| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Schizophrenia |
| Schizophrenie |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Schizophrenia |
| Schizophrenie |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10039626 |
| E.1.2 | Term | Schizophrenia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to investigate the symptomatic remission rates in non-treatment-refractory patients with schizophrenia randomized to either early clozapine or olanzapine over an 8-week period. |
| Der primäre Endpunkt ist die symptomatische Remissionsrate von nicht-therapierefraktären Patienten mit einer Schizophrenie, die nach Randomisierung entweder Clozapin oder Olanzapin über einen Zeitraum von 8 Wochen erhalten haben. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Secondary objectives include differences in side effects, symptom severity, safety measures and cognitive functions as detailed below. |
| Sekundäre Endpunkte beinhalten Unterschiede in den Nebenwirkungen, in der Symptomschwere, in der Sicherheit der Anwendung und in kognitiven Funktionen in den beiden Gruppen. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age 18 to 65 years
2. Signed informed consent
3. DSM-V diagnosis of schizophrenia confirmed by the Mini International Neuropsychiatric Interview
4. At least one documented prior hospitalization due to the illness in the medical history (the current hospitalization can be considered as ’prior’ hospitalization if its ≥ 4 weeks) at screening
5. For treatment-naïve patients (defined as no previous antipsychotic treatment or a maximum of 30 days of treatment), an antipsychotic treatment attempt of at least 30 days with an antipsychotic in a therapeutic dose according to local guidelines other than clozapine and olanzapine before the screening phase is needed. For non-treatment-naïve patients (defined as having been treated for more than 30 days with an antipsychotic), a discontinuation of a foregoing antipsychotic treatment prior to the screening phase within a maximum of six months (=180 days) is possible (corresponding to the estimated average time for an antipsychotic washout phase and the expected time to develop a relapse of the disease). For patients being treated with a long-acting antipsychotic (other than PP3M), an inclusion is possible if inclusion date corresponds to the planned date of the next injection plus five to seven days. For patients being treated with oral olanzapine, an inclusion is possible if this treatment has lasted for no longer than 2 weeks prior to inclusion and if exclusion criteria 8 is not fulfilled.
6. Clinical need for a medication switch because of clinical inefficacy or side-effects or clinical need for a reintroduction of an antipsychotic treatment after treatment discontinuation prior to the screening phase (see 5.)
7. Moderate symptomatology on the PANSS, defined as a score ≥ 4 for two or more symptoms from P1-P7 or a score of ≥ 6 for one symptom from P1-P7 (minimum threshold definition) at screening
8. Male participants and female participants who are not capable of bearing children or who use a method of contraception that is medically approved by the health authority of the respective country at screening
This includes:
a. A woman who is not capable of bearing a child is defined as follows: post-menopausal (12 months natural (spontaneous) amenorrhea or 6 months spontaneous amenorrhea with serum-FSH-values (follicle-stimulating hormone) of >40 mIU/mL); 6 weeks after a bilateral ovariectomy with or without hysterectomy or sterilization by means of tubal ligation
b. A woman capable of bearing child is defined as follows: a woman who is physiologically capable of becoming pregnant, including women whose occupation, lifestyle or sexual orientation exclude sexual intercourse with a male partner and women whose partners have been sterilized by vasectomy or other measures
c. Medically-approved methods of contraception can include the following: hormonal contraceptives, intrauterine device and double barrier method. Acceptable preventive measures can include total abstinence at the discretion of the investigator, in cases where compliance is ensured because of the study participant’s age, occupation, lifestyle or sexual orientation. Periodical abstinence (e.g. calendar, ovulation, symptothermal methods or abstinence until the 4th day after the ovulation) as well as coitus interruptus are not acceptable methods of contraception
d. A reliable method of contraception (CTFG guideline) must be used for the entire duration of the study
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1. Alter 18 bis 65 Jahre
2. Gültige Einwilligungserklärung
3. DSM-V Diagnose einer Schizophrenie bestätigt durch das das Mini international Neuropsychiatric Interview (MINI)
4. Mindestens eine dokumentierte Hospitalisierung in der medizinischen Vorgeschichte des Patienten aufgrund der Erkrankung (die aktuelle Hospitalisierung gilt als äquivalent, falls die Dauer ≥ 4 Wochen beträgt zum Zeitpunkt des Screenings
5. Für therapie-naive Patienten (definiert als keine vorherige antipsychotische Therapie oder eine antipsychotische Therapie von max. 30 Tagen): eine antipsychotische Therapie für mind. 30 Tage mit einem Antipsychotikum (außer Clozapin und Olanzapin) in einer therapeutischen Dosierung gemäß nationalen Leitlinien vor der Screening-Phase. Für nicht therapie-naive Patienten (definiert als Patienten mit antipsychotischer Behandlung für >30 Tage): eine Unterbrechung der antipsychotischen Behandlung für max. 6 Monate (=180 Tage) vor der Screening-Phase ist erlaubt (entsprechend der geschätzten Auswasch-Phase des Antipsychotikums und dem erwarteten Zeitraum bis zur Entwicklung eines Erkrankungs-Rezidivs). Patienten, die ein Depotpräparat erhalten (ausgenommen PP3M), können eingeschlossen werden, wenn das Datum des Studieneinschlusses der geplanten nächsten Depotgabe plus 5-7 weitere Tage entspricht. Patienten, die orales Olanzapin erhalten dürfen an der Studie teilnehmen, so lange diese Einnahme direkt vor Studieneinschluss nicht länger als 2 Wochen angedauert hat, und falls Ausschlusskriterium 8 nicht erfüllt ist.
6. Klinische Notwendigkeit einer medikamentösen Umstellung aufgrund von klinischer Wirkungslosigkeit oder Nebenwirkungen oder klinische Notwendigkeit für die erneute Einleitung einer antipsychotischen Behandlung nach Therapieabbruch vor der Screening-Phase (siehe 5.)
7. Moderate Symptomschwere im PANSS-Score, definiert als ein Score ≥ 4 in zwei oder mehreren Items von P1-P7 oder ein Score ≥ 6 in den Items P1-P7 (minimum-threshold Definition) zum Zeitpunkt des Screenings
8. Männliche oder weibliche Teilnehmer, die nicht gebärfähig sind bzw., die eine Verhütungsmethode verwenden, welche von der Gesundheitsautorität des jeweiligen Landes medizinisch anerkannt wird zum Zeitpunkt des Screenings
Dies beinhaltet:
• Eine Frau, die nicht gebärfähig ist, wird wie folgt definiert: post-menopausal (12 Monate andauernde natürliche (spontane) Amenorrhoe oder 6 Monate spontane Amenorrhoe mit Serum-FSH- (Follikel-stimulierendes Hormon) Werten von >40 mIU/mL); 6 Wochen nach bilateraler Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie oder Sterilisation durch Tubenligatur
• Eine gebärfähige Frau wird wie folgt definiert: eine Frau, die physiologisch in der Lage ist schwanger zu werden, eingeschlossen Frauen, dessen Beruf, Lebenswandel oder sexuelle Orientierung Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner ausschließen und Frauen, dessen Partner durch Vasektomie oder andere Verfahren sterilisiert worden sind. Medizinisch anerkannte Verhütungsmethoden können wie folgt sein: - hormonelle Kontrazeptiva, intrauterine Empfängnisverhütung und double barrier Methode. Anerkannte präventive Maßnahmen inkludieren vollständige Abstinenz im Ermessen des Prüfers in Fällen, in denen die Compliance gesichert ist aufgrund des Alters, des Berufes, des Lebenswandels oder der sexuellen Orientierung des Teilnehmers. Periodische Abstinenz (z.B. Kalendermethode, Ovulation, symptothermale Methoden oder Abstinenz bis zum 4. Tag nach der Ovulation) sowie Coitus interruptus sind nicht anerkannte Verhütungsmethoden.
• Eine verlässliche Verhütungsmethode (CTFG Richtlinie) muss für den ganzen Zeitraum der Studie angewendet werden.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients who are not suitable for the study in the opinion of the investigator (including acutely suicidal patients)
2. Patients who are unable to give informed consent
3. Coercive treatment at the time of study inclusion
4. White blood cell count (WBC) at inclusion not meeting the requirements for clozapine use in Germany according to the SmPC. Patients must have normal leukocyte findings (white blood cell count ≥ 3500/mm3 (≥ 3.5x109/l), and Absolute Neutrophil Count (ANC) ≥ 2000/mm3 (≥ 2.0x109/l) at the screening visit
5. The presence of one or more of the contraindications against any of the study drugs as mentioned in the SmPC
6. Treatment-naïve or treatment-resistant schizophrenia. Treatment-naïve will be defined as no previous antipsychotic treatment or a maximum of 30 days of treatment. Treatment resistance is defined as two antipsychotic trials (with antipsychotics from two different chemical classes) for a period of ≥ 6 weeks with CPZ equivalent doses ≥ 600 mg/day (Howes, McCutcheon et al. 2017), both of which took place immediately before the screening phase
7. Diagnosis of primary substance dependency other than nicotine: exclusion alcohol dependency via AUDIT-screening (Bohn, Babor et al. 1995, Babor 2001) and DSM V criteria (MINI-interview); exclusion of other drug dependencies other than alcohol and nicotine: drug screening of urine and DSM V criteria (MINI-interview: patient fulfilling early (> 3 months) or sustained (>12 months) remission criteria and/or with low severity of substance use disorder according to MINI (DSM-V) are eligible for the study)
8. Documented previous non-response to an 8-week drug trial with olanzapine or any documented previous treatment with clozapine
9. Documented intolerance to one of the study drugs
10. Pregnancy (incl. positive blood pregnancy test) / lactation (female patients)
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1. Patienten, die nach Einschätzung des Prüfers nicht geeignet sind an der klinischen Studie teilzunehmen
2. Nicht-einwilligungsfähige Patienten
3. Zwangsbehandlung oder Unterbringung gegen den Willen zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses
4. Leukozytenzahl (WBC), die zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses gegen eine Anwendung von Clozapin in Deutschland spricht. Patienten müssen zum Zeitpunkt des Screenings eine normwertige Leukozytenzahl ≥ 3500/mm3 (≥ 3.5x109/l), sowie eine absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten ≥ 2000/mm3 (≥ 2.0x109/l) haben
5. Das Vorhandensein von einer oder mehreren Kontraindikationen gegen die Anwendung einer der beiden Studienpräparate (siehe Fachinformationen)
6. Therapie-naive oder therapie-resistente Schizophrenie. Therapie-naiv ist wie folgt definiert: keine vorherige antipsychotische Behandlung oder ein Zeitraum antipsychotischer Behandlung von max. 30 Tagen. Therapie-resistent ist wie folgt definiert: 2 antipsychotische Behandlungsversuche (mit Antipsychotika von zwei chemisch verschiedenen Substanzklassen) über einen Zeitraum von ≥ 6 Wochen mit CPZ Äquivalenzdosierungen ≥ 600 mg/Tag, wovon beide unmittelbar vor der Screeningphase stattgefunden haben.
7. Diagnose einer primären Substanzabhängigkeit (außer Tabak)
8. Dokumentierte vorherige Non-Response auf eine 8-wöchige Behandlungsphase mit Olanzapin oder Behandlung mit Clozapin in der Vorgeschichte
9. Unverträglichkeit gegenüber eines der Studienpräparate
10. Schwangerschaft (inkl. positiver Schwangerschaftstest im Blut (weibliche Patienten)
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Relative frequency of patients in the clozapine group in remission (Remission in Schizophrenia Working Group [RSWG] consensus criteria) at week 8 compared to the olanzapine group. |
| Der primäre Endpunkt ist die symptomatische Remissionsrate von nicht-therapierefraktären Patienten mit einer Schizophrenie, die nach Randomisierung entweder Clozapin oder Olanzapin über einen Zeitraum von 8 Wochen erhalten haben. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Screening, Baseline vist 5, visit 9 |
| Screening, Baseline vist 5, visit 9 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoints:
1. Relative frequency of patients in remission after four weeks (V5) according to the RSWG criteria (Andreasen, Carpenter et al. 2005).
2. Change in Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) (Kay, Fiszbein et al. 1987) total and in the three PANSS subscales (positive, negative, general) from baseline (V1) to week four (V5) and week eight (V9).
3. Frequency of patients in remission according to the RSWG criteria without the negative symptom Items (N1, N4 and N6) after four (V5), six (V7) and eight weeks (V9)
4. Frequency of patients with a clinical response according to PANSS (≥ 20% change from baseline, corrected PANSS formula) (Leucht 2014) after four (V5) and eight weeks (V9).
Secondary Endpoints: Side-effects and safety
1. Change in white/complete blood count (WBC/CBC), creatinine kinase (CK) blood levels from screening (V0) to every visit during the study period (V13) (see Study Laboratory under 8.5.4).
2. Relative change in Troponine, frequency of 2-fold elevated Troponine, and absolute change in C-reactive protein (CRP) (values) from screening to every visit during the first four weeks of the intervention period (V1-V5) and at week 6 (V7) and week eight (V9).
3. Changes in standard parameters of Electrocardiography (ECG) (QT interval-value, heart rate value from screening/baseline (V1) to week 2 (V3), week 4 (V5), week 6 (V7) and week eight (V9).
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Sekundäre Endpunkte:
Sekundäre Endpunkte beinhalten Unterschiede in den Nebenwirkungen, in der Symptomschwere, in der Sicherheit der Anwendung und in kognitiven Funktionen in den beiden Gruppen (Details siehe English Version) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Screening, Baseline vist 5, visit 9 |
| Screening, Baseline vist 5, visit 9 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Pharmacoepigenomics |
| Pharmacoepigenomics |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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