| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Moderate to Severe Atopic Dermatitis |
| Dermatitis atópica de moderada a grave |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Moderate to Severe Atopic Dermatitis |
| Dermatitis atópica de moderada a grave |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Skin and Connective Tissue Diseases [C17] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10003639 |
| E.1.2 | Term | Atopic dermatitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004858 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to assess the efficacy of REGN3500 monotherapy in atopic dermatitis (AD), as well as understand the dose-response relationship, compared with placebo treatment, in adult patients with moderate-to-severe AD. |
| El objetivo principal del estudio es evaluar la eficacia de REGN3500 en monoterapia, y examinar la relación dosis-respuesta, en comparación con placebo, en pacientes adultos con dermatitis atópica (atopic dermatitis, AD) moderada o severa. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To assess the safety and tolerability of subcutaneous (SC) doses of REGN3500 monotherapy in adult patients with moderate-to-severe AD
-To assess the pharmacokinetics (PK) of REGN3500 in adult patients with moderate-to-severe AD
-To assess the immunogenicity of REGN3500 in adult patients with moderate-to-severe AD |
-Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la administración subcutánea (SC) de REGN3500 en monoterapia en pacientes adultos con dermatitis atópica moderada o severa
-Evaluar la farmacocinética (pharmacokinetics, PK) de REGN3500 en pacientes adultos con dermatitis atópica moderada o severa
-Evaluar la inmunogenia de REGN3500 en pacientes adultos con dermatitis atópica moderada o severa |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female, 18 to 75 years
2. Chronic AD, according to American Academy of Dermatology Consensus Criteria that has been present for at least 3 years before the screening visit
3. EASI score ≥16 at the screening and baseline visits
4. IGA score ≥3 (on the 0 to 4 IGA scale, in which 3 is moderate and 4 is severe) at screening and baseline visits
5. ≥10% BSA of AD involvement at the screening and baseline visits
6. Baseline peak Pruritus NRS score for maximum itch intensity ≥4
7. Documented recent history (within 6 months before the screening visit) of inadequate response to topical AD medication(s) or for whom topical treatments are medically inadvisable (eg, intolerance, because of important side effects, or safety risks).
8. Have applied a stable dose of topical bland emollient (moisturizer) at least twice daily for at least the 7 consecutive days immediately before the baseline visit (ie, baseline/randomization visit would be the eighth day; see exclusion criterion 7 regarding restrictions on the kind of emollients permitted during the study).
9. Willing and able to comply with all clinic visits and study-related procedures
10. Provide informed consent signed by study patient or legally acceptable representative
11. Able to understand and complete study-related questionnaires |
1. Hombre o mujer, de 18 a 75 años
2. Dermatitis atópica crónica, según los American Academy of Dermatology Consensus Criteria, presente durante como mínimo los 3 años anteriores a la visita de selección
3. Puntuación EASI ≥16 en las visitas de selección y basal
4. Puntuación IGA ≥3 (en la escala IGA de 0 a 4, en la que 3 significa moderada y 4 significa severa) en las visitas de selección y basal
5. BSA (área de superficie corporal) afectada por la dermatitis atópica ≥10% en las visitas de selección y basal
6. Puntuación de prurito NRS equivalente a una intensidad máxima del picor ≥4 en el momento basal
7. Historia reciente documentada (en el plazo de los 6 meses anteriores a la visita de selección) de respuesta inadecuada a uno o más medicamentos tópicos para la dermatitis atópica o enfermedad en la que no están recomendados médicamente los tratamientos tópicos (por ejemplo, por intolerancia, importantes efectos secundarios o riesgos de seguridad).
8. El sujeto se ha aplicado una dosis estable de una crema hidratante (emoliente suave) como mínimo dos veces al día durante como mínimo los 7 días consecutivos inmediatamente anteriores a la visita basal (es decir, la visita basal/aleatorización tendría lugar en el octavo día; véase el criterio de exclusión 7, acerca de las restricciones sobre el tipo de emolientes que se permiten durante el estudio).
9. Voluntad de y capacidad para cumplir con todas las visitas al centro y con los procedimientos del estudio
10. Firma del consentimiento informado por el paciente del estudio o por su representante legal
11. Capacidad para comprender y rellenar los cuestionarios del estudio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participation in a prior anti-IL-33 class medication clinical study
2. Body mass index <16 kg/m2
3. Treatment with an investigational drug within 8 weeks or within 5 half-lives (if known), whichever is longer, before the baseline visit
4. Having used any of the following treatments within 4 weeks before the baseline visit or any condition that, in the opinion of the investigator, is likely to require such treatment(s) during the first 4 weeks of study treatment:Immunosuppressive/immunomodulating drugs (eg, systemic corticosteroids, cyclosporine, mycophenolate-mofetil, IFN-γ, Janus kinase inhibitors, azathioprine, methotrexate, etc) Phototherapy for AD
5. Treatment with TCS, TCI, or topical crisaborole within 1 week before the baseline visit
6. Treatment with biologics as follows:
Any cell-depleting agents including but not limited to rituximab: within 6 months before the baseline visit, or until lymphocyte count returns to normal, whichever is longer. Other biologics (including dupilumab): within 5 half-lives (if known) or 16 weeks prior to baseline visit, whichever is longer
7. Initiation of treatment of AD with prescription moisturizers or moisturizers containing additives such as ceramide, hyaluronic acid, urea, or filaggrin degradation products during the screening period
8. Regular use (more than 2 visits per week) of a tanning booth/parlor within 4 weeks of the baseline visit
9. Planned or anticipated use of any prohibited medications and procedures during study treatment
10. Treatment with a live (attenuated) vaccine within 12 weeks before the baseline visit
11. Active chronic or acute infection requiring treatment with systemic antibiotics, antivirals, antiparasitics, antiprotozoals, or antifungals within 2 weeks before the baseline visit, or superficial skin infections within 1 week before the baseline visit.
12. Known or suspected history of immunosuppression, including history of invasive opportunistic infections
13. History of human immunodeficiency virus (HIV) infection or positive HIV serology at screening
14. Positive with hepatitis B surface antigen (HBsAg), hepatitis B core antibody (HBcAb), or hepatitis C virus antibody (HCV Ab) at the screening visit
15. At baseline, presence of any conditions listed as criteria for study drug discontinuation
16. Presence of skin comorbidities that may interfere with study assessments
17. History of cancer, with the exceptions of:
Patients with adequately treated basal cell carcinoma or carcinoma in situ of the cervix
Patients with other malignancies that have been successfully treated for >10 years prior to screening where, in the judgement of both them investigator and the treating physician, appropriate follow-up has revealed no evidence of recurrence through time of screening.
18. Diagnosed active endoparasitic infections; suspected or high risk of endoparasitic infection, unless clinical and (if necessary) laboratory assessment have ruled out active infection before randomization
19. History of alcohol or drug abuse within 2 years of the screening visit
20. Severe concomitant illness(es) that, in the investigator’s judgment, would adversely affect the patient’s participation in the study. Examples include, but are not limited to, patients with short life expectancy, patients with uncontrolled diabetes (hemoglobin A1c [HbA1c] ≥9%), patients with uncontrolled cerebrocardio vascular conditions (eg, myocardial infarction [MI], unstable arterial hypertension, unstable angina, cerebrovascular accident, and stage III or IV cardiac failure according to the New York Heart Association classification), severe renal conditions (eg, patients on dialysis), hepatobiliary conditions (eg, Child-Pugh class B or C), neurological conditions (eg., demyelinating diseases), active major autoimmune diseases (eg, lupus, inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, etc), other severe endocrinological, gastrointestinal,
metabolic, pulmonary, or lymphatic diseases.
21. Any other medical or psychological condition (including relevant laboratory abnormalities at screening) that, in the opinion of the investigator, may suggest a new and/or insufficiently understood disease, may present an unreasonable risk to the study patient as
a result of his/her participation in this clinical study, .
22. Planned or anticipated major surgical procedure during the patient’s participation in this study
23. Patient is a member of the investigational team or his/her immediate family
24. Pregnant or breastfeeding women, or women planning to become pregnant or breastfeed during the study
25. Women of childbearing potential
26. Known sensitivity to doxycycline and/or tetracycline or to any of the components of the investigational product formulation.
27. Patients who are committed to an institution by virtue of an order issued either by the judicial or the administrative authorities will be excluded from this study (as required by country regulations). |
1. Participación en un estudio clínico previo con un medicamento anti-IL-33
2. Índice de masa corporal <16 kg/m2
3. Tratamiento con un medicamento en fase de investigación en el plazo de las 8 semanas o 5 semividas (si se conoce la semivida) anteriores a la visita basal, eligiéndose el mayor de estos periodos
4. Utilización de los siguientes tratamientos en el plazo de las 4 semanas anteriores a la visita basal o presencia de cualquier proceso que, en opinión del investigador, es probable que precise dicho o dichos tratamientos durante las 4 primeras semanas del tratamiento del estudio: fármacos inmunosupresores/inmunomoduladores (por ejemplo, corticosteroides sistémicos, ciclosporina, micofenolato mofetilo, IFN-γ, inhibidores de la cinasa Jano, azatioprina, metotrexato, etc.), fototerapia para la dermatitis atópica
5. Tratamiento con corticosteroides tópicos, inhibidores de la calcineurina tópicos o crisaborol tópico en el plazo de 1 semana antes de la visita basal
6. Tratamiento con agentes biológicos de la siguiente manera:
Cualquier agente citorreductor , tal como, entre otros, el rituximab: en el plazo de los 6 meses anteriores a la visita basal o hasta que la cifra de linfocitos vuelva a la normalidad, eligiéndose el mayor de estos periodos. Otros agentes biológicos (incluido el dupilumab): en el plazo de 5 semividas (si se conoce su semivida) o 16 semanas antes de la visita basal, eligiéndose el mayor de estos periodos
7. Inicio de un tratamiento para la dermatitis atópica con cremas hidratantes a obtener con receta o que contienen aditivos como ceramida, ácido hialurónico, urea o productos de degradación de la filagrina, durante el periodo de selección
8. Uso regular (más de 2 veces a la semana) de cabina/centro de bronceado en el plazo de las 4 semanas anteriores a la visita basal
9. Uso programado o previsto de cualquier medicamento o procedimiento prohibidos durante el tratamiento del estudio
10. Vacuna con gérmenes vivos (atenuados) en el plazo de las 12 semanas anteriores a la visita basal
11. Infección crónica o aguda activa que requiere tratamiento con antibióticos sistémicos, antivirales, antiparasitarios, antiprotozoarios o antifúngicos en el plazo de las 2 semanas anteriores a la visita basal, o infecciones cutáneas superficiales en el plazo de 1 semana antes de la visita basal.
12. Conocimiento o sospecha de antecedente de inmunosupresión, incluida la historia de infecciones oportunistas invasoras
13. Historia de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) o positividad de la serología del HIV en la selección
14. Positividad del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), del anticuerpo core de la hepatitis B (HBcAb) o del anticuerpo frente al virus de la hepatitis C (HCV Ab) en la visita de selección
15. Presencia en el momento basal de cualquier proceso listado en los criterios para la suspensión del fármaco del estudio
16. Presencia de otros procesos cutáneos que puedan interferir en las evaluaciones del estudio
17. Antecedentes de cáncer, con la excepción de:
-Pacientes con carcinoma de células basales o carcinoma in situ de cuello uterino adecuadamente tratados
-Pacientes con otros procesos malignos tratados con éxito >10 años antes de la selección y que, en opinión tanto del investigador como del médico que los trató, un seguimiento adecuado no ha revelado evidencia de recidiva en el momento de la selección.
18. Diagnóstico de infección endoparasitaria activa; sospecha o alto riesgo de infección endoparasitaria, salvo si las evaluaciones clínicas y (si fuera necesario) de laboratorio descartaran la presencia de infección activa antes de la aleatorización
19. Antecedente de alcoholismo o drogadicción en el plazo de los 2 años anteriores a la visita de selección.
20. Enfermedad o enfermedades concomitantes severas que, en opinión del investigador, pudieran afectar negativamente a la participación del paciente en el estudio, tal como, entre otras situaciones: pacientes con corta esperanza de vida, diabetes no controlada (hemoglobina A1c [HbA1c] ≥9%), procesos vasculares cerebrales/cardíacos no controlados (por ejemplo, infarto de miocardio, hipertensión arterial no controlada, angina inestable, accidente cerebrovascular e insuficiencia cardíaca en estadio III o IV de la clasificación de la New York Heart Association), enfermedades renales severas (por ejemplo, pacientes en diálisis), procesos hepatobiliares (por ejemplo, clase B o C de Child-Pugh), procesos neurológicos (por ejemplo, enfermedades desmielinizantes), enfermedades autoinmunitarias mayores activas (por ejemplo, lupus, enfermedad intestinal inflamatoria, artritis reumatoide, etc.), otras enfermedades severas de carácter endocrinológico, gastrointestinal, metabólico, pulmonar o linfático.
Para el resto de criterios véase el protocolo criterios de exclusión. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint in the study is the percent change in Eczema Area and Severity Index (EASI) score from baseline to week 16 |
| El criterio de valoración principal del estudio es el cambio porcentual en la puntuación del Eczema Area and Severity Index (EASI) desde el momento basal hasta la semana 16. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The Efficacy secondary endpoints are:
• Proportion of patients achieving EASI-50, EASI-75, and EASI-90 (≥50%, ≥75%, and ≥90% improvement from baseline) at week 16
• Absolute change in EASI scores from baseline to week 16
• Proportion of patients with both an IGA score of 0 or 1 (on a 5-point scale) and a reduction from baseline of ≥2 points at week 16
• Change (absolute and percent) from baseline to week 16 in weekly average of daily peak Pruritus Numerical Rating Scale (NRS)
• Proportion of patients with improvement (reduction) of weekly average of daily peak pruritus NRS ≥4 from baseline at week 16
• Time to onset of effect on pruritus during the 16-week treatment period (≥4-point reduction of weekly average of daily peak Pruritus NRS
from baseline)
• Percent change from baseline to week 16 in SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD)
Safety:
•Incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) from baseline through end of treatment (week 16)
•Incidence of treatment-emergent serious adverse events (SAEs) from baseline through end of treatment (week 16)
•Incidence of treatment-emergent adverse events of special interest (AESIs) from baseline through end of treatment (week 16)
•Incidence of TEAEs from baseline through end of study (week 36)
•Incidence of treatment-emergent SAEs from baseline through end of study (week 36) Pharmacokinetic (PK):
•Concentrations of functional REGN3500 in serum by treatment regimen at each assessment time point from baseline to end of study (week 36) |
Los criterios secundarios de eficacia son:
- Porcentaje de pacientes que alcanzan EASI-50, EASI-75 y EASI-90 (mejoría >=50%, >=75% y>=90% frente al basal) en la semana 16
- Cambio absoluto en la puntuación EASI desde el momento basal hasta la semana 16
- Porcentaje de pacientes con una puntuación IGA de 0 o 1 (en una escala de 5 puntos) y también con una reducción frente al basal ≥2 puntos en la semana 16
- Cambio (absoluto y porcentual) desde el momento basal hasta la semana 16 en el valor semanal promedio del pico diario de la Pruritus Numerical
Rating Scale (NRS)
- Porcentaje de pacientes con mejoría (reducción) del valor semanal promedio del pico diario de la escala Pruritus NRS>=4 desde el momento basal hasta la semana 16
- Tiempo hasta el inicio del efecto sobre el prurito durante el periodo de tratamiento de 16 semanas (reducción >=4 puntos del valor semanal promedio del pico diario de la escala Pruritus NRS frente al basal)
- Cambio porcentual desde el momento basal hasta la semana 16 en SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD)
- Cambio desde el momento basal hasta la semana 16 en el porcentaje de área de superficie corporal (body surface area, BSA) afectada por la dermatitis atópica
Seguridad:
•Incidencia de acontecimientos adversos emergentes en el tratamiento (treatment-emergent adverse events, TEAE) desde el basal al fin del tratamiento (semana 16)
•Incidencia de acontecimientos adversos graves (serious adverse events, SAE) emergentes en el tratamiento desde el basal al fin del tratamiento (semana 16)
•Incidencia de acontecimientos adversos de especial interés emergentes en el tratamiento (treatment-emergent adverse events of special interest, AESI) desde el basal al fin del tratamiento (semana 16)
•Incidencia de TEAE desde el basal al fin del estudio (semana 36)
•Incidencia de SAE emergentes en el tratamiento desde el basal al fin del estudio (semana 36)
•Incidencia de AESI desde el basal al fin del estudio (semana 36)
Farmacocinética (PK):
•Concentraciones séricas de REGN3500 funcional por régimen de tratamiento en cada momento de evaluación, desde el basal al fin del estudio (semana 36) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 16 and Week 36 |
| Semana 16 y Semana 36 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 47 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the date on which last subject completes the last visit |
| El final del estudio se define como la fecha en que el último paciente completa su última visita. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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