| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non Small Cell Lung Cancer |
| Cáncer de pulmón no microcítico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non Small Cell Lung Cancer |
| Cáncer de pulmón no microcítico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10029514 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate efficacy by means of confirmed best overall response (BOR) rate of the combination of cetuximab and avelumab plus doublet chemotherapy, defined as the proportion of participants having achieved confirmed complete response (CR) or partial response (PR) as BOR |
| Evaluar la eficacia por medio de la tasa de mejor respuesta general (MRG) confirmada de la combinación de cetuximab y avelumab más la quimioterapia de doblete, definida como la proporción de participantes que ha alcanzado una respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) confirmada como MRG |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the safety and tolerability of the combination of cetuximab and avelumab plus doublet chemotherapy
To evaluate the progression-free survival (PFS) time
To assess the duration of response |
• Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la combinación de cetuximab y avelumab más quimioterapia de doblete
• Evaluar el tiempo de supervivencia sin progresión (SSP)
• Evaluar la duración de la respuesta |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Participants are eligible to be included in the study only if all the following criteria apply:
Age
1. Are 18 to 69 years inclusive, at the time of signing the informed consent
Type of Participant and Disease Characteristics
2. Histologically-confirmed Stage IV metastatic or recurrent (Stage IV) NSCLC of squamous histology as per the 7th International Association for the Study of Lung Cancer and the American Joint Committee on Cancer classifications.
3. Availability of formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) block containing tumor tissue or a minimum of 15 (preferably 25) unstained tumor slides (cut within 1 week) suitable for PD-L1 expression and EGFR expression/amplification assessments, from a recently obtained (within 6 months) biopsy or a fresh baseline tumor biopsy collected from a non-irradiated area.
4. At least 1 measurable lesion per RECIST v1.1 criteria. A lesion that has been irradiated can be used as a measurable lesion providing that disease has progressed at that site
5. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) of 0 to 1 at study entry.
6. Adequate hematological function defined by white blood cell (WBC) count ≥ 2.5 × 109/L with absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 × 109/L, lymphocyte count ≥ 0.5 × 109/L, platelet count ≥ 100 × 109/L, and hemoglobin ≥ 9 g/dL (may have been transfused).
7. Adequate hepatic function defined by a total bilirubin level ≤ 1.5 × the upper limit of normal (ULN) range and aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) levels ≤ 2.5 × ULN except for participants with documented metastatic disease to the liver for whom AST and ALT levels ≤ 5 × ULN are acceptable. Patients with documented Gilbert disease are allowed if total bilirubin is less than 3 × ULN.
8. Adequate renal function defined by an estimated creatinine clearance > 60 mL/minute according to the Cockcroft-Gault formula. or by 24-hour urine collection for creatinine clearance or according to local institutional standard method.
9. Estimated life expectancy of at least 3 months.
Sex
10. Are male or female.
A male participant must agree to use and to have their female partners use a highly effective contraception (i.e, methods with a failure rate of less than 1% per year) as detailed in Appendix 3 of this protocol 30 days before the first dose of study intervention (as appropriate), during the study intervention period and for at least 60 days after the last dose of study intervention and refrain from donating sperm during this period.
A female is eligible if she is not pregnant (i.e, after a confirmed menstrual period and a negative serum pregnancy test), not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
a. Is not a woman of childbearing potential (WOCBP), as defined in Appendix 3
OR
b. Is a WOCBP who agrees to use a highly effective contraceptive method (i.e, has a failure rate of less than 1% per year), as listed in Appendix 3, 30 days before the start of the first dose of study intervention (as appropriate), during the study intervention period and for at least 60 days after the last dose of study intervention |
Los participantes serán aptos para la inscripción en el estudio solo si se le aplican todos los criterios que siguen:
Edad
1. Entre 18 y 69 años, ambos inclusive, en el momento de firmar el consentimiento informado
Tipo de participante y características de la enfermedad
2. CPNM de histología epidermoide en estadio IV metastásico o recurrente (estadio IV) confirmado histológicamente según la 7a clasificación de la Asociación internacional para el estudio del cáncer de pulmón [International Association for the Study of Lung Cancer] y del Comité conjunto estadounidense sobre el cáncer [American Joint Committee on Cancer].
3. Disponibilidad de un bloque que contenga tejido tumoral fijado con formol e incluido en parafina (FFIP) o un mínimo de 15 (preferiblemente 25) portaobjetos de tumor sin tinción (corte realizado en el plazo previo de 1 semana) adecuado para las evaluaciones de la expresión de PD-L1 y la expresión/amplificación del EGFR, de una biopsia obtenida recientemente (en los 6 meses anteriores) o de una biopsia tumoral fresca obtenida al inicio de un área no irradiada.
4. Al menos 1 lesión medible según los criterios RECIST v1.1. Una lesión que ha sido irradiada se puede usar como lesión medible siempre que la enfermedad haya progresado en esa zona.
5. Estado general del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (EG ECOG) de 0 o 1 en el momento de entrada en el estudio.
6. Función hematológica adecuada definida por un recuento de leucocitos (LEU) >= 2,5 × 109/l, con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 ×109/l, recuento de linfocitos >= 0,5 × 109/l, recuento de plaquetas >= 100 x 109/l y hemoglobina ≥ 9 g/dl (puede haberse hecho transfusión).
7. Función hepática adecuada, definida por un nivel de bilirrubina total <=1,5 x el rango del límite superior de la normalidad (LSN) y niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <=2,5 x LSN, excepto para los participantes con enfermedad metastásica en el hígado documentada, para los que los niveles de AST y ALT <= 5 × LSN son aceptables. Se permiten los pacientes con enfermedad de Gilbert documentada si la bilirrubina total es menos de 3 × LSN.
8. Función renal adecuada definida mediante un aclaramiento de creatinina estimado > 60 ml/min de acuerdo con la fórmula de Cockcroft-Gault, o mediante una recogida de orina de 24 horas para el aclaramiento de creatinina o conforme al método estándar local institucional.
9. Esperanza de vida estimada de 3 meses como mínimo.
Sexo
10. Hombre o mujer.
• Un participante varón debe aceptar el uso y hacer que sus parejas de sexo femenino usen un método anticonceptivo altamente eficaz (es decir, métodos con una tasa de fallo de menos del 1 % por año) como se detalla en el Apéndice 3 de este protocolo 30 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio (según corresponda), durante el periodo de la intervención del estudio y durante al menos 60 días después de la última dosis de la intervención del estudio y abstenerse de donar esperma durante este periodo.
• Una mujer es apta si no está embarazada (es decir, después de un periodo menstrual confirmado y una prueba de embarazo en suero negativa), no está en periodo de lactancia y cumple al menos una de las siguientes condiciones:
a. No se trata de una mujer en edad fértil (MEF) de acuerdo con lo definido en el Apéndice 3
O BIEN
b. Es una MEF que acepta usar un método anticonceptivo altamente eficaz (es decir, tiene una tasa de fallo de menos del 1 % por año), como se indica en el Apéndice 3, 30 días antes del inicio de la primera dosis de la intervención del estudio (según corresponda), durante el periodo de la intervención del estudio y durante al menos 60 días después de la última dosis de la intervención del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participants whose tumor disease harbors an activating EGFR mutation or ALK rearrangement. Participants with tumors of unknown EGFR or ALK status will require testing only in never smokers.
2. All participants with brain metastases, except those meeting the following criteria:
a. Brain metastases that have been treated locally and are clinically stable for at least 4 weeks prior to treatment start.
b. No ongoing neurological symptoms that are related to the brain localization of the disease (sequelae that are a consequence of the treatment of the brain metastases are acceptable).
c. Participants must be either off steroids or on a stable or decreasing dose of < 10mg daily prednisone (or equivalent).
3. Previous malignant disease (other than NSCLC) within the last 5 years (except adequately
treated non-melanoma skin cancers, carcinoma in situ of skin, bladder, cervix, colon/rectum,
breast, or prostate) unless a complete remission without further recurrence was achieved at
least 2 years prior to study entry and the participant was deemed to have been cured with no
additional therapy required or anticipated to be required.
4. Active infection requiring systemic therapy.
5. Known history of human immunodeficiency virus or known acquired immunodeficiency syndrome.
6. Hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) infection at screening (positive HBV surface antigen or HCV ribonucleic acid (RNA) if anti-HCV antibody screening test positive).
7. Active autoimmune disease that might deteriorate when receiving an immunostimulatory
agent:
a. Participants with diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- or hyperthyroid disease not requiring immunosuppressive treatment are eligible.
b. Administration of steroids through a route known to result in a minimal systemic exposure (topical, intranasal, intro-ocular, or inhalation) are acceptable.
8. Interstitial parenchymal lung disease.
9. Pregnancy or lactation.
10. Known alcohol or drug abuse as determined by the Investigator.
11. History of uncontrolled intercurrent illness including but not limited to:
a. Hypertension uncontrolled by standard therapies (not stabilized to 150/90 mmHg or lower)
b. Uncontrolled active infection.
c. Uncontrolled diabetes (for example, hemoglobin A1c ≥ 8%).
12. Clinically significant (ie, active) cardiovascular disease: cerebral vascular accident/stroke (< 6 months prior to enrollment), myocardial infarction (< 6 months prior to enrollment), unstable angina, congestive heart failure (≥ New York Heart Association Classification Class II), or serious cardiac arrhythmia requiring medication.
13. Known history of inflammatory colitis, inflammatory bowel disease, pneumonitis, pulmonary
fibrosis.
14. Any psychiatric condition that would prohibit the understanding or rendering of informed consent or that would limit compliance with study requirements. |
Los participantes serán aptos para la inscripción en el estudio solo si se le aplican todos los criterios que siguen:
Edad
1. Entre 18 y 69 años, ambos inclusive, en el momento de firmar el consentimiento informado
Tipo de participante y características de la enfermedad
2. CPNM de histología epidermoide en estadio IV metastásico o recurrente (estadio IV) confirmado histológicamente según la 7a clasificación de la Asociación internacional para el estudio del cáncer de pulmón [International Association for the Study of Lung Cancer] y del Comité conjunto estadounidense sobre el cáncer [American Joint Committee on Cancer].
3. Disponibilidad de un bloque que contenga tejido tumoral fijado con formol e incluido en parafina (FFIP) o un mínimo de 15 (preferiblemente 25) portaobjetos de tumor sin tinción (corte realizado en el plazo previo de 1 semana) adecuado para las evaluaciones de la expresión de PD-L1 y la expresión/amplificación del EGFR, de una biopsia obtenida recientemente (en los 6 meses anteriores) o de una biopsia tumoral fresca obtenida al inicio de un área no irradiada.
4. Al menos 1 lesión medible según los criterios RECIST v1.1. Una lesión que ha sido irradiada se puede usar como lesión medible siempre que la enfermedad haya progresado en esa zona.
5. Estado general del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (EG ECOG) de 0 o 1 en el momento de entrada en el estudio.
6. Función hematológica adecuada definida por un recuento de leucocitos (LEU) >= 2,5 × 109/l, con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 ×109/l, recuento de linfocitos >= 0,5 × 109/l, recuento de plaquetas >= 100 x 109/l y hemoglobina ≥ 9 g/dl (puede haberse hecho transfusión).
7. Función hepática adecuada, definida por un nivel de bilirrubina total <=1,5 x el rango del límite superior de la normalidad (LSN) y niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <=2,5 x LSN, excepto para los participantes con enfermedad metastásica en el hígado documentada, para los que los niveles de AST y ALT <= 5 × LSN son aceptables. Se permiten los pacientes con enfermedad de Gilbert documentada si la bilirrubina total es menos de 3 × LSN.
8. Función renal adecuada definida mediante un aclaramiento de creatinina estimado > 60 ml/min de acuerdo con la fórmula de Cockcroft-Gault, o mediante una recogida de orina de 24 horas para el aclaramiento de creatinina o conforme al método estándar local institucional.
9. Esperanza de vida estimada de 3 meses como mínimo.
Sexo
10. Hombre o mujer.
• Un participante varón debe aceptar el uso y hacer que sus parejas de sexo femenino usen un método anticonceptivo altamente eficaz (es decir, métodos con una tasa de fallo de menos del 1 % por año) como se detalla en el Apéndice 3 de este protocolo 30 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio (según corresponda), durante el periodo de la intervención del estudio y durante al menos 60 días después de la última dosis de la intervención del estudio y abstenerse de donar esperma durante este periodo.
• Una mujer es apta si no está embarazada (es decir, después de un periodo menstrual confirmado y una prueba de embarazo en suero negativa), no está en periodo de lactancia y cumple al menos una de las siguientes condiciones:
a. No se trata de una mujer en edad fértil (MEF) de acuerdo con lo definido en el Apéndice 3
O BIEN
b. Es una MEF que acepta usar un método anticonceptivo altamente eficaz (es decir, tiene una tasa de fallo de menos del 1 % por año), como se indica en el Apéndice 3, 30 días antes del inicio de la primera dosis de la intervención del estudio (según corresponda), durante el periodo de la intervención del estudio y durante al menos 60 días después de la última dosis de la intervención del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Confirmed BOR according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST v1.1) assessed by Investigator |
| MRG confirmada conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST v1.1) evaluada por el investigador |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From the first dose of study intervention until planned final assessment at 17 months |
| Desde la primera dosis del estudio hasta la evaluación final a los 17 meses |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Occurrence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) and treatment-related adverse events (AEs), treatment-related Grade ≥ 3 AEs, and immune-related AEs, according to National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (CTCAE v5.0)
PFS time according to RECIST v1.1 by Investigator assessment
Duration of response (DOR) assessed from confirmed CR or PR until progression of disease (PD), death, or last tumor assessment |
Aparición de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST) y acontecimientos adversos (AA) relacionados con el tratamiento, AA de grado ≥ 3 relacionados con el tratamiento y AA relacionados con el sistema inmunitario, de acuerdo con los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute, NCI), Versión 5.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE v5.0)
Tiempo de SSP según RECIST v1.1 evaluado por el investigador
Duración de la respuesta (DR) evaluada desde la RC o RP confirmada hasta la progresión de la enfermedad (PE), la muerte o la última evaluación tumoral |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From the first dose of study intervention until planned final assessment at 17 months |
| Desde la primera dosis del estudio hasta la evaluación final a los 17 meses |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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