| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Primary Or Secondary (Post-PV MF or Post-ET-MF) Myelofibrosis (MF) with Intermediate Or High-Risk TP53 Wild-Type (TP53 WT) who Are Relapsed Or Refractory to Janus Kinase (JAK) - Inhibitor Treatment. |
| Soggetti adulti con MF primaria o secondaria (MF post-PV o MF post-ET-) a rischio intermedio o alto, con TP53 wild-type (TP53WT), recidivati o refrattari al trattamento con inibitori delle Janus chinasi (JAK) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A disorder of the bone marrow |
| Una patologia del midollo osseo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10074689 |
| E.1.2 | Term | Post polycythemia vera myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10074690 |
| E.1.2 | Term | Post essential thrombocythemia myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10077161 |
| E.1.2 | Term | Primary myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part A: to determine spleen response.
Part B: To compare the spleen volume reduction (SVR) at Week 24 between Arm 1 and Arm 2 |
Parte A: Determinare la risposta della milza
Parte B: Confrontare la riduzione del volume splenico (SVR) alla Settimana 24 tra il Braccio 1 e il Braccio 2 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part A:
To determine the change in modified MPN-SAF Total Symptom Score (TSS) at Week 24 and Week 48;
To determine the duration of spleen response (DoR-spleen);
To determine spleen size reduction as measured by palpation;
To determine RBC transfusion usage;
To determine the clinical response rate at Week 24;
To determine the overall survival (OS) rate;
To determine the safety and tolerability of KRT-232;
To determine the PK/PD profile of KRT-232
Part B:
To compare the improvement of TSS at Week 24 between Arm 1 and Arm 2;
To compare the OS between Arm 1 and Arm 2;
To compare the progression free survival (PFS) between Arm 1 and Arm 2;
To compare the overall SVR at any time in each study arm;
PLEASE REFER TO THE PROTOCOL FOR FURTHER SECONDARY OBJECTIVES |
Parte A:
Determinare la variazione nel punteggio totale dei sintomi (TSS) al questionario MPN-SAF modificato alla Settimana 24 e alla Settimana 48
Determinare la durata della risposta (DoR) della milza
Determinare la riduzione del volume splenico alla palpazione
Determinare l’utilizzo di trasfusioni di globuli rossi (RBC)
Determinare il tasso di risposta clinica alla Settimana 24
Determinare il tasso di sopravvivenza globale (OS)
Determinare la sicurezza e la tollerabilità di KRT-232
Determinare il profilo di farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) di KRT-232
Parte B:
Confrontare la riduzione del volume splenico (SVR) alla Settimana 24 tra il Braccio 1 e il Braccio 2
Confrontare la sopravvivenza globale (OS) nel Braccio 1 e nel Braccio 2.
Confrontare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nel Braccio 1 e nel Braccio 2
Confrontare la SVR complessiva in qualsiasi momento in ciascun braccio di studio.
SI PREGA DI FARE RIFERIMENTO AL PROTOCOLLO PER ULTERIORI OBIETTIVI SECONDARI |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Part A:
1. Adults >18 years of age
2. Palpable spleen measuring >= 5 cm below the left lower costal margin or spleen volume of >= 450 cm3 by MRI or CT scan assessment
3. Confirmed diagnosis of PMF, post–PV-MF, or post–ET-MF according to the World Health Organization (WHO) criteria
4. High-risk, intermediate-2 risk, or intermediate-1 risk, defined by Dynamic International Prognostic System (DIPSS)
5. ECOG performance status of 0 to 2
6. Adequate hematological, hepatic, and renal organ function (as per protocol definition and within 28 days prior to the first dose of KRT-232)
7. Female subjects of childbearing potential and their male partners, or male subjects who have female partners of childbearing potential must both use an effective contraception method during the study. In addition, male subjects must continue to use contraception for 3 months and 1 week after the last dose of study drug and female subjects must continue to use contraception for 1 month and 1 week after the last dose of study drug. Effective birth control for males includes either vasectomy or use of condoms. Effective birth control for females includes (a) combined, estrogen and progestogen containing, hormonal contraception (oral, intravaginal, transdermal); (b) progestogen-only hormonal contraception (oral, injectable, implantable); (c) intrauterine device; (d) intrauterine hormone-releasing system; (e) bilateral tubal occlusion; and (f) sexual abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. Periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods of contraception.
Subjects in Part A must meet the following JAK inhibitor treatment failure criteria in order to be eligible for the study:
JAK Inhibitor treatment failure in Part A must meet either criterion (a) or (b) below:
a) Either a lack of spleen response defined as receiving at least 12 weeks of JAK inhibitor treatment and having both of the following:
• Persistent splenomegaly, by physical exam, that is palpable = 5 cm below the LLCM
• and TSS of >10 on the MPN-SAF TSS v.2.0 or patients with a single symptom score of >5 or two symptoms of >3, including only the symptoms of left upper quadrant pain, bone pain, itching, or night
sweats
b) Or progressive disease any time while on JAK inhibitor treatment as
defined by any one of the following:
• Spleen volume increase by >= 25% from the nadir as assessed by MRI or CT
• Appearance of new splenomegaly that is palpable at least 5 cm below the LCM
• A >= 100% increase in palpable distance, below the LCM, for baseline splenomegaly of 5 to 10 cm
• A >= 50% increase in palpable distance, below the LCM, for baseline splenomegaly of > 10 cm
Part B:
1. Adults >18 years of age
2. Confirmed diagnosis of PMF, post PV MF, or post ET MF, as assessed by treating physician according to the World Health Organization (WHO) criteria (Appendix 3)
PLEASE REFER TO THE PROTOCOL FOR FURTHER INCLUSION CRITERIA |
Parte A:
1. Adulti di età > 18 anni
2. Misurazione della milza palpabile >= 5 cm sotto il margine costale inferiore sinistro o volume della milza >= 450 cm3 in base alla valutazione mediante risonanza magnetica (RM) o tomografia computerizzata (TAC)
3. Diagnosi confermata di mielofibrosi primaria (MFP), MF post policitemia vera (post-PV) o MF post trombocitemia essenziale (post-ET) secondo i criteri dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)
4. Gruppi a rischio elevato, rischio intermedio-2 o rischio intermedio-1 in base al sistema di punteggio DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System)
5. Stato di validità ECOG da 0 a 2
6. Adeguata funzione ematologica, epatica e renale (come da definizione da protocollo ed entro i 28 giorni precedenti la prima dose di KRT-232)
7. I soggetti di sesso femminile in età fertile e i loro partner di sesso maschile, oppure i soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile, devono entrambi utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio. Inoltre, i soggetti di sesso maschile devono continuare a usare la contraccezione per 3 mesi e 1 settimana dopo l’ultima dose di farmaco dello studio e i soggetti di sesso femminile devono continuare a usare la contraccezione per 1 mese e 1 settimana dopo l’ultima dose di farmaco dello studio. I metodi efficaci di contraccezione per i soggetti di sesso maschile includono la vasectomia o l’uso di preservativi. Tra i metodi contraccettivi efficaci per i soggetti di sesso femminile rientrano: (a) contraccezione ormonale combinata a base di estrogeni e progesterone (orale, intravaginale, transdermica); (b) contraccezione ormonale a base di solo progestinico (orale, iniettabile, impiantabile); (c) dispositivo intrauterino; (d) sistema intrauterino a rilascio di ormoni; (e) occlusione tubarica bilaterale; e (f) astinenza sessuale, se in linea con lo stile di vita consueto e preferito del soggetto. L’astinenza periodica (per es. metodo del calendario, dell’ovulazione, sintotermico o della fase post-ovulatoria) e il coito interrotto non sono metodi contraccettivi accettabili.
I soggetti nella Parte A devono soddisfare i seguenti criteri di fallimento del trattamento con un inibitore della Janus chinasi (JAK) per essere idonei per lo studio:
Il fallimento del trattamento con un inibitore della JAK nella Parte A deve soddisfare il criterio (a) o (b) di seguito:
a) Mancanza di risposta della milza definita come somministrazione di almeno 12 settimane di trattamento con un inibitore della JAK e presenza di entrambe le seguenti condizioni:
• Splenomegalia persistente, rilevata mediante esame obiettivo, palpabile = 5 cm sotto il sotto il margine costale inferiore sinistro (LLCM)
• e punteggio sintomatico totale (TSS) di > 10 su TSS misurato in base al modulo di valutazione dei sintomi del neoplasma mieloproliferativo (MPN-SAF) v.2.0 o pazienti con un punteggio di sintomo singolo di > 5 o due sintomi di > 3, inclusi solo i sintomi del dolore nel quadrante superiore sinistro, dolore osseo, prurito o sudorazione notturna
b) Oppure malattia progressiva in qualsiasi momento durante il trattamento con un inibitore della JAK definita da una qualsiasi delle seguenti condizioni:
• Aumento del volume della milza di >= 25% rispetto al nadir, come valutato mediante RM o TAC
• Comparsa di nuova splenomegalia palpabile almeno 5 cm sotto il margine costale sinistro (LCM)
• Aumento di >= 100% nella distanza palpabile, sotto il LCM, per splenomegalia al basale da 5 a 10 cm
• Aumento di >= 50% nella distanza palpabile, sotto il LCM, per splenomegalia al basale di > 10 cm
Parte B:
1. Adulti di età > 18 anni
2. Diagnosi confermata di MFP, MF post-PV o MF post-ET valutata dal medico curante secondo i criteri dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) (Appendice 3)
SI PREGA DI FARE RIFERIMENTO AL PROTOCOLLO PER ULTERIORI CRITERI DI INCLUSIONE |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Part A:
1. Patients who are positive for p53 mutations
2. Participation in another interventional clinical trial within the past 4 weeks of the first dose of KRT-232 (participation in observational studies is permitted)
3. Major surgery within the first 28 days of KRT-232
4. Chemotherapy, immunomodulatory drug therapy within 14 days prior to first dose of KRT-232
5. Prior splenectomy
6. Splenic irradiation within 3 months prior to the first dose of KRT-232
7. Prior allogeneic stem-cell transplantation or eligible for allogeneic stem cell transplantation
8. Previous treatment with histone deacetylase (HDAC) inhibitors or BCL-2 inhibitors
9. Prior MDM2 inhibitor therapy or p53-directed therapy
10. Women who are pregnant or breastfeeding
11. History of major organ transplant
12. Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, acute hepatitis A; known history of human immunodeficiency virus (HIV)- positive; clinically significant cardiac disease (New York Heart Association Class III or IV); symptomatic congestive heart failure; unstable angina pectoris; ventricular arrhythmia; or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study
requirements
13. Subjects with clinically significant bacterial, fungal, parasitic, or viral infection that requires therapy. Subjects with acute bacterial infections requiring antibiotic use should delay screening/enrollment until the course of antibiotic therapy has been completed.
14. Other malignancy within the last 3 years, other than curatively treated basal cell or squamous cell skin cancer, carcinoma in situ of the cervix, organ-confined or treated nonmetastatic prostate cancer with normal prostate-specific antigen, in situ breast carcinoma after complete surgical resection, or superficial transitional cell bladder carcinoma
15. Grade 2 or higher QTc prolongation (>480 milliseconds per NCICTCAE criteria, version 5.0)
16. Growth factor treatment (e.g., erythropoeitin) within 14 days prior to first dose of KRT-232; no darbepoetin within 28 days prior to first dose of KRT-232
17. Active or chronic bleeding within 4 weeks prior to the first dose of KRT-232
Part B:
1. Prior MDM2 inhibitor therapy or p53-directed therapy
2. Participation in an interventional clinical trial within 28 days before randomization (participation in observational studies is permitted)
3. Major surgery or radiotherapy within 21 days prior to randomization, or anticipation of needing such procedures while receiving study treatment
4. JAK-, PI3k-, SYK-, BTK-, BET- or MTOR inhibitor treatment within 28 days prior to the Screening MRI/CT scan
5. Treatment with any other anticancer agent including chemotherapy, immunotherapy or biologic therapy within 28 days prior to randomization. Hydroxyurea may be taken within 1 day prior to Cycle 1 Day 1
6. Prior splenectomy
7. Splenic irradiation within 12 weeks of randomization.
8. Prior allogeneic stem-cell transplantation or plans for allogeneic stem cell transplantation
9. Women who are pregnant, lactating, breastfeeding or intending to become pregnant during the study.
10. History of major organ transplant
PLEASE REFER TO THE PROTOCOL FOR FURTHER EXCLUSION CRITERIA |
Parte A:
1. Pazienti positivi per mutazioni di p53
2. Partecipazione a un’altra sperimentazione clinica interventistica nelle ultime 4 settimane prima della prima dose di KRT-232 (la partecipazione a studi osservazionali è consentita)
3. Intervento chirurgico maggiore entro i primi 28 giorni di KRT-232
4. Chemioterapia, terapia con farmaco immunomodulatore entro i 14 giorni precedenti la prima dose di KRT-232
5. Precedente splenectomia
6. Irradiazione splenica entro i 3 mesi precedenti la prima dose di KRT-232
7. Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o soggetti idonei per un trapianto allogenico di cellule staminali
8. Precedente trattamento con inibitori dell’istone deacetilasi (HDAC) o inibitori di BCL-2
9. Precedente terapia con un inibitore di MDM2 o terapia mirata a p53
10. Donne in gravidanza o che allattano al seno
11. Anamnesi di trapianto di organo maggiore
12. Malattia intercorrente non controllata, comprese, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, epatite acuta A, anamnesi nota di virus dell’immunodeficienza umana (HIV) - positivo, cardiopatia clinicamente significativa (Classe III o IV della New York Heart Association), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia ventricolare, o malattia psichiatrica/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità ai requisiti dello studio
13. Soggetti con infezione batterica, micotica, parassitaria o virale clinicamente significativa che richiede terapia. I soggetti con infezione batterica acuta che richiede l’uso di antibiotici devono ritardare lo screening/l’arruolamento fino a quando il ciclo di terapia antibiotica non è stato completato.
14. Altro tumore maligno negli ultimi 3 anni, diverso dal carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose trattato a scopo curativo, dal carcinoma in situ del collo dell’utero, dal carcinoma prostatico non metastatico confinato all’organo o trattato con antigene prostatico specifico normale, dal carcinoma mammario in situ dopo resezione chirurgica completa o carcinoma della vescica a cellule transizionali superficiale
15. Prolungamento del QTc di Grado 2 o superiore (> 480 millisecondi secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute [NCI-CTCAE], versione 5.0)
16. Trattamento con il fattore di crescita (per es., eritropoietina) entro i 14 giorni precedenti la prima dose di KRT-232; nessuna darbepoetina entro i 28 giorni precedenti la prima dose di KRT-232
17. Emorragia attiva o cronica nelle 4 settimane precedenti la prima dose di KRT-232
Parte B:
1. Precedente terapia con un inibitore di MDM2 o terapia mirata a p53
2. Partecipazione a una sperimentazione clinica interventistica entro i 28 giorni precedenti la randomizzazione (la partecipazione a studi osservazionali è consentita)
3. Intervento di chirurgia maggiore o radioterapia entro i 21 giorni precedenti la randomizzazione, oppure necessità prevista di tali procedure mediche durante il trattamento dello studio
4. Trattamento con inibitore di JAK, PI3k, SYK, BTK, BET o MTOR entro i 28 giorni precedenti la RM/TAC di screening
5. Trattamento con qualsiasi altro agente antitumorale, comprese chemioterapia, immunoterapia o terapia biologica entro i 28 giorni precedenti la randomizzazione. L’idrossiurea può essere assunta entro 1 giorno prima del Giorno 1 del Ciclo 1
6. Precedente splenectomia
7. Irradiazione splenica entro le 12 settimane precedenti la randomizzazione.
8. Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o trapianto di cellule staminali allogeniche programmato
9. Donne in gravidanza, che stanno allattando al seno o che intendono iniziare una gravidanza durante lo studio.
10. Anamnesi di trapianto di organo maggiore
SI PREGA DI FARE RIFERIMENTO AL PROTOCOLLO PER ULTERIORI CRITERI DI INCLUSIONE |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part A: The proportion of subjects achieving a >=35% spleen volume reduction from Baseline to Week 24, as assessed by magnetic resonance imaging (MRI) or computed tomography (CT) scan
Part B: The proportion of subjects in each arm achieving SVR of >=35% at Week 24 by MRI/CT scan (central review) |
Parte A: La percentuale di soggetti che raggiungono una riduzione >=35% del volume splenico dal Basale alla Settimana 24, come valutato mediante risonanza magnetica per immagini (RMI) o tomografia computerizzata (TC)
Parte B: Percentuale di soggetti in ciascun braccio che raggiungono una SVR >=35% alla Settimana 24 come evidenziato da scansione RM/TC (revisione centrale) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part A: The Primary Endpoint will be assessed 24 weeks after each subject is enrolled.
Part B: Week 24 |
Parte A: l'endpoint primario verrà valutato dopo 24 settimane dall'arruolamento di ciascun soggetto
Parte B: Settimana 24 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part A:
Proportion of subjects who have at least a 50% reduction from baseline to Week 24 and Week 48 in the total symptom score as measured by the
modified MPN-SAF v2.0.
Duration of a >=35% or more reduction from Baseline in spleen volume as measured by MRI (or by CT for applicable subjects)
Reduction in spleen size from Baseline to each visit at which spleen is palpated, including the proportion of subjects who have a >=50% decrease
• RBC transfusions (average number of RBC units per patient-month)
• RBC transfusion independence at Week 24 (proportion of patients who were transfusion-independent at Week 24, defined as absence of RBC
transfusions and no hemoglobin <8 g/dL in the previous 12 weeks)
Complete remission (CR) and partial remission (PR) defined according to International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research
and Treatment (IWG-MRT) and modified European LeukemiaNet (ELN) criteria
Overall survival is defined as the interval from randomization to death from any cause
Analyses of the safety endpoints will include the following measurements or assessments: physical examinations, laboratory tests, adverse events (AEs), serious AEs, (SAEs), ECGs, vital signs
KRT-232 and acyl glucuronide metabolite (M1) PK parameters, including but not limited to, maximum observed concentration Cmax), minimum observed concentration (Cmin), area under the plasma concentration time curve (AUC), and terminal elimination half-life (t1/2z)
Part B:
The proportion of subjects in each arm with >= 50% reduction in TSS (MFSAF v4.0) at Week 24
Time from randomization to death from any cause in each arm
PFS is defined as the time from randomization to either the first
occurrence of disease progression or death due to any cause. Disease progression is defined as any occurrence of the following:
• Spleen progression (>=25% increase in spleen volume from baseline)
• Leukemic transformation (bone marrow blast count of >=20% or a peripheral blood blast content of >=20% associated with an absolute blast count of >=1x109/L that lasts for at least 2 weeks)
• Transformation to accelerated phase (peripheral blood blasts >= 15% or peripheral blood blast >= 10% confirmed with a repeat assessment at least 3 days later)
• Leukocytosis (WBC >= 50x109/L (associated with at least 1% blasts and an increase in WBC of at least 1.5x from baseline)
The proportion of subjects in each arm achieving SVR of >= 35% at any time by MRI/CT scan (central review)
Time from initial SVR of >= 35% by MRI/CT (central review) until the first occurrence of disease progression
The proportion of RBC dependent subjects achieving RBC transfusion independence at Week 24
Analyses of the safety endpoints will include the following measurements or assessments: physical examinations, laboratory tests,
adverse events (AEs), serious AEs (SAEs), ECGs, vital signs
KRT-232 and acyl glucuronide metabolite (M1) plasma concentrations will be monitored in Cycles 1 and 2 with sparse sampling. |
Parte A:
Percentuale di soggetti che presentano una riduzione di almeno il 50% nel punteggio totale dei sintomi (Total Symptom Score, TSS) dal Basale alla Settimana 24 e alla Settimana 48, misurato con il MPN-SAF modificato v2.0
Durata di una riduzione del volume splenico >=35% o più rispetto al Basale misurata mediante RM (o TC per i soggetti applicabili)
Riduzione della dimensione della milza dal Basale a ogni visita con palpazione della milza, inclusa la percentuale di soggetti che presentano una riduzione >=50%
• Trasfusioni RBC (numero medio di unità di RBC per mese-paziente)
• Indipendenza dalle trasfusioni di RBC alla Settimana 24 (percentuale di soggetti che presentano indipendenza dalle trasfusioni alla Settimana 24, definita come assenza di trasfusioni di RBC e nessun valore di emoglobina <8 g/dL rilevato nelle 12 settimane precedenti)
Remissione completa (CR) e remissione parziale (PR) definite secondo i criteri IWG-MRT (International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment) e i criteri ELN (European LeukemiaNet) modificati
La sopravvivenza globale è definita come l’intervallo che intercorre tra la randomizzazione e il decesso per qualsiasi causa
Le analisi degli endpoint di sicurezza comprenderanno le seguenti misurazioni o valutazioni: esami obiettivi, esami di laboratorio, eventi avversi (AE), AE seri (SEA), ECG, segni vitali
Parametri PK di KRT-232 e del metabolita acil glucuronide (M1), inclusi a titolo puramente esemplificativo, la concentrazione massima osservata (Cmax), la concentrazione minima osservata (Cmin), l’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) e l’emivita di eliminazione terminale (t1/2z)
Parte B:
Percentuale di soggetti in ciascun braccio che mostrano una riduzione >=50% del TSS (MFSAF v4.0) alla Settimana 24
Tempo dalla randomizzazione al decesso per qualsiasi causa in ciascun braccio
La PFS è definita come il tempo dalla randomizzazione alla prima comparsa di progressione della malattia o al decesso per qualsiasi causa. La progressione della malattia è definita come uno qualsiasi dei seguenti eventi:
• progressione della milza (aumento del volume splenico >=25% rispetto al basale)
• trasformazione leucemica (conta dei blasti nel midollo osseo >=20% o contenuto di blasti nel sangue periferico =20% associato a una conta assoluta dei blasti >=1x109/L presente da almeno 2 settimane)
• trasformazione in fase accelerata (blasti nel sangue periferico >=15% oppure blasti nel sangue periferico >=10% confermati da una valutazione ripetuta ad almeno 3 giorni di distanza)
• Leucocitosi (WBC >= 50x109/L (associata a una presenza di blasti di almeno l’1% e aumento della conta WBC di almeno 1,5 volte rispetto al basale)
Percentuale di soggetti in ciascun braccio che in qualsiasi momento raggiungono una SVR >= 35%, come evidenziato da scansione RMI/TC (revisione centrale)
Tempo dalla SVR iniziale >= 35% alla scansione RMI/TC (revisione centrale) fino alla prima comparsa di progressione della malattia
Tempo dalla SVR iniziale >= 35% alla scansione RMI/TC (revisione centrale) fino alla prima comparsa di progressione della malattia
Percentuale di soggetti dipendenti da trasfusione di RBC che raggiungono l’indipendenza da trasfusioni di RBC alla Settimana 24
Le analisi degli endpoint di sicurezza comprenderanno le seguenti misurazioni o valutazioni: esami obiettivi, esami di laboratorio, eventi avversi (AE), AE seri (SEA), ECG, segni vitali
Le concentrazioni plasmatiche di KRT-232 e del metabolita acil glucuronide (M1) saranno monitorate nei Cicli 1 e 2 mediante campionamento ridotto |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part A: Week 24, Week 48 and duration of study. Please refer to the protocol for full details.
Part B: Week 24, study duration, time from randomization to death from any cause, time from randomization to either the first occurrence of disease progression or death due to any cause, the first occurrence of disease progression. Please refer to the protocol for full details |
Parte A: settimana 24, settimana 48 e durata dello studio. Fare riferimento al protocollo per tutti i dettagli.
Parte B: Settimana 24, durata dello studio, tempo dalla randomizzazione alla morte per qualsiasi causa, tempo dalla randomizzazione alla prima occorrenza di progressione della malattia o morte per qualsiasi causa, la prima occorrenza di progressione della malattia. Fare riferimento al protocollo per tutti i dettagli |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| BAT: 1) idrossiurea, 2) chemioterapia o 3) terapia di supporto |
| BAT: 1) hydroxyurea, 2) chemotherapy or 3) supportive care |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 128 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| United States |
| Bulgaria |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS which could be long term survival follow-up phone call |
| LVLS che potrebbe essere una telefonata di follow-up di sopravvivenza a lungo termine |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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