| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas |
| Adenocarcinoma metastásico de páncreas |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pancreatic Cancer |
| Cáncer de páncreas |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10033605 |
| E.1.2 | Term | Pancreatic cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate Progression-Free Survival (PFS) and Objective Response Rate (ORR) [Complete Response (CR) + Partial Response (PR)] of CPI-613® (devimistat) plus mFFX versus FFX (control arm) by independent, blinded, central review by RECIST guideline version 1.1 |
| Evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP) y la tasa de respuesta objetiva (TRO) [respuesta completa (RC) + respuesta parcial (RP)] de CPI-613® (devimistat) más FFXm frente a FFX (grupo de control) mediante revisión central enmascarada independiente según los criterios RECIST, versión 1.1. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To determine efficacy of devimistat plus mFFX compared to standard care FFX in terms of Overall Survival (OS) at both Final Analysis and Follow-up Analysis.
• To evaluate Duration of Response (DOR)
• Safety Analysis: The assessment of safety will be based mainly on the frequency of adverse events based on the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE version 5) grade. Adverse events will be coded according to MedDRA. The safety outcomes will include the occurrence of at least one serious adverse event, of at least onegrade 3/4 adverse event, and of at least one adverse event requiring the discontinuation of study treatment. QTc intervals will be also evaluated as part of safety analysis.
• To assess PK of devimistat.
• To evaluate Patient-Reported Outcomes (PRO) for devimistat plus mFFX compared to standard care FFX. |
• Determinar la eficacia de devimistat más FFXm comparado con FFX de práctica habitual en términos de Supervivencia Global (SG) tanto el en Análisis Final como en los Análisis de Seguimiento
• Evaluar la duración de la respuesta (DdR)
• Análisis de Seguridad: La evaluación de seguridad estará basada principalmente en la frecuencia de efectos adversos según los grados acorde a los Criterios de Terminología para Eventos Adversos (CTCAE version 5). Los efectos adversos serán codificados conforme al MedDRA.
Los resultados de seguridad incluirán la ocurrencia de al menos un efecto adverso grave, de al menos un efecto adverso grado 3/4 y de al menos un efecto adverso que requiera la discontinuación del tratamiento del estudio. Los intervalos de QT corregidos (QTc) también serán evaludados como parte del análisis de seguridad
• Evaluar la farmacocinética (FC) de devimistat
• Evaluar los resultados percibidos por el paciente (RPP) para devimistat más FFXm frente a FFX de práctica habitual |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
5.1.1 Histologically or cytologically confirmed metastatic adenocarcinoma of the pancreas with relationship with to the primary tumor only.
5.1.2 No prior treatments for stage IV pancreatic adenocarcinoma (prior adjuvant or neoadjuvant treatment is allowed provided completed > 6 months prior to disease recurrence)
5.1.3 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 – 1
5.1.4 Male and female patients 18 – 75 years of age
5.1.5 Measurable disease determined using guidelines of Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST version 1.1)
5.1.6 Expected survival >3 months
5.1.7 Women of child-bearing potential (i.e., women who are pre-menopausal or not surgically sterile) must use accepted highly effective contraceptive methods (abstinence, intrauterine device [IUD], oral contraceptive(s), intrauterine hormone releasing system (IUS), bilateral tubal occlusion or vasectomized partner) during and for 6 months after last study dose and must have a negative serum or urine pregnancy test within 1 week prior to treatment initiation, at monthly interval and, at the end of systemic exposure, and at 30 days after the systemic exposure
5.1.8 Males with Females partners of child bearing potential must agree to use double barrier contraceptive measure, oral contraception or avoidance of intercourse during the study and for 6 months after last study dose is received.
5.1.9 At least 2 weeks must have elapsed from any prior surgery with resolution of any sequela for randomization
5.1.10 Laboratory values ≤2 weeks prior to randomization must be:
- Adequate hematologic values
• Platelet count ≥100,000 cells/mm3 or ≥100 bil/L;
• Absolute neutrophil count [ANC] ≥1,500 cells/mm3 or ≥1.5 bil/L;
• Hemoglobin ≥9 g/dL or ≥90 g/L)
- Adequate hepatic function
• Aspartate aminotransferase [AST/SGOT] ≤3x upper normal limit [UNL]
• Alanine aminotransferase [ALT/SGPT] ≤3x UNL (≤5x UNL if liver metastases present)
• Bilirubin (≤1.5x UNL); bilirubin ≤ 2.5 x ULN for subjects with Gilbert’s syndrome
• Serum albumin > 3.0 g/dL
- Adequate renal function
• serum creatinine clearance CLcr > 30 mL/min. (Cocroft-Gault Formula should be used for CrCl calculation)
- Adequate coagulation function
• International Normalized Ratio or INR must be <1.5 unless on therapeutic blood thinners)
5.1.11 No evidence of active infection and no serious infection within the past 30 days.
5.1.12 Mentally competent, ability to understand and willingness to sign the informed consent form |
5.1.1 Adenocarcinoma metastásico de páncreas confirmado desde el punto de vista histológico o citológico relacionado solo con el tumor primario
5.1.2 Sin tratamientos anteriores para el adenocarcinoma pancreático en estadio IV (se permite el tratamiento complementario o prequirúrgico anterior siempre que haya finalizado > 6 meses antes de la recidiva de la enfermedad)
5.1.3 Estado funcional según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 – 117
5.1.4 Pacientes de ambos sexos de 18 a 75 años de edad
5.1.5 Enfermedad mensurable según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST, versión 1.1)
5.1.6 Supervivencia prevista > 3 meses
5.1.7 Las mujeres con capacidad de procrear (es decir, las mujeres premenopáusicas o que no se hayan sometido a esterilización quirúrgica) deben utilizar métodos anticonceptivos de gran eficacia (abstinencia, dispositivo intrauterino [DIU], anticonceptivos orales, sistema intrauterino [SIU] de liberación de hormonas, ligadura de trompas bilateral o pareja con vasectomía) durante el estudio y en los 6 meses siguientes a la administración de la última dosis del estudio y deben obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero u orina 1 semana antes del inicio del tratamiento, cada mes (día 1 de cada ciclo par), al final de la exposición sistémica y 30 días después de la exposición sistémica
5.1.8 Los hombres con parejas femeninas con capacidad para procrear deben aceptar el uso de un método anticonceptivo de doble barrera, usar anticoncepción por vía oral o evitar las relaciones sexuales durante el estudio y en los 6 meses siguientes a la administración de la última dosis
5.1.9 Para la aleatorización deben haber transcurrido al menos 2 semanas desde cualquier intervención quirúrgica anterior y las secuelas deben haber desaparecido
5.1.10 Los valores analíticos ≤ 2 semanas antes de la aleatorización deben ser:
- Valores hemáticos adecuados:
• Recuento de plaquetas ≥ 100 000 células/mm3 o ≥ 100 000 millones/l;
• Recuento absoluto de neutrófilos [RAN] ≥ 1500 células/mm3 o ≥ 1500 millones/l;
Hemoglobina ≥ 9 g/dl o ≥ 90 g/l;
- Función hepática adecuada:
• Aspartato aminotransferasa [AST/SGOT] ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad [LSN]
• Alanina aminotransferasa [ALT/SGPT] ≤ 3 veces el LSN (≤ 5 veces el LSN si hay metástasis hepáticas)
• Bilirrubina (≤ 1,5 veces el LSN); bilirrubina ≤ 2,5 veces el LSN para participantes con síndrome de Gilbert
• Albúmina en suero > 3,0 g/dl
- Función renal adecuada
Aclaramiento de creatinina sérica CLcr > 30 ml/min (Para el cálculo del CrCl debe utilizarse la fórmula de Cockcroft-Gault)
- Función de coagulación adecuada
• El índice internacional normalizado o IIN debe ser < 1,5 a menos que se tomen anticoagulantes terapéuticos
5.1.11 Sin indicios de infección activa y sin infecciones graves en los 30 días anteriores
5.1.12 Mentalmente competente, con capacidad de entender y disposición de firmar el formulario de consentimiento informado |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
5.2.1 Endocrine or acinar pancreatic carcinoma
5.2.2 Known cerebral metastases, central nervous system (CNS), or epidural tumor
5.2.3 Prior treatment with any chemotherapy for metastatic adenocarcinoma of the pancreas
5.2.4 Completion of a gemcitabine-based adjuvant chemotherapy regimen within less than 6 months at the time of screening.
5.2.5 Receipt of neoadjuvant or adjuvant FOLFIRINOX therapy
5.2.6 Patients with hypersensitivity to devimistat, FFX treatment or any of their excipients
5.2.7 Presence of clinically significant abdominal ascites
5.2.8 Patients receiving any other standard or investigational treatment for their cancer, or any other investigational agent for any indication within the past 2 weeks prior to initiation of devimistat treatment
5.2.9 Serious medical illness that would potentially increase patients’ risk for toxicity
5.2.10 Any active uncontrolled bleeding, and any patients with a bleeding diathesis (e.g., active peptic ulcer disease)
5.2.11 Female patients who are pregnant or breastfeeding or planning to become pregnant or breastfeed during treatment and for an additional 6 months after the last dose of study treatment
5.2.12 Female patients of childbearing potential with a positive pregnancy test assessed by a serum pregnancy test at screening
5.2.13 Female patients of childbearing potential unwilling to use 1 highly effective method of contraception during treatment and for 6 months after the last dose of study treatment
5.2.14 Male patients with a pregnant partner who are unwilling to practice abstinence or use a condom during treatment and for 6 months after completion of study treatment
5.2.15 Male patients unwilling to abstain from donating sperm during treatment and for 6 months after completion of study treatment
5.2.16 Life expectancy less than 3 months
5.2.17 Any condition or abnormality which may, in the opinion of the investigator, compromise the safety of patients
5.2.18 Unwilling or unable to follow protocol requirements
5.2.19 Active heart disease including but not limited to symptomatic congestive heart failure (NYHA class 3 or 4), symptomatic coronary artery disease, symptomatic angina pectoris, or symptomatic myocardial infarction
5.2.20 Patients with a history of myocardial infarction that is <3 months prior to registration
5.2.21 Evidence of active infection, or serious infection within the past 30 days.
5.2.22 Patients with known HIV infection
5.2.23 Patients who have received cancer immunotherapy of any type within the past 2 weeks prior to initiation of devimistat treatment (steroids given for supportive care or in response to allergic reactions are allowed at any time)
5.2.24 Requirement for immediate palliative surgery, radiation or chemotherapy of any kind. Stenting for bile duct obstruction and need for pain medications are allowed provided all other inclusion criteria are met
5.2.25 Prior malignancy except for the following: adequately treated basal or squamous cell skin cancer, in situ cervical cancer, adequately treated cancer from which the patient has been disease-free for at least 3 years prior to screening
5.2.26 Unwilling or unable to avoid the concomitant use of strong CYP3A4 inducers or inhibitors during treatment with irinotecan
5.2.27 A marked baseline prolongation of QT/QTc interval (e.g., repeated demonstration of a QTc interval > 480 milliseconds (ms) (CTCAE grade 1) using Fredericia’s QT correction formula (i.e. QTcF)
5.2.28 A history of additional risk factors for TdP (e.g., heart failure, hypokalemia, family history of long QT syndrome)
5.2.29 The use of concomitant medications that prolong the QT/QTc intervals |
5.2.1 Carcinoma pancreático endocrino o acinar
5.2.2 Metástasis cerebrales conocidas, tumor en el sistema nervioso central (SNC) o epidural
5.2.3 Tratamiento anterior con alguna quimioterapia para el adenocarcinoma de páncreas metastásico
5.2.4 Finalización de quimioterapia complementaria con gemcitabina menos de 6 meses antes del momento de la selección
5.2.5 Administración de tratamiento prequirúrgico o complementario con FOLFIRINOX
5.2.6 Hipersensibilidad al tratamiento con devimistat, FFX o alguno de sus excipientes
5.2.7 Presencia de ascitis abdominal de trascendencia clínica
5.2.8 Administración de algún otro tratamiento estándar o en investigación para el cáncer, o algún otro agente en investigación para cualquier indicación en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento con demivistat
5.2.9 Afección médica grave que podría aumentar el riesgo de toxicidad para los pacientes
5.2.10 Cualquier hemorragia activa no controlada y pacientes con diátesis hemorrágica (por ejemplo, úlcera péptica activa)
5.2.11 Mujeres que estén embarazadas o en período de lactancia, o que tengan previsto quedarse embarazadas o dar el pecho durante el tratamiento y en los 6 meses siguientes a la administración de la última dosis del tratamiento del estudio
5.2.12 Mujeres con capacidad de procrear con resultado positivo en una prueba de embarazo en suero en el momento de la selección
5.2.13 Mujeres con capacidad de procrear que no estén dispuestas a utilizar 1 método anticonceptivo de gran eficacia durante el tratamiento y los 6 meses siguientes a la administración de la última dosis del tratamiento del estudio
5.2.14 Hombres con pareja embarazada que no estén dispuestos a practicar la abstinencia ni a usar preservativo durante el tratamiento y los 6 meses siguientes a la finalización del tratamiento del estudio
5.2.15 Hombres que no estén dispuestos a abstenerse de donar esperma durante el tratamiento y los 6 meses siguientes a la finalización del tratamiento del estudio
5.2.16 Esperanza de vida inferior a 3 meses
5.2.17 Cualquier afección o anomalía que, en opinión del investigador, pudiera poner en peligro la seguridad de los pacientes
5.2.18 Falta de voluntad o incapacidad para cumplir los requisitos del protocolo
5.2.19 Cardiopatía activa, lo que incluye, entre otras afecciones, la insuficiencia cardíaca congestiva (de clases 3 o 4 según la NYHA), la arteriopatía coronaria, la angina de pecho o el infarto de miocardio, todos ellos sintomáticos
5.2.20 Antecedentes de infarto de miocardio en los < 3 meses anteriores a la inscripción
5.2.21 Indicios de infección activa o infección grave en los 30 días anteriores
5.2.22 Infección por el VIH conocida
5.2.23 Administración de inmunoterapia antineoplásica de algún tipo en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento con devimistat (se permite en cualquier momento el uso de esteroides administrados como tratamiento complementario o en respuesta a reacciones alérgicas)
5.2.24 Necesidad inmediata de cirugía paliativa, radioterapia o quimioterapia de cualquier tipo. Se permiten la colocación de endoprótesis por obstrucción de las vías biliares y la necesidad de analgésicos, siempre que se cumplan todos los demás criterios de inclusión
5.2.25 Neoplasia maligna anterior con las siguientes excepciones: carcinoma cutáneo baso- o espinocelular para el cual se haya recibido tratamiento adecuado con anterioridad, cáncer cervicouterino in situ, cáncer para el cual se haya recibido tratamiento adecuado con anterioridad y que no haya presentado el/la paciente durante al menos 3 años antes de la selección
5.2.26 Falta de voluntad o incapacidad para evitar el uso concomitante de inductores o inhibidores fuertes de CYP3A4 durante el tratamiento con irinotecán
5.2.27 Una marcada prolongación inicial del intervalo QT/QTc (por ejemplo, demostración repetida de un intervalo QTc > 480 milisegundos [ms], es decir, de grado 1 según los CTCAE, utilizando la fórmula de corrección de QT de Fredericia [es decir, QTcF])
5.2.28 Antecedentes de factores de riesgo adicionales de TdP (como insuficiencia cardíaca, hipopotasiemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo)
5.2.29 Uso de medicamentos concomitantes que prolonguen los intervalos QT/QTc |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Overall Response Rate (ORR)
2. Progression-Free Survival (PFS) |
1. Tasa de Respuesta Objetiva (TRO)
2. Supervivencia Libre de Progresión (SLP) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Patient’s best response within the first 12 cycles
2. Date of randomization to the date of progressive disease or death from any cause |
1. Mejor respuesta del paciente dentro de los 12 primeros ciclos
2. Desde la fecha de aleatorización a la fecha de progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall Survival (OS)
2. Duration of Response (DOR)
3. Safety: AEs, SAEs, QTc.
4. Pharmacokinetics
5. Patient-Reported Outcomes (PRO) |
1. Supervivencia Global (SG)
2. Duración de la Respuesta (DdR)
3. Seguridad: AEs, SAEs, QTc.
4. Farmacocinéticas
5. Resultados percibidos por el paciente (RPP) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Date of randomization to the date of death from any cause
2. Date of initial documented response (CR or PR) to the first documented date of disease progression or death
3. Throughout the study
4. Day 1&3 of cycles 1&2, day 3 of subsequent cycles
5. Baseline and day 1 of every even numbered cycle |
1. Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa
2. Desde la fecha de repuesta inicial documentada (RC o RP) hasta la primera fecha documentada de progresión de la enfermedad o muerte.
3. A lo largo del estudio
4. Días 1 y 3 de los ciclos 1 y 2, día 3 de los ciclos subsiguientes.
5. Visita basal y día 1 de cada ciclo par |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 44 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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