| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Primary progressive multiple sclerosis (PPMS) |
| Esclerosis múltiple progresiva primaria (EMPP) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| PPMS is a form of multiple sclerosis that is characterized by worsening neurologic function (accumulation of disability) from the onset of symptoms, without early relapses or remissions |
| EMPP: forma de esclerosis múltiple que se caracteriza por un empeoramiento de la función neurológica (acumulación de discapacidad) desde el inicio de los síntomas, sin recaídas o remisiones tempranas |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063401 |
| E.1.2 | Term | Primary progressive multiple sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| •To evaluate the efficacy of ocrelizumab treatment compared with placebo-in patients on progression of upper limb disability, measured based on the time to 20% worsening from baseline in the 9-Hole Peg Test (9-HPT) confirmed for at least 12 weeks in all randomized patients and in patients with magnetic resonance imaging (MRI) activity |
| ·Evaluar la eficacia en pacientes tratados con ocrelizumab en comparación con la observada en pacientes tratados con placebo en la progresión de la discapacidad en las extremidades superiores, medido basado en el tiempo hasta un empeoramiento del 20 % con respecto al momento basal en la prueba de las clavijas en 9 agujeros (9 HPT) confirmado durante al menos 12 semanas en todos los pacientes aleatorizados y en los pacientes con actividad en la resonancia magnética (RM). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate the efficacy of ocrelizumab compared with placebo for all randomized patients by the time to 24 week confirmed 20% increase from baseline in 9-HPT, time to 12-week and 24-week confirmed disability progression (CDP) in expanded disability status scale (EDSS)
•To evaluate the efficacy of ocrelizumab compared with placebo for all patients by the % change in total volume of T2 lesions and total brain volume
•To evaluate the safety of ocrelizumab compared with placebo and over time for all patients who received ocrelizumab and until they receive any other immunomodulatory or immunosuppressive treatments by the proportion of patients with adverse events, laboratory abnormalities
•To assess the immunogenicity, by the presence of anti-drug antibody to ocrelizumab during the study relative to baseline and the relationship to pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics, efficacy and safety
•To characterize the PK profile of the ocrelizumab and its PD, measured by blood B-cell levels |
Evaluar la eficacia de ocre en comparación con placebo en todos los pacientes aleatorizados definida como el tiempo hasta un aumento del 20 % con respecto al valor basal en la 9 HPT confirmado durante al menos 24 semanas
Evaluar la eficacia de ocre en comparación con placebo en todos los pacientes por la variación porcentual del volumen total de lesiones en T2 y del volumen cerebral total
Evaluar la seguridad de ocre en comparación con placebo, así como a lo largo del tiempo, en todos los pacientes que reciban ocre y hasta que reciban cualquier otro tratamiento inmunomodulador o inmunodepresor por la proporción de pacientes con acont adversos, valores anormales de lab
Medir la inmunogenicidad, por la presencia de anticuerpos contra el fármaco ocre durante el estudio con respecto al momento basal y la relación con la farmacocinética, la farmacodinámica, la eficacia y la seguridad.
Caracterización del perfil FC de ocre y FD, medida mediante los niveles de linfocitos B en la sangre |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Diagnosis of PPMS in accordance with the McDonald criteria (Thompson et al. 2017)
- Age 18-65 years at time of signing Informed Consent Form
- EDSS score at screening and baseline >= 3.0 to 8.0, inclusive
- Disease duration from the onset of multiple sclerosis (MS) symptoms:
o Less than 15 years in patients with an EDSS at screening > 5.0
o Less than 10 years in patients with an EDSS at screening <= 5.0
- Documented history or presence at screening of at least one of the following laboratory findings in a cerebrospinal fluid specimen
o Elevated IgG index
o One or more IgG oligoclonal bands detected by isoelectric focusing
- Screening and baseline 9-HPT completed in > 25 seconds (average of the two hands)
- Ability to complete the 9-HPT within 240 seconds with each hand at screening and baseline
- Patients previously treated with immunosuppressant, immunomodulators, or other immunomodulatory therapies must undergo an appropriate washout period according to the local label of the immunosuppressant/immunomodulatory drug used
- For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent or use adequate contraceptive methods during the treatment period and for 6 months after the final dose of ocrelizumab (adherence to local requirements, if more stringent, is required)
Eligibility Criteria for OLE Phase:
- Completed the double-blind treatment phase of the trial or have received post-double-progression ocrelizumab (PDP OCR) in the follow-up 1 phase, and who, in the opinion of the investigator, may benefit from treatment with ocrelizumab
- Meet the re-treatment criteria for ocrelizumab |
• Diagnóstico de EMPP de conformidad con los criterios de McDonald (Thompson et al. 2017).
• Edad 18-65 años en el momento de firmar el documento de consentimiento informado.
• Puntuación EDSS en la selección y el momento basal ≥ 3,0 a 8,0, ambos inclusive.
• Duración de la enfermedad desde la aparición de los síntomas de EM:
·menos de 15 años en pacientes con una puntuación EDSS en la selección > 5,0.
·menos de 10 años en pacientes con una puntuación EDSS en la selección ≤ 5,0.
• Antecedentes o presencia documentados en el período de selección de al menos uno de los siguientes resultados analíticos en una muestra de líquido cefalorraquídeo:
·índice de IgG elevado;
·detección de una o más bandas oligoclonales de IgG mediante isoelectroenfoque.
• 9 HPT en la selección y basal completada en > 25 segundos (promedio de las dos manos).
• Capacidad para completar la 9 HPT en 240 segundos con cada mano en la selección y en el momento basal.
• Los pacientes tratados previamente con agentes inmunodepresores, inmunomoduladores u otros tratamientos inmunomoduladores deberán pasar un período de lavado apropiado de acuerdo con la ficha técnica local del fármaco inmunodepresor/inmunomodulador utilizado.
• En el caso de mujeres con capacidad reproductiva: comprometerse a practicar la abstinencia sexual o a utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el período de tratamiento y hasta 6 meses después de la dosis final de ocrelizumab. Deben cumplir los requisitos locales, si son más estrictos.
Criterios de elegibilidad para la fase de extensión en régimen abierto (ERA):
• Haber terminado la fase de tratamiento doble ciego del ensayo o haber recibido OCR-PDP en la fase SEG1 y que, en opinión del investigador, puedan beneficiarse del tratamiento con ocrelizumab
• Cumplir los criterios de repetición del tratamiento con ocrelizumab. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- History of relapsing-remitting or secondary progressive MS at screening
- Confirmed serious opportunistic infection
- Patients who have or have had confirmed or a high degree of suspicion of progressive multifocal leukoencephalopathy
- Known active malignancy or are being actively monitored for recurrence of malignancy
- Immunocompromised state defined as one or more of the following: CD4 count < 250/μL, absolute neutrophil count <1.5 x 103/μL, Serum IgG < 4.6 g/L
- Receipt of a live-attenuated vaccine within 6 weeks prior to randomization
- Inability to complete an MRI or contraindication to gadolinium (Gd) administration
- Patients requiring symptomatic treatment of multiple sclerosis (MS) and/or physiotherapy who are not on a stable regimen. Patients must not initiate symptomatic treatment of MS or physiotherapy within 4 weeks of randomization
- Contraindications to mandatory premedication for infusion-related reactions
- Known presence of other neurologic disorders, including, but not limited to: history of ischemic cerebrovascular disorders or ischemia of the spinal cord, history or known presence of CNS or spinal cord tumor, history or known presence of potential metabolic causes of myelopathy, history or known presence of infectious causes of myelopathy, history of genetically inherited progressive CNS degenerative disorder, neuromyelitis optica, history or known presence of non-MS systemic autoimmune disorders potentially causing progressive neurologic disease, history or known presence of sarcoidosis, history of severe, clinically significant brain or spinal cord trauma
- Pregnant or breastfeeding, or intending to become pregnant during the study and 6 months after last infusion of the study drug
- Lack of peripheral venous access
- Significant, uncontrolled disease, such as cardiovascular, pulmonary, renal, hepatic, endocrine or
gastrointestinal, or any other significant disease that may preclude patient from participating in the study
- Any concomitant disease that may require chronic treatment with systemic corticosteroids or immunosuppressant during the course of the study
- History of alcohol or other drug abuse
- History of primary or secondary (non-drug-related) immunodeficiency
- Treatment with any investigational agent within 24 weeks prior to screening or 5 half-lives of the investigational drug, or treatment with any experimental procedure for MS
- Previous treatment with B-cell targeting therapies, bone marrow transplantation or hematopoietic stem cell transplantation
- Any previous history of transplantation or anti-rejection therapy
- Treatment with IV Ig or plasmapheresis within 12 weeks prior to randomization
- Systemic corticosteroid therapy within 4 weeks prior to screening
- Positive serum β-hCG measured at screening or positive urine β -hCG at baseline
- Positive screening tests for hepatitis B
- Any additional exclusionary criterion as per ocrelizumab (Ocrevus®) local label, if more stringent than the above |
•Antecedentes de EM recidivante-remitente o progresiva secundaria en la selección.
•Infección oportunista grave confirmada
•Pacientes que tengan o hayan tenido leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) confirmada o con alto grado de sospecha.
•Neoplasia maligna activa conocida o que se estén sometiendo a vigilancia activa en busca de recidiva de neoplasia maligna.
•Estado inmunodeprimido, definido como uno o más de los siguientes: recuento de CD4 < 250/μl, recuento absoluto de neutrófilos < 1,5 X 103/μl, IgG sérica < 4,6 g/l
•Vacunación con una vacuna de virus vivos atenuados en las 6 semanas previas a la aleatorización.
•Incapacidad para someterse a una exploración por RM o contraindicación a la administración de Gd.
•Pacientes que precisen tratamiento sintomático de la EM o fisioterapia que no estén recibiendo un régimen estable. Los pacientes no deben iniciar tratamiento sintomático de la EM ni fisioterapia en las 4 semanas previas a la aleatorización.
•Contraindicaciones de la premedicación obligatoria por reacciones relacionadas con la infusión
•Presencia conocida de otros trastornos neurológicos, como los siguientes: antecedentes de trastornos cerebrovasculares isquémicos o isquemia de la médula espinal; antecedentes o presencia conocida de tumores del SNC o de la médula espinal; antecedentes o presencia conocida de posibles causas metabólicas de mielopatía; antecedentes o presencia conocida de causas infecciosas de mielopatía; antecedentes de enfermedad degenerativa progresiva hereditaria de origen genético del SNC; neuromielitis óptica; antecedentes o presencia conocida de trastornos autoinmunitarios sistémicos que pueden causar enfermedades neurológicas progresivas; antecedentes o presencia conocida de sarcoidosis; antecedentes de traumatismo cerebral o medular intenso clínicamente significativo.
•Embarazo o lactancia, o intención de quedarse embarazada durante el estudio y 6 meses después de la última infusión del fármaco del estudio.
•Ausencia de un acceso venoso periférico.
•Enfermedad importante no controlada, como enfermedades cardiovasculares, pulmonares, renales, hepáticas, endocrinas o digestivas o cualquier otra enfermedad significativa que pueda impedir al paciente participar en el estudio.
•Cualquier enfermedad concomitante que pueda requerir tratamiento crónico con corticosteroides sistémicos o inmunodepresores durante el estudio.
•Antecedentes de alcoholismo o toxicomanía.
•Antecedentes de inmunodeficiencia primaria o secundaria (no relacionada con fármacos).
•Tratamiento con cualquier fármaco en investigación en las 24 semanas previas a la visita de selección (visita 1) o cinco semividas del fármaco en investigación o tratamiento de la EM con cualquier procedimiento experimental.
•Tratamiento previo con fármacos que actúan sobre los linfocitos, trasplante de médula ósea y trasplante de células madre hematopoyéticas.
•Cualquier antecedente previo de trasplante o tratamiento antirrechazo.
•Tratamiento con Ig IV o plasmaféresis en las 12 semanas previas a la aleatorización.
•Tratamiento con corticosteroides sistémicos en las 4 semanas previas a la selección.
•Resultado positivo de la prueba de β hCG en suero en la selección o de β hCG en orina en el periodo basal.
•Pruebas positivas de detección sistemática para la hepatitis B.
•Cualquier otro criterio de exclusión conforme a la ficha técnica local de ocrelizumab (Ocrevus®), si es más estricta que lo anterior. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1.Upper limb disability progression, measured based on time to 20% worsening from baseline in 9-HPT confirmed for at least 12 weeks and in all patients and patients with MRI activity |
| 1-progresión de la discapacidad de las extremidades superiores definida como el tiempo hasta un empeoramiento del 20 % con respecto al momento basal en la prueba de las clavijas en 9 agujeros (9 HPT) confirmado durante al menos 12 semanas en todos los pacientes aleatorizados y en los pacientes con actividad en la resonancia magnética (RM) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. Double-Blind Treatment: Week 0, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, n, n+12, treatment discontinuation (TD), Follow-Up 1: Visits every 12 weeks |
| 1. Tratamiento doble-ciego: Semana 0, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, n, n+12, tratamientos discontinuación (TD), Visita de seguimiento 1: Visitas cada 12 semanas |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Upper limb disability progression, measured based on time to 20% increase from baseline in 9-HPT confirmed at least 24 weeks
2. Time to 12-week CDP in EDSS, as an increase in EDSS score for at least 12 weeks
3. Time to 24-week CDP in EDSS, as an increase in EDSS score for at least 24 weeks
4. Differences in the percent change in total volume of T2 lesions on MRI from baseline up to Week 120 will be analyzed using analysis of covariance and mixed effect model repeat measurement (MMRM) analyses
5. Differences in the mean percentage change in total brain volume on MRI scans from Week 24 to Week 120 will be analyzed using an MMRM analysis
6. Incidence and nature of adverse events, serious adverse events, adverse events leading to study treatment withdrawal
7. Change from baseline in laboratory test results for hematology and chemistry association of decrease in certain laboratory parameters, and serious infections
8. Presence of ADA of ocrelizumab
9. Total plasma clearances (CL) of ocrelizumab
10. Volumes of distribution(Vd) of ocrelizumab
11. Area under the concentration-time curve (AUC) of ocrelizumab |
1. Progresión de la discapacidad de las extremidades superiores, definida como el tiempo hasta un aumento del 20 % con respecto al valor basal en la 9 HPT confirmado durante al menos 24 semanas
2. Tiempo hasta la progresión confirmada de la discapacidad (PCD) a las 12 semanas en la Escala Ampliada del Estado de Discapacidad (EDSS)
3. Tiempo hasta la PCD durante 24 semanas en la EDSS,
4. Variación porcentual del volumen total de lesiones en T2 entre el momento basal y la semana 120 que será analizado utilizando el modelo de efectos mixtos para mediciones repetidas (MMRM).
5. Variación porcentual del volumen cerebral total entre las semanas 24 y 120 que será analizado utilizando MMRM.
6. Incidencia y naturaleza de los acontecimientos adversos, los acontecimientos adversos graves, los acontecimientos adversos que motiven la retirada del tratamiento del estudio
7. La variación con respecto al momento basal de los resultados analíticos de hematología y bioquímica, la asociación entre disminución en determinados parámetros analíticos e infecciones graves
8. Presencia de ACF de ocrelizumab
9. Aclaramiento plasmático total (AP) de ocrelizumab
10. Volumen de distribución (Vd) de ocrelizumab
11. Area de concentración bajo la curva (AUC) de ocrelizumab |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Double-Blind Treatment: Week 0, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, n, n+12, TD
2. From baseline to Week 12
3. From baseline to Week 24
4. From baseline up to Week 120
5. From Week 24 to Week 120
6. Up to 8.5 years
7. From baseline to 8.5 years
8. Double-Blind Treatment: Week 0, 24, 48, 72 and n, treatment discontinuation (TD); Follow-Up 1: Visits every 12 weeks, PDP OCR: Week 0, n and TD; OLE: Week 0, 48, TD; Follow-Up 2: Visits every 24 weeks
9-11. Double-Blind Treatment: Week 0, 2, 12, 24, 48, 60, 72, Week n, TD; Follow-Up 1: Visits every 12 weeks, PDP OCR: Week 0, 2, 12 and n, TD; OLE: Week 0, 48, TD; Follow-Up 2: Visits every 24 weeks |
1. Tratamiento doble-ciego: Semana 0, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, n, n+12, TD
2. De basal a semana 12
3. De basal a semana 24
4. De basal a semana 120
5. Desde semana 24 a semana 120
6. Hasta 8.5 años
7. Desde basal hasta 8.5 años
8. Tratamiento doble-ciego: Week 0, 24, 48, 72 y n, Tratamiento discontinuacion (TD); Seguimiento 1: Visitas cada 12 semanas, OCR PDP: semana 0, n y TD; OLE: Week 0, 48, TD; seguimiento 2: Visitas cada 24 semanas
9-11. Tratamiento doble-ciego: Semana 0, 2, 12, 24, 48, 60, 72, semana n, TD; seguimiento 1: Visitas cada 12 semanas, OCR PDP: Semana 0, 2, 12 y n, TD; OLE: semana 0, 48, TD; seguimiento 2: Visitas cada 24 semanas |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity, Health Status Utility and Biomarker Objectives |
| Objetivos de Inmunogenicidad, Utilidad del Estado de Salud y biomarcadores |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 181 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belarus |
| Belgium |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Colombia |
| Croatia |
| Egypt |
| France |
| Georgia |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Mexico |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Spain |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study will occur when all patients who are not being treated with an alternative B-cell depleting therapy have repleted his or her B-cells (i.e., B-cell level of the patient has returned to the baseline value or the lower limit of normal, whichever is lower). |
| El final del estudio tendrá lugar cuando todos los pacientes que no estén recibiendo un tratamiento alternativo de depleción de los linfocitos B hayan repuesto sus linfocitos B (es decir, el nivel de linfocitos B del paciente haya vuelto al valor basal o al límite inferior de la normalidad, lo que sea más bajo). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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