| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Endogenous Cushing Syndrome |
| Sindrome di Cushing endogena |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cushing Syndrome caused by the body producing more cortisol than it needs |
| Sindrome di Cushing causata dalla produzione da parte dell’organismo di una quantità di cortisolo maggiore del necessario |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Physiological processes [G07] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10011657 |
| E.1.2 | Term | Cushings syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004860 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the long-term safety of relacorilant in the treatment of the signs and symptoms of endogenous Cushing syndrome |
| Valutare la sicurezza a lungo termine di relacorilant nel trattamento dei segni e sintomi della sindrome di Cushing endogena |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To assess the long-term benefit of relacorilant in the treatment of signs and symptoms of endogenous Cushing syndrome |
| Valutare il beneficio a lungo termine di relacorilant nel trattamento dei segni e sintomi della sindrome di Cushing endogena |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
All Patients
1. Have completed a Corcept-sponsored study of relacorilant in endogenous Cushing syndrome through the treatment period with at least 80% adherence with scheduled dosing and visits.
2. According to Investigator's opinion will benefit from continuing treatment with relacorilant.
3. Provide written informed consent.
4. If a female of childbearing potential, patients must be willing to use a highly effective method of contraception from 30 days before study entry
until 30 days after the last dose of study drug. Male patients with a female partner must agree to 2 forms of contraception, one of which must be a double-barrier method, from study entry until 30 days after
the last dose of study drug. Highly effective methods of contraception include abstinence, oral contraceptives combined with a barrier method,
diaphragm with vaginal spermicide, intrauterine device, male condom and partner using vaginal spermicide, and surgical sterilization (=6
months postsurgery).
5. Are willing to continue to refrain from using drugs that inhibit steroid biosynthesis by the adrenal cortex or ACTH secretion by a pituitary or extrapituitary ACTH secreting tumor. Mitotane is acceptable in patients with adrenal carcinoma.
6. Are able to return to the investigative site to complete the study evaluations outlined in the protocol.
7. For patients with Cushing syndrome due to an ACTH-secreting pituitary tumor, are able to obtain pituitary MRI imaging (obtained up to 3 months before to 6 weeks after start of treatment in this study) to assess changes in tumor size during dosing.
Patients Who Enter Study >8 Weeks After Completing the Parent Study
8. Have a diagnosis of endogenous Cushing syndrome confirmed by 2 of the 3 following biochemical test criteria:
• Urinary free cortisol above the upper limit of normal (ULN) (50.0 µg/24 h) in at least 2 complete 24-hour collections within 3 weeks before Day 1.
• Late-night salivary cortisol above the ULN in at least 2 collections using a salivette within 3 weeks before Day 1.
• Results from the dexamethasone suppression test performed during the parent study.
Patients requiring washout of a medication for Cushing syndrome must complete the screening 24-hour UFC tests and salivary cortisol tests after a minimum washout of 2 weeks for adrenostatic medications and short-acting somatostatin analogs, 4 weeks for mifepristone and dopamine agonists, and 6 weeks for long-acting somatostatin ligands
and within 3 weeks before Day 1 dosing. |
Tutti i pazienti
1. Hanno completato uno studio sponsorizzato da Corcept di relacorilant nella sindrome di Cushing endogena fino al periodo di trattamento con almeno l'80% di aderenza al programma di dosaggio e alle visite.
2. A giudizio dello Sperimentatore, trarrebbero beneficio dal trattamento continuato con relacorilant.
3. Hanno fornito il consenso informato scritto.
4. Nel caso di soggetti di sesso femminile in età fertile, le pazienti devono essere disposte a usare un metodo contraccettivo altamente efficace da 30 giorni prima dell'arruolamento fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti di sesso maschile con partner femminile devono accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi, uno dei quali deve essere un metodo a doppia barriera, dall'arruolamento fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci comprendono l'astinenza, i contraccettivi orali combinati con un metodo di barriera, il diaframma con spermicida vaginale, la spirale intrauterina, il profilattico maschile con lo spermicida vaginale per la partner e la sterilizzazione chirurgica (>=6 mesi dopo l'intervento).
5. Sono disponibili a non assumere farmaci che inibiscono la biosintesi degli steroidi da parte della corteccia surrenale o la secrezione di ACTH da parte di un tumore dell'ipofisi o extraipofisario secernente ACTH. Il mitotano è accettabile in pazienti con carcinoma surrenalico.
6. Sono in grado di presentarsi al centro sperimentale per completare le valutazioni dello studio descritte nel protocollo.
7. Per i pazienti con sindrome di Cushing causata da un tumore ipofisario secernente ACTH, sono in grado di ottenere scansioni RM dell'ipofisi (ottenute da un massimo di 3 mesi prima a 6 settimane dopo l'inizio del trattamento in questo studio) per valutare le variazioni delle dimensioni del tumore durante il trattamento.
Pazienti che entrano nello studio > 8 settimane dopo aver completato lo studio principale
8. Hanno una diagnosi di sindrome di Cushing endogena confermata da 2 dei seguenti 3 criteri di test biochimici (Nieman et al 2008):
• Cortisolo libero urinario oltre il limite superiore di normalità (ULN) (50,0 µg/24 h) in almeno 2 raccolte complete di urina delle 24 ore entro 3 settimane prima del Giorno 1.
• Cortisolo salivare notturno oltre ULN in almeno 2 raccolte mediante Salivette entro 3 settimane prima del Giorno 1.
• Risultati del test di soppressione con desametasone effettuato durante lo studio principale.
I pazienti che necessitano di washout per un farmaco per la sindrome di Cushing devono completare i test del cortisolo libero urinario (UFC) delle 24 ore e i test del cortisolo salivare notturno di screening dopo un washout minimo di 2 settimane per i farmaci adrenostatici e gli analoghi della somatostatina a breve durata d'azione, 4 settimane per mifepristone e agonisti della dopamina e 6 settimane per i ligandi della somatostatina a lunga durata d'azione ed entro 3 settimane prima del dosaggio del Giorno 1.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Have been prematurely discontinued from relacorilant study treatment in the parent study for any reason
2. Are planning to start another Cushing syndrome drug after starting participation in this extension study.
3. Have an acute or unstable medical problem that could be aggravated by relacorilant treatment.
4. Are taking the following medications from the times specified below before the Study CORT125134-452 Day 1 visit and/or through the entire study period:
• Medications used in the treatment of Cushing syndrome, with the exception of relacorilant, are prohibited:
– Adrenostatic medications: metyrapone, ketoconazole, fluconazole,aminoglutethimide, or etomidate 2 weeks before Day 1 through the end
of this study
– Neuromodulator drugs that act at the hypothalamic-pituitary level: serotonin antagonists (cyproheptadine, ketanserin, ritanserin), dopamine agonists (bromocriptine, cabergoline), gamma-aminobutyric acid agonists (sodium valproate), and somatostatin receptor ligands (octreotide long-acting release [LAR], pasireotide LAR, lanreotide) from
8 weeks before Day 1 through the end of this study. Use of short-acting somatostatin analogs (octreotide, pasireotide) from 4 weeks before Day 1 through the end of this study.
• Mifepristone, from 4 weeks before Day 1 through the end of this study.
• Strong CYP3A4 inhibitors (including grapefruit, grapefruit juice, or grapefruit-containing products) during treatment with relacorilant.
5. Plan to use systemic, potent (Group III), and potent intra-articular corticosteroids from Day 1 through the end of the study.
6. Have received investigational treatment (drug, biological agent, or device) other than relacorilant within 4 weeks of study entry.
7. Have a history of an allergic reaction or intolerance to relacorilant.
8. Have uncorrected hypokalemia (potassium level of < 3.5 mEq/L) within 2 weeks before enrollment in this study (Day 1).
9. Have uncontrolled, clinically significant hypothyroidism or hyperthyroidism.
10. Have renal failure as defined by a serum creatinine of =2.2 mg/dL.
11. Have elevated total bilirubin >1.5 × the ULN or elevated alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) =3 × ULN.
12. Have a clinically significant ECG abnormality at baseline, which, in the opinion of the Investigator, will make the patient an unsuitable candidate for the study.
13. Have a confirmed baseline QT interval corrected using Fridericia's formula (QTcF) >450 ms for males and >470 ms for females in the presence of a normal QRS interval (QRS <120 ms) or a history of additional risk factors for torsades de pointes.
14. Women of childbearing potential: are pregnant based on serum pregnancy test.
15. Have an ongoing SAE that started in the parent study. |
1. Hanno interrotto prematuramente il trattamento dello studio con relacorilant nello studio principale per qualsiasi ragione.
2. Hanno intenzione di iniziare il trattamento con un altro farmaco per la sindrome di Cushing dopo l'inizio della partecipazione a questo studio di estensione.
3. Hanno un problema medico acuto o instabile che potrebbe aggravarsi a seguito del trattamento con relacorilant.
4. Stanno assumendo i farmaci seguenti dal periodo di tempo specificato di seguito prima della visita del Giorno 1 dello Studio CORT125134-452 e/o durante l'intero periodo di studio:
• Sono vietati i farmaci utilizzati nel trattamento della sindrome di Cushing, a eccezione di relacorilant:
– Farmaci adrenostatici: metirapone, ketoconazolo, fluconazolo, aminoglutetimide o etomidate 2 settimane prima del Giorno 1 fino al termine di questo studio.
– Farmaci neuromodulatori che agiscono a livello dell'ipotalamo/ipofisi: antagonisti della serotonina (ciproeptadina, ketanserina, ritanserina), agonisti della dopamina (bromocriptina, cabergolina), agonisti dell'acido gamma-aminobutirrico (sodio valproato) e ligandi del recettore della somatostatina (octreotide a rilascio prolungato [LAR], pasireotide LAR, lanreotide) da 8 settimane prima del Giorno 1 fino al termine di questo studio. Utilizzo di analoghi della somatostatina (octreotide, pasireotide) a breve durata d'azione da 4 settimane prima del Giorno 1 fino al termine di questo studio.
• Mifepristone da 4 settimane prima del Giorno 1 fino al termine di questo studio.
• Inibitori potenti di CYP3A4 (compresso pompelmo, succo di pompelmo o prodotti contenenti pompelmo) durante il trattamento con relacorilant.
5. Hanno in programma di utilizzare corticosteroidi sistemici potenti (Gruppo III) e corticosteroidi intra-articolari potenti dal Giorno 1 fino al termine di questo studio.
6. Hanno ricevuto un trattamento sperimentale (farmaco, agente biologico o dispositivo) diverso da relacorilant nelle 4 settimane precedenti l'ingresso nello studio.
7. Hanno un'anamnesi di reazioni allergiche o intolleranza a relacorilant.
8. Hanno un'ipopotassiemia non trattata (livello di potassio < 3,5 mEq/l) entro 2 settimane prima dell'arruolamento dello studio (Giorno 1).
9. Hanno un ipotiroidismo o ipertiroidismo non controllato clinicamente significativo.
10. Hanno un'insufficienza renale definita da creatinina sierica = 2,2 mg/dl.
11. Hanno bilirubina totale elevata >1,5 × ULN o alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) elevata ¿3 × ULN.
12. Hanno anomalie dell'ECG clinicamente significative al basale che, a giudizio dello Sperimentatore, renderebbero il paziente un candidato non idoneo allo studio.
13. Hanno un intervallo QT basale confermato corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >450 ms per i pazienti di sesso maschile e >470 ms per i pazienti di sesso femminile in presenza di intervallo QRS normale (QRS < 120 ms) o anamnesi di fattori di rischio aggiuntivi per torsione di punta.
14. Donne in età fertile: sono incinte in base a un test di gravidanza sul siero.
15. Hanno un SAE in corso iniziato nello studio principale.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Incidence of TEAEs
- Changes from baseline levels in clinical laboratory measurements
-Changes from baseline in physical examinations and vital sign measurements
-Changes from baseline in ECG variables
-Changes from baseline in pituitary tumors based on MRI scans in patients with Cushing disease.
-PK measurements |
-Incidenza di TEAE
-Cambiamento dai livelli del basale nelle misurazioni cliniche di laboratorio
-Cambiamenti dal basale degli esami obiettivi e delle misurazioni dei parametri vitali
-Cambiamenti dal basale delle variabili ECG
-Cambiamenti dal basale nei tumori pituitari in base alle scansioni RM in pazienti con malattia di Cushing.
-Misurazioni PK |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Monthly :
- Incidence of TEAEs
Every 3 and 12 Months and at End of Study:
- Adverse event monitoring
- Clinical laboratory measurements
- Physical examination
- Vital signs including BP, heart rate, respiratory rate, and oral body
temperature
- 12-Lead ECG
- PK sampling
Every 12 Months and at End of Study:
- Pituitary MRI scan |
Mensilmente:
¿ Incidenza di TEAE
Ogni 3 e 12 mesi e al Termine dello studio:
-Monitoraggio degli eventi avversi
-Misurazioni cliniche di laboratorio
-Esame obiettivo
-Parametri vitali compresi pressione arteriosa, frequenza cardiaca, frequenza respiratoria e temperatura orale corporea
-ECG a 12 derivazioni
-Campioni per PK
Ogni 12 Mesi e al Termine dello studio:
-Scansione RM dell’ipofisi
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Changes from baseline in the following:
- HbA1c and insulin resistance indices in patients with Diabetes mellitus or glucose intolerance if an oral glucose tolerance test (OGTT) was a key efficacy assessment in the parent study
– BP by ambulatory BP measurements (ABPM) in patients with uncontrolled hypertension (HTN) if this was a key efficacy assessment in the parent study and in patients with controlled HTN taking at least one anti-HTN medication
– Physician's Global Assessment of Disease Severity
– Weight and waist circumference
– Quality-of-life (CushingQoL) questionnaire
– Biochemical markers of bone remodeling
– HPA axis markers
– Cortisol concentration in blood, urine, and saliva
– Lipid levels
– Sex steroid hormone and gonadotropin levels
– Menstrual cycle characterization (premenopausal women not taking hormonal contraceptive medication)
– Thyroid function tests |
I cambiamenti dal baseline per:
-Indici di HbA1c e resistenza all’insulina in pazienti con diabete mellito o intolleranza al glucosio se nello studio principale un esame orale della tolleranza al glucosio (OGTT) era una valutazione chiave di efficacia
-Pressione arteriosa valutata mediante misurazioni ambulatoriali (ABPM) in pazienti con ipertensione (HTN) non controllata se questa era una valutazione chiave di efficacia nello studio principale e in pazienti con HTN controllata che assumono almeno un medicinale anti HTN
-Valutazione da parte del medico della gravità della malattia
-Peso e circonferenza della vita
-Questionario sulla qualità della vita (CushingQoL)
-Marcatori biochimici di rimodellamento osseo
-Marcatori dell’asse HPA
-Concentrazione di cortisolo nel sangue, urine e saliva
-Livelli dei lipidi
-Livelli degli ormoni sessuali steroidei e delle gonadotropine
-Caratterizzazione del ciclo mestruale (donne in pre-menopausa che non assumono medicinali contraccettivi ormonali)
-Test della funzione tiroidea
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Every 3 and 12 Months and at End of Study:
- HbA1c
- ABPM
- Physician's Global Assessment
- Weight and waist circumference
- CushingQoL Questionnaire
- Biochemical markers of bone remodeling
- HPA axis parameters
- Late-night salivary cortisol
- Lipid panel (fasting)
- Sex hormone levels
- Menstrual cycle information
- Thyroid function tests |
Ogni 3 e 12 mesi e al Termine dello studio:
-HbA1c
-ABPM
-Valutazione globale da parte del medico
-Peso e circonferenza della vita
-Questionario CushingQoL
-Marcatori biochimici di rimodellamento osseo
-Parametri dell’asse HPA
-Cortisolo salivare serale
-Pannello lipidico (a digiuno)
-Livelli degli ormoni sessuali
-Informazioni sul ciclo mestruale
-Test della funzione tiroidea
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 31 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Hungary |
| Italy |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| In accordance with European Union and FDA regulations, the end of study is defined as the date of last contact (visit, telephone, e-mail) with any study patient. |
| In accordo con la regolamentazione EU e FDA, la fine dello studio è definita come la data dell'ultimo contatto (visita, telefonata, email) con qualsiasi paziente dello studio. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 18 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 18 |
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