| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
| Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Inflammation in the airways and the Lung |
| Infiammazione cronica delle vie aeree e del polmone |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10010952 |
| E.1.2 | Term | COPD |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of mepolizumab 100 mg subcutaneous (SC) compared to placebo, given every 4 weeks in liquid formulation by safety syringe (SS) to COPD participants at high risk of exacerbations despite the use of optimized COPD maintenance therapy |
| Valutare l'efficacia di mepolizumab 100 mg per via sottocutanea (SC) rispetto al placebo, somministrato ogni 4 settimane in formulazione liquida mediante siringa di sicurezza (SS) a partecipanti affetti da BPCO ad alto rischio di riacutizzazioni nonostante l'uso di una terapia di mantenimento ottimizzata per la BPCO. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate mepolizumab 100 mg subcutaneous (SC) compared to placebo given every 4 weeks in liquid formulation by safety syringe (SS) on additional efficacy assessments, health related quality of life (HRQoL), health care utilization, and symptoms |
| Valutare mepolizumab 100 mg SC rispetto al placebo, somministrato ogni 4 settimane in formulazione liquida mediante SS su ulteriori valutazioni di efficacia, qualità di vita correlata alla salute (HRQoL), utilizzo dell’assistenza sanitaria e sintomi. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Further details for Inclusion can be found in the SRM
1.Participant must be at least 40 years of age at Screening Visit 1
2. A peripheral blood eosinophil count of =300 cells/µL from the hematology sample collected at Screening Visit 0 AND A documented historical blood eosinophil count of =150/µL in the 12 months prior to
Screening Visit 0 that meets the following: It must have been measured between 12
months and 1 month prior to Visit 0, and it must not have been measured within 14
days of a COPD exacerbation
Participants with no documented historical blood eosinophil count of =150 cells/µL
must meet this threshold based on the Screening Visit 1 assessment in order to return
for Randomization Visit 2
3.Participants with a clinically documented history of COPD for at least 1 year in accordance with the definition by the American Thoracic Society/European Respiratory Society
4.Participants must present with the following:
• A measured pre- and post-salbutamol FEV1/FVC ratio of <0.70 at Screening Visit 1 to confirm the diagnosis of COPD
• A measured post-salbutamol FEV1>20% and =80% of predicted normal values calculated using NHANES III reference equations at Screening Visit 1
5.Participants must have a well-documented history (e.g., medical record verification) in the 12 months prior to Screening Visit 1 of
• Two or more moderate COPD exacerbations that were treated with systemic corticosteroids (intramuscular (IM), intravenous, or oral) with or without antibiotics. OR
• At least one severe COPD exacerbation requiring hospitalization
Note: At least one exacerbation must have occurred while participant was taking inhaled triple therapy.
Note: COPD exacerbations related to COVID-19 infection must not be counted as COPD exacerbations for inclusion in the study
6. Participants must have a well-documented requirement for optimized standard of care background therapy that includes ICS plus 2 additional COPD medications (i.e., ICS-based triple therapy) for the 12 months prior to Screening Visit 1 and meets the following criteria:
• Immediately prior to Screening Visit 1, minimum of 3 months of use of an a) inhaled corticosteroid at a dose =500 mcg/day fluticasone propionate dose equivalent plus b) LABA and c) LAMA unless documentation of safety or intolerance issues related to LABA or LAMA
• For participants who are not continually maintained on ICS plus LABA plus LAMA for the entire 12 months prior to Visit 1 use of the following is allowed (but not in the 3 months immediately prior to Visit 1):
a.inhaled corticosteroid at a dose =500 mcg/day fluticasone propionate dose equivalent plus
b.inhaled LABA or inhaled LAMA and
c.Phosphodiesterase-4-inhibitors, methylxanthines, or scheduled daily use of short acting beta2-agonist (SABA) and/or short acting muscarinic antagonist (SAMA).
Note: Where intolerance or safety risk is documented for either LAMA or LABA, ICS-based inhaled dual maintenance therapy, either ICS plus LABA or ICS plus LAMA, is allowed in the 12 months prior to Visit 1 and during the clinical trial but must be discussed with the Medical Monitor.
Note: Participants must be willing to receive optimized maintenance COPD therapy for the duration of the study.
For the complete list, please refer to Protocol. |
1. I partecipanti devono avere un'età pari ad almeno 40 anni alla Visita di screening 1
2. Conta degli eosinofili nel sangue periferico = 300 cellule/µl da campione ematologico prelevato alla Visita di screening 0 E Conta precedente degli eosinofili nel sangue documentata = 150/µl nei 12 mesi precedenti la Visita di screening 0 che soddisfi i seguenti requisiti: deve essere stata misurata tra 12 mesi e 1 mese prima della Visita 0 e non deve essere stata misurata entro 14 giorni da una riacutizzazione della BPCO.
I partecipanti che non presentano una conta precedente degli eosinofili nel sangue documentata = 150 cellule/µl devono rispettare questa soglia alla valutazione della Visita di screening 1 per tornare alla Visita di randomizzazione 2.
3. Partecipanti con anamnesi clinicamente documentata di BPCO da almeno 1 anno secondo la definizione dell'American Thoracic Society/European Respiratory Society
4. I partecipanti devono presentare:
• Rapporto FEV1/FVC misurato pre- e post-salbutamolo pari a < 0,70 alla Visita di screening 1 per confermare la diagnosi di BPCO
• FEV1 misurato post-salbutamolo > 20% e = 80% dei valori normali previsti, calcolato utilizzando le equazioni di riferimento NHANES III alla Visita di screening 1.
5. I partecipanti devono presentare un'anamnesi ben documentata nei 12 mesi precedenti la Visita di screening 1 di:
• Due o più riacutizzazioni moderate della BPCO trattate con corticosteroidi sistemici (intramuscolari (IM), endovenosi o orali) con o senza antibiotici
O
• Almeno una riacutizzazione grave della BPCO che richieda un ricovero ospedaliero
Nota: almeno una riacutizzazione deve essersi verificata mentre il partecipante assumeva la triplice terapia inalatoria, ICS più LABA più LAMA, a meno che non sia stata documentata un'intolleranza o un rischio per la sicurezza con uno dei due broncodilatatori a lunga durata d'azione. Se è documentata un'intolleranza, sarà possibile utilizzare ICS più LABA o ICS più LAMA, dopo discussione con il MM.
Nota: le riacutizzazioni della BPCO correlate all'infezione da COVID-19 confermata in laboratorio non devono essere conteggiate come riacutizzazioni della BPCO ai fini dell'inclusione nello studio.
6. I partecipanti devono avere una necessità ben documentata di terapia di base standard di cura ottimizzata che includa ICS più 2 farmaci aggiuntivi per la BPCO (ossia, triplice terapia basata su ICS) nei 12 mesi precedenti la Visita di screening 1 e soddisfare i seguenti criteri:
• Immediatamente prima della Visita di screening 1, almeno 3 mesi di utilizzo di un a) corticosteroide inalatorio a una dose = 500 mcg/die di equivalente del fluticasone propionato, più b) LABA e c) LAMA, salvo che siano documentati problemi di sicurezza o intolleranza correlati ai LABA o ai LAMA.
• Per i partecipanti che non sono rimasti in terapia continuativa con ICS più LABA più LAMA per tutti i 12 mesi precedenti la Visita 1, è consentito l'uso di quanto segue (ma non nei 3 mesi immediatamente precedenti la Visita 1):
a. corticosteroide inalatorio a una dose = 500 mcg/die di equivalente del fluticasone propionato più
b. LABA o LAMA inalatorio e
c. inibitori della fosfodiesterasi-4, metilxantine o uso quotidiano programmato di beta2-agonisti a breve durata d'azione (SABA) e/o antagonisti muscarinici a breve durata d'azione (SAMA).
Nota: qualora sia documentata un'intolleranza o un rischio per la sicurezza in caso di uso di LAMA o LABA, è consentita una duplice terapia inalatoria di mantenimento a base di ICS, ICS più LABA o ICS più LAMA, nei 12 mesi precedenti la Visita 1 e durante la sperimentazione clinica, ma la stessa deve essere discussa con il MM.
Nota: i partecipanti devono essere disposti a ricevere una terapia di mantenimento ottimizzata per la BPCO per tutta la durata dello studio.
Per l'elenco completo, fare riferimento al Protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participants with a past history or concurrent diagnosis of asthma are excluded regardless of whether they have active or inactive disease.
2. The Investigator must judge that COPD is the primary diagnosis accounting for the clinical manifestations of the lung disease. Participants with a1-antitrypsin deficiency as the underlying cause of COPD are excluded. Also, excluded are participants with active tuberculosis, lung cancer, bronchiectasis, sarcoidosis, lung fibrosis, primary pulmonary hypertension, interstitial lung diseases or other active pulmonary diseases.
3. Participants with pneumonia, COPD exacerbation, or lower respiratory tract infection within the 4 weeks prior to Screening Visit 1.
4. Participants with lung volume reduction surgery within the 12 months prior to Screening Visit 1.
5. Participation in the acute phase of a pulmonary rehabilitation program within 4 weeks prior to Screening Visit 1. Those in the maintenance phase are not excluded.
6. Participants receiving treatment with oxygen more than 2 L/min at rest over 24 hrs. These participants should demonstrate an oxyhemoglobin saturation greater than or equal to 89% while breathing supplemental oxygen.
7. Participants with a QT interval, from the ECG conducted at Screening Visit 1, corrected with Fridericia’s formula (QTcF) >450 msec (or QTcF >480 msec in participants with bundle branch block).
Participants are excluded if an abnormal ECG finding from the 12-lead ECG conducted at Screening Visit 1 is considered to be clinically significant and would impact the participant’s participation during the study, based on the evaluation of the Investigator.
Note: Where a single ECG demonstrates a prolonged QTcF interval, obtain two more ECGs readings at a minimum of 2 minutes apart over a brief recording period (e.g., 5-10 minutes), The average of the triplicate QTcF measurements should be used to determine eligibility
8. Participants with any of the following would be excluded:
• Myocardial infarction or unstable angina in the 6 months prior to Screening Visit 1
• Unstable or life threatening cardiac arrhythmia requiring intervention in the 3 months prior to Screening Visit 1
• New York Heart Association (NYHA) Class IV Heart failure
9. Participants with (historical or) current evidence of clinically significant, neurological, psychiatric, renal, hepatic, immunological, endocrine (including uncontrolled diabetes or thyroid disease) or hematological abnormalities that are uncontrolled.
For the entire list please refer to Protocol |
1. Asma: i partecipanti con anamnesi pregressa o una diagnosi concomitante di asma sono esclusi, indipendentemente dal fatto che presentino una malattia attiva o inattiva.
2. Altri disturbi respiratori: lo Sperimentatore deve ritenere che la BPCO sia la diagnosi primaria che spiega le manifestazioni cliniche della malattia polmonare. Sono esclusi i partecipanti con deficit di a1-antitripsina come causa preesistente di BPCO. Sono inoltre esclusi i partecipanti affetti da tubercolosi attiva, cancro dei polmoni, bronchiectasie, sarcoidosi, fibrosi polmonare, ipertensione polmonare primaria, malattie polmonari interstiziali o altre malattie polmonari attive.
3. Stabilità della BPCO: partecipanti con polmonite, riacutizzazione della BPCO o infezione del tratto respiratorio inferiore nelle 4 settimane precedenti la Visita di screening 1.
4. Resezione polmonare: partecipanti che hanno subito un intervento chirurgico di riduzione del volume polmonare nei 12 mesi precedenti la Visita di screening 1.
Programma di riabilitazione polmonare: partecipazione nella fase acuta di un programma di riabilitazione polmonare nelle 4 settimane precedenti la Visita di screening 1. Non sono esclusi i partecipanti che si trovano nella fase di mantenimento di un programma di riabilitazione polmonare.
6. Ossigeno: partecipanti che ricevono un trattamento con ossigeno superiore a 2 l/min a riposo nelle 24 ore. Per i partecipanti che ricevono un trattamento con ossigeno, i partecipanti devono dimostrare una saturazione dell'ossiemoglobina maggiore o uguale all'89% durante la respirazione di ossigeno supplementare.
7. ECG a 12 derivazioni alla Visita di screening 1: partecipanti con un intervallo QT, ricavato dall'ECG condotto alla Visita di screening 1, corretto con la formula di Fridericia (QTcF) > 450 msec (o QTcF > 480 msec nei partecipanti con blocco di branca).
• QTcF è l'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Fridericia scelta per questo studio. Si basa su una lettura automatica o sovralettura manuale quando non è a lettura automatica. Questa formula specifica deve essere utilizzata per determinare l'eleggibilità e l'interruzione per un singolo partecipante.
• I partecipanti sono esclusi se un risultato anomalo dell'ECG a 12 derivazioni condotto alla Visita di screening 1 è considerato clinicamente significativo e avrebbe un impatto sulla partecipazione del partecipante allo studio, in base alla valutazione dello Sperimentatore.
Nota: se un singolo ECG dimostra un intervallo QTcF prolungato, ottenere altre due letture ECG a distanza di almeno 2 minuti l'una dall'altra nell'arco di un breve periodo di registrazione (per es. 5-10 minuti). Per determinare l'eleggibilità si dovrà utilizzare la media delle misurazioni del QTcF in triplicato.
8. Malattie cardiache instabili o pericolose per la vita: i partecipanti con una delle seguenti malattie saranno esclusi:
• Infarto miocardico o angina instabile nei 6 mesi precedenti la Visita di screening 1
• Aritmia cardiaca instabile o pericolosa per la vita che ha richiesto un intervento nei 3 mesi precedenti la Visita di screening 1
• Insufficienza cardiaca di classe IV secondo la New York Heart Association (NYHA)
9. Altre malattie/anomalie: partecipanti con evidenza (pregressa oppure) attuale di anomalie clinicamente significative neurologiche, psichiatriche, renali, epatiche, immunologiche, endocrine (compreso il diabete non controllato o malattia della tiroide) o ematologiche non controllate. Si definisce significativa qualsiasi malattia che, a giudizio dello Sperimentatore, metterebbe a rischio la sicurezza del partecipante in caso di partecipazione o che potrebbe influenzare l'analisi dell'efficacia o della sicurezza se la malattia/condizione si aggravasse durante lo studio.
Per l'elenco completo, fare riferimento al Protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Annualized rate of moderate/severe exacerbations |
| Tasso annualizzato di riacutizzazioni moderate/gravi |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| A period scaled down to a 12-month period (Annualized Rate) |
| Un periodo ridotto a 12 mesi (tasso annualizzato) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Time to first moderate/severe exacerbation
• Proportion of COPD assessment test (CAT) responders (=2 unit reduction in CAT score from Baseline) at Week 52
• Proportion of St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) total score responders (measured using the St. George's Respiratory Questionnaire for COPD [SGRQ-C], and defined as =4 point reduction in SGRQ total score from Baseline) at Week 52
• Proportion of Evaluating Respiratory Symptoms in COPD (E-RS: COPD) responders (=2 unit reduction in total score from Baseline) at Week 52
• Annualized rate of exacerbations requiring ED visit and/or hospitalization |
• Tempo alla prima riacutizzazione moderata/grave
• Proporzione di responder al test di valutazione della BPCO (CAT) (riduzione di = 2 unità nel punteggio CAT rispetto al Basale) alla Settimana 52
• Proporzione di responder per il punteggio totale del Questionario respiratorio di St. George (SGRQ) (misurato utilizzando il Questionario respiratorio di St. George per la BPCO [SGRQ-C] e definito come riduzione di = 4 punti del punteggio totale SGRQ rispetto al Basale) alla Settimana 52
• Proporzione di responder per la Valutazione dei sintomi respiratori nella BPCO (E-RS: COPD) (riduzione di = 2 unità del punteggio totale rispetto al Basale) alla Settimana 52
• Tasso annualizzato di riacutizzazioni che richiedono una visita in pronto soccorso e/o un ricovero ospedaliero |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Genetic, Biomarkers, Immunogenicity assessments |
| valutazioni di genetica, biomarcatori e immunogenicità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 104 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Colombia |
| Hong Kong |
| India |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| New Zealand |
| United States |
| Austria |
| France |
| Poland |
| Sweden |
| Netherlands |
| Spain |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Belgium |
| Denmark |
| Hungary |
| Ireland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the date of the last scheduled visit, shown in the Schedule of Activities (SoA) for 52 weeks, for the last participant in the trial globally |
| La fine dello studio è definita come la data dell’ultima visita programmata, indicata nel Programma delle attività per 52 settimane, per l’ultimo partecipante alla sperimentazione a livello globale |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 18 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 18 |
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