TTP) significativamente prolongado acorde con síndrome antifosfolipídico coexistente y sin tratamiento profiláctico concurrente con aspirina o anticoagulantes según el estándar terapéutico local. 2. Todas las Cohortes: Antecedentes de haber recibido antes de la selección: -Dentro de las 12 semanas: dosis altas de corticosteroides, inhibidores de la calcineurina o micofenolato mofetil -Dentro de las 24 semanas: ciclofosfamida, Ig intravenosa, plasmaféreis, anti-TNF-a mAb, CTLA4-Fc Ig (abatacept) o agentes que inhiben BAFF (por ejemplo, belimumab) -Cualquier terapia de depleción de células B administradas >1 año antes y un recuento de células B < 50 células/μL en el momento de la selección; o cualquier terapia de depleción de células B dentro de las 52 semanas antes de la selección. -Evidencia de tuberculosis activa determinado con prueba Quantiferon en la selección. -Presencia de infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección. -Disfunción orgánica severa o enfermedad que amenaza la vida del paciente; estado funcional del ECOG > 1 en la selección. -Antecedentes de complicación renal de clase III-IV de la OMS con enfermedad proliferativa o proteinuria en rango nefrótico (más de 2 g/día) que precise inducción inmunosupresora o tratamiento de mantenimiento que supere los límites definidos en el protocolo -Infección activa viral, bacteriana u otra en el momento de la selección o inclusión -Que hayan recibido vacuna viva/atenuada dentro de un periodo de 2 meses antes de la primera dosis. -Enfermedades graves incontroladas, coexistentes, por ejemplo, hipertensión incontrolada, insuficiencia cardíaca, diabetes tipo I, enfermedad tiroidea dentro de los 3 meses antes de la primera dosis o enfermedad significativa, no resuelta, dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis. -Antecedentes de hipersensibilidad a fármacos de clase química similar
Pueden aplicar otros criterios de exclusión definidos por el protocolo |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
SRI-4 response status at Week 29 with reduced steroid dose maintained between Weeks 17 and 29 |
Estado de respuesta del SRI-4 en la semana 29 con dosis reducidas de esteroides mantenidas entre las semanas 17 y 29 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Changes between baseline and Week 29 in the PhGA visual analog scale (VAS) assessing patient’s overall disease activity - Changes between baseline and Week 29 in the PGA visual analog scale (VAS) assessing patient’s global disease activity - Flare rate and time to first flare, with flare defined as one new ‘A’ score or two or more ‘B’ score using BILAG-2004 - Time to first flare, with flare defined as one new ‘A’ score or two or more ‘B’ score using BILAG -2004 - PK Cohort 1 (VAY736): free VAY736 serum concentration (Cmax at steady state) - PK Cohort 1 (VAY736): free VAY736 serum concentration (Ctrough at steady state) - PK Cohort 2 (CFZ533): free CFZ533 concentration in plasma (Cmax at steady state). - PK Cohort 2 (CFZ533): free CFZ533 concentration in plasma (Ctrough at steady state). - PD Cohort 2 (CFZ533): total soluble CD40 in plasma. |
-Cambios entre la visita basal y la semana 29 en la escala analógica visual (VAS) de PhGA que evalúa la actividad general de la enfermedad del paciente -Cambios entre la visita basal y la semana 29 en la escala analógica visual (VAS) de PGA que evalúa la actividad global de la enfermedad del paciente -Índice de brote y tiempo hasta el primer brote; brote definido como como una nueva puntuación 'A' o dos o más puntuación 'B' usando la escala BILAG-2004 -Tiempo de aparición del primer brote; brote definido como como una nueva puntuación 'A' o dos o más puntuación 'B' usando la escala BILAG-2004 -PK Cohorte 1 (VAY736): concentración libre en suero de VAY736 (Cmax en estado estable) -PK Cohorte 1 (VAY736): concentración libre en suero de VAY736 (Cmin en estado estable) -PK Cohorte 2 (CFZ533): concentración libre en plasma de CFC533 (Cmax en estado estable) -PK Cohorte 2 (CFZ533): concentración libre en plasma de CFC533 (Cmin en estado estable) - PD Cohorte 2 (CFZ533): CD40 soluble total en plasma |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
29 Weeks 29 Weeks 18 months 18 months End of Study End of Study 18 months 18 months 18 months |
29 Semanas 29 Semanas 18 meses 18 meses Fin del estudio Fin del estudio 18 meses 18 meses 18 meses |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Immunogenicity Tolerability |
Inmunogenicidad Tolerabilidad |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
China |
Czech Republic |
France |
Germany |
Hungary |
Israel |
Japan |
Korea, Republic of |
Poland |
Russian Federation |
Spain |
Taiwan |
Thailand |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Último paciente, última visita |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |