Clinical Trial Results:
Alpha 2 agonists for sedation to produce better outcomes from critical illness (A2B Trial): A randomised, parallel-group, allocation concealed, controlled, open, phase 3 pragmatic clinical and cost- effectiveness trial with internal pilot
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Summary
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EudraCT number |
2018-001650-98 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
14 Dec 2023
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
23 Oct 2025
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First version publication date |
23 Oct 2025
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AC1802
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
ISRCTN18035454 | ||
US NCT number |
NCT03653832 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Eudra CT: 2018-001650-98 | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
The University of Edinburgh
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Sponsor organisation address |
Little France Road, Edinburgh, United Kingdom, EH16 4UX
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Public contact |
O'Mahony, University of Edinburgh, 0044 01312429418, fiach.o'mahony@ed.ac.uk
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Scientific contact |
O'Mahony, University of Edinburgh, 0044 01312429418, fiach.o'mahony@ed.ac.uk
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Sponsor organisation name |
NHS Lothian
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Sponsor organisation address |
Little France Road, Edinburgh, United Kingdom, EH16 4UX
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Public contact |
Kenneth Scott, NHS Lothian, 0044 01312423325, accord@nhslothian.scot.nhs.uk
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Scientific contact |
Kenneth Scott, NHS Lothian, 0044 01312423325, accord@nhslothian.scot.nhs.uk
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
28 Jan 2025
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
10 Dec 2023
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
14 Dec 2023
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective was to determine whether intravenous sedation with the α2- agonist agents, dexmedetomidine or clonidine, can decrease the time to successful extubation from MV among adult critically ill patients.
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Protection of trial subjects |
This was a trial of ICU sedation. All patients were incapacitated when eligible for inclusion. The ethical framework used protected participants through the Clinical Trials Directive guidance about including patients lacking mental capacity. Consent was provide by Professional Legal Representative or Personal Legal Representative according to a process agreed with the ethics committee. Deferred consent was also permitted according to agreed circumstances.
All patients were monitored for sedation state and comfort using validated tools. Clinicians adjusted therapy to achieve the desired level of sedation and analgesia. Any pain or distress was managed by clinical teams using clinical judgement and best practice.
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Background therapy |
All patients received the following according to individual need and clinical judgement: - Mechanical ventilation - Other forms of organ support to treat critical illness - Any other treatments indicated for critical illness, such as antibiotics for infection - All other treatments and therapies considered standard of care for ICU patients | ||
Evidence for comparator |
The comparator or usual care treatment was propofol-based sedation. This is the most widely used sedative in critical care practice, and is recommended as first line sedative in clinical guidelines. | ||
Actual start date of recruitment |
11 Dec 2018
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Scientific research | ||
Long term follow-up duration |
6 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 1404
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Worldwide total number of subjects |
1404
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EEA total number of subjects |
0
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
827
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From 65 to 84 years |
561
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85 years and over |
16
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Recruitment
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Recruitment details |
Start of recruitment: 11 Dec 2018 End of recruitment: 27 Oct 2023 Recruited from ICU units at 38 UK sites: 4 sites in Scotland 2 sites in Wales 2 sites in Ireland 30 sites in England | ||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Screening started as early as possible post-ICU admission, ideally within 6 hours. Screening continued for up to 48 hours following the start of Mechanical Ventilation (MV) in the ICU. | ||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||
Blinding implementation details |
This was an open-label trial. Clinicians were not blinded from group allocation or from the treatment during its administration.
Collection of the primary outcome and hospital-based secondary outcomes was not concealed or blinded from local research staff
Collection of long term telephone based secondary outcomes was concealed from research staff
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Dexmedetomidine | ||||||||||||
Arm description |
Participants commenced intravenous infusion of open-label dexmedetomidine according to a weight-based dose regimen as early as possible post randomisation, and within a maximum of two hours. Bedside clinical staff transitioned patients to achieve sedation with dexmedetomidine as quickly as clinically feasible and safe, to replicate the way these drugs were used in routine practice. Additional opiate was used for analgesia using clinical judgement. Once dexmedetomidine was established, additional propofol was only used when the maximum α2-agonist dose was reached or because cardiovascular or other side-effects limited dose escalation. The regimen followed the manufacturer’s guidance and regimens used in previous trials. No loading dose was administered. The starting dose was 0.7μg/kg/hour titrated to a maximum dose 1.4μg/kg/hour. | ||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dexmedetomidine - Dexdor 100 micrograms/ml concentrate for solution for infusion
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Investigational medicinal product code |
PLGB 27925/0104
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
For dexmedetomidine, the regimen will follow the manufacturer’s guidance and regimens used in previous trials. No loading dose will be administered. The starting dose will be 0.7μg.kg-1.hour-1 titrated to a maximum dose 1.4μg.kg-1 hour-1.
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Arm title
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Clonidine | ||||||||||||
Arm description |
Participants commenced intravenous infusion of open-label clonidine according to a weight-based dose regimen as early as possible post randomisation, and within a maximum of two hours. Bedside clinical staff transitioned patients to achieve sedation with clonidine as quickly as clinically feasible and safe, to replicate the way these drugs were used in routine practice. Additional opiate was used for analgesia using clinical judgement. Once clonidine was established, additional propofol was only used when the maximum α2-agonist dose was reached or because cardiovascular or other side-effects limited dose escalation. For clonidine, the regimen was designed to be equipotent with dexmedetomidine based on known pharmacokinetics and pharmacodynamics. The chosen regimen is similar to that currently used in many UK ICUs as part of routine ‘off label’ practice. No loading dose was administered. The starting dose was 1.0μg/kg/hour titrated to a maximum dose of 2μg/kg/hour. | ||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Clonidine - Catapres Ampoules 150 micrograms in 1ml Solution for Injection
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Investigational medicinal product code |
PL 22824/0009
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
The regimen was designed to be equipotent with dexmedetomidine based on known pharmacokinetics and pharmacodynamics. The chosen regimen is similar to that currently used in many UK ICUs as part of routine ‘off label’ practice. No loading dose will be administered. The starting dose will be 1.0μg.kg-1.hour-1 titrated to a maximum dose of 2μg.kg-1.hour.
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Arm title
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Propofol | ||||||||||||
Arm description |
Participants received intravenous propofol according to current usual care. The sedation targets, weaning, and sedation discontinuation procedures followed the same clinical targets as for the clonidine and dexmedetomidine groups. | ||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Propofol 10mg/ml (1%) emulsion for injection or infusion
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Investigational medicinal product code |
PL 39699/0074
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Emulsion for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Patients will continue to receive intravenous propofol according to current usual care.
The sedation targets, weaning, and sedation discontinuation procedures will follow the same clinical targets as for the clonidine and dexmedetomidine groups.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Dexmedetomidine
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Reporting group description |
Participants commenced intravenous infusion of open-label dexmedetomidine according to a weight-based dose regimen as early as possible post randomisation, and within a maximum of two hours. Bedside clinical staff transitioned patients to achieve sedation with dexmedetomidine as quickly as clinically feasible and safe, to replicate the way these drugs were used in routine practice. Additional opiate was used for analgesia using clinical judgement. Once dexmedetomidine was established, additional propofol was only used when the maximum α2-agonist dose was reached or because cardiovascular or other side-effects limited dose escalation. The regimen followed the manufacturer’s guidance and regimens used in previous trials. No loading dose was administered. The starting dose was 0.7μg/kg/hour titrated to a maximum dose 1.4μg/kg/hour. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Clonidine
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Reporting group description |
Participants commenced intravenous infusion of open-label clonidine according to a weight-based dose regimen as early as possible post randomisation, and within a maximum of two hours. Bedside clinical staff transitioned patients to achieve sedation with clonidine as quickly as clinically feasible and safe, to replicate the way these drugs were used in routine practice. Additional opiate was used for analgesia using clinical judgement. Once clonidine was established, additional propofol was only used when the maximum α2-agonist dose was reached or because cardiovascular or other side-effects limited dose escalation. For clonidine, the regimen was designed to be equipotent with dexmedetomidine based on known pharmacokinetics and pharmacodynamics. The chosen regimen is similar to that currently used in many UK ICUs as part of routine ‘off label’ practice. No loading dose was administered. The starting dose was 1.0μg/kg/hour titrated to a maximum dose of 2μg/kg/hour. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Propofol
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Reporting group description |
Participants received intravenous propofol according to current usual care. The sedation targets, weaning, and sedation discontinuation procedures followed the same clinical targets as for the clonidine and dexmedetomidine groups. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Dexmedetomidine
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Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All participants randomised, analysed according to their allocated treatment group regardless of the treatment actually received, with the exception of the following groups of participants:
(a) those randomised in error despite ineligibility;
(b) erroneous duplicate randomisations;
(c) those fully withdrawing from the trial who also requested that all of their data be deleted;
(d) exclusions resulting from a serious breach event at site 45 relating to participant consent (14 participants). While professional legal representative consent was obtained for these participants, a notified serious breach arose in relation to processes followed locally to obtain consent to remain in the trial for these incapacitated patients.
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Subject analysis set title |
Clonidine
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Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All participants randomised, analysed according to their allocated treatment group regardless of the treatment actually received, with the exception of the following groups of participants:
(a) those randomised in error despite ineligibility;
(b) erroneous duplicate randomisations;
(c) those fully withdrawing from the trial who also requested that all of their data be deleted;
(d) exclusions resulting from a serious breach event at site 45 relating to participant consent (14 participants). While professional legal representative consent was obtained for these participants, a notified serious breach arose in relation to processes followed locally to obtain consent to remain in the trial for these incapacitated patients.
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Subject analysis set title |
Propofol
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Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All participants randomised, analysed according to their allocated treatment group regardless of the treatment actually received, with the exception of the following groups of participants:
(a) those randomised in error despite ineligibility;
(b) erroneous duplicate randomisations;
(c) those fully withdrawing from the trial who also requested that all of their data be deleted;
(d) exclusions resulting from a serious breach event at site 45 relating to participant consent (14 participants). While professional legal representative consent was obtained for these participants, a notified serious breach arose in relation to processes followed locally to obtain consent to remain in the trial for these incapacitated patients.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Dexmedetomidine
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Reporting group description |
Participants commenced intravenous infusion of open-label dexmedetomidine according to a weight-based dose regimen as early as possible post randomisation, and within a maximum of two hours. Bedside clinical staff transitioned patients to achieve sedation with dexmedetomidine as quickly as clinically feasible and safe, to replicate the way these drugs were used in routine practice. Additional opiate was used for analgesia using clinical judgement. Once dexmedetomidine was established, additional propofol was only used when the maximum α2-agonist dose was reached or because cardiovascular or other side-effects limited dose escalation. The regimen followed the manufacturer’s guidance and regimens used in previous trials. No loading dose was administered. The starting dose was 0.7μg/kg/hour titrated to a maximum dose 1.4μg/kg/hour. | ||
Reporting group title |
Clonidine
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Reporting group description |
Participants commenced intravenous infusion of open-label clonidine according to a weight-based dose regimen as early as possible post randomisation, and within a maximum of two hours. Bedside clinical staff transitioned patients to achieve sedation with clonidine as quickly as clinically feasible and safe, to replicate the way these drugs were used in routine practice. Additional opiate was used for analgesia using clinical judgement. Once clonidine was established, additional propofol was only used when the maximum α2-agonist dose was reached or because cardiovascular or other side-effects limited dose escalation. For clonidine, the regimen was designed to be equipotent with dexmedetomidine based on known pharmacokinetics and pharmacodynamics. The chosen regimen is similar to that currently used in many UK ICUs as part of routine ‘off label’ practice. No loading dose was administered. The starting dose was 1.0μg/kg/hour titrated to a maximum dose of 2μg/kg/hour. | ||
Reporting group title |
Propofol
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Reporting group description |
Participants received intravenous propofol according to current usual care. The sedation targets, weaning, and sedation discontinuation procedures followed the same clinical targets as for the clonidine and dexmedetomidine groups. | ||
Subject analysis set title |
Dexmedetomidine
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
All participants randomised, analysed according to their allocated treatment group regardless of the treatment actually received, with the exception of the following groups of participants:
(a) those randomised in error despite ineligibility;
(b) erroneous duplicate randomisations;
(c) those fully withdrawing from the trial who also requested that all of their data be deleted;
(d) exclusions resulting from a serious breach event at site 45 relating to participant consent (14 participants). While professional legal representative consent was obtained for these participants, a notified serious breach arose in relation to processes followed locally to obtain consent to remain in the trial for these incapacitated patients.
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Subject analysis set title |
Clonidine
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
All participants randomised, analysed according to their allocated treatment group regardless of the treatment actually received, with the exception of the following groups of participants:
(a) those randomised in error despite ineligibility;
(b) erroneous duplicate randomisations;
(c) those fully withdrawing from the trial who also requested that all of their data be deleted;
(d) exclusions resulting from a serious breach event at site 45 relating to participant consent (14 participants). While professional legal representative consent was obtained for these participants, a notified serious breach arose in relation to processes followed locally to obtain consent to remain in the trial for these incapacitated patients.
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Subject analysis set title |
Propofol
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
All participants randomised, analysed according to their allocated treatment group regardless of the treatment actually received, with the exception of the following groups of participants:
(a) those randomised in error despite ineligibility;
(b) erroneous duplicate randomisations;
(c) those fully withdrawing from the trial who also requested that all of their data be deleted;
(d) exclusions resulting from a serious breach event at site 45 relating to participant consent (14 participants). While professional legal representative consent was obtained for these participants, a notified serious breach arose in relation to processes followed locally to obtain consent to remain in the trial for these incapacitated patients.
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End point title |
Time to successful extubation | ||||||||||||||||
End point description |
Time to successful extubation (in hours post-randomization) Median (95% CI )
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
During ICU stay.
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Statistical analysis title |
Primary analysis: Dexmedetomidine versus Propofol | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
For the primary analysis, performed on the full analysis set, a Fine and Gray proportional sub-distribution hazards regression model of time from randomisation to successful extubation was fitted to the data. Results are presented as sub-distribution hazard ratios for each of the dexmedetomidine and clonidine versus usual care comparisons, with corresponding 95% confidence intervals (CI) and p-values from the primary analysis model.
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Comparison groups |
Dexmedetomidine v Propofol
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Number of subjects included in analysis |
928
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [1] | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.196 | ||||||||||||||||
Method |
Fine and Gray proportional sub-distribut | ||||||||||||||||
Parameter type |
Sub-distribution hazard ratio | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.093
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.955 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.25 | ||||||||||||||||
| Notes [1] - Fine and Gray proportional sub-distribution hazards regression analysis |
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Statistical analysis title |
Primary analysis: Clonidine versus Propofol | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
For the primary analysis, performed on the full analysis set, a Fine and Gray proportional sub-distribution hazards regression model of time from randomisation to successful extubation was fitted to the data. Results are presented as sub-distribution hazard ratios for each of the dexmedetomidine and clonidine versus usual care comparisons, with corresponding 95% confidence intervals (CI) and p-values from the primary analysis model.
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Comparison groups |
Clonidine v Propofol
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Number of subjects included in analysis |
947
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [2] | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.342 | ||||||||||||||||
Method |
Fine and Gray proportional sub-distribut | ||||||||||||||||
Parameter type |
Sub-distribution hazard ratio | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.052
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Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.948 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.167 | ||||||||||||||||
| Notes [2] - Fine and Gray proportional sub-distribution hazards regression analysis |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Daily during the intervention period and until ICU discharge.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
22.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Dexmedetomidine group
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Clonidine group
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Propofol group
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
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22 Nov 2018 |
Change of PI at Belfast, addition of 10 sites |
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16 May 2019 |
Addition of 13 sites and removal of one (Dorset) |
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24 Oct 2019 |
NIHR logo and statement updated, various protocol updates, new covering letters, 2 new sites added, PI at Hampton Hospitals changed |
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27 May 2020 |
Addition of 5 sites, change of PI at Royal Marsden, removal of one site (Royal Free) |
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24 Aug 2020 |
Change in PI at Oxford and St Georges |
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01 Sep 2020 |
SPC updated, Protocol: changes to follow-up, sites 90 day FU, booklets, reduce Q at 30 and 90 days. Covering letters for 90 day site FU. PIS changes: GDPR info included, sites can do 90 days FU |
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21 Mar 2022 |
SPC and Summary product Ch updated. 8 letters, PIS updated and protocol changes including co-enrolment to CTIMPS |
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31 Aug 2022 |
Am 7 documents resubmitted but removed co-enrolment to CTIMPs. SPC and Summary product Ch updated. 8 letters, PIS updated and protocol changes |
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03 May 2023 |
1. The protocol has been updated to change the sample size from 1737 to 1437. Additional updates to the protocol include:- a change in trial manager (the previous trial manager has moved onto a new study)- changes to the follow-up duration to truncate the follow up period - an email from the statistician has been included to confirm this will not cause a significant impact on the outcome of the trial- update to the total planned duration of the trial in line with the extension granted by the Funder to complete the trial- changes to section 3.4 Design and analytical/ conceptual framework in line with the revised sample size- changes to Section 10.1 Overview to Health Economic Evaluation to clarify the changes in cost of the drugs during the trials lifespan- changes in section 6.3.1 Replacing Diprivan with Propofol in line with the updated SPC V5.0 (detailed in number 3). - Change to the follow up duration truncating the follow up to 30 days only for participants recruited in October. There is an email from the statistician included to assure there will be no impact from truncating the follow up period.2. Changes to the PIS, Process Evaluation PIS and addition of two letters as detailed further on in the amendment tool.3. SPC updated: we wish to submit SPC V5.0 25042023. The Catapres and Propofol SPC has been updated with no changes to the RSI. The Dexdor SPC has also been updated with a change to the RSI - in section 4.8 (undesirable effects); Added to adverse reactions is diabetes insipidus (endocrine disorder) with unknown frequency. Removed is "Renal and urinary disorders: Polyuria (Not known) |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
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Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
| None reported | |||||||
