| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Myelodysplastic syndromes, mutation IDH-2, inhibitor IDH-2 |
| syndrome de myelodysplasie, présence de mutation IDH-2 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Myelodysplastic syndromes |
| syndrome de myelodysplasie |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLGT |
| E.1.2 | Classification code | 10025309 |
| E.1.2 | Term | Haematological and lymphoid tissue therapeutic procedures |
| E.1.2 | System Organ Class | 10042613 - Surgical and medical procedures |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Cohorts A and B : To determine the response rate (CR+PR+ marrow CR + stable disease with HI according to IWG 2006 criteria) of the administration of AG221 in each group (A and B) of patients.
Cohort C : To determine the safety and tolerability of AG-221. We will use CTCAE Version 4.03 |
Déterminer le taux de réponse (RC+RP+RC médullaire+ stabilité de la maladie avec amélioration hématologique selon les critères IWG 2006) de l’administration de l’AG-221 dans la cohorte A et B des patients.
Dans la cohorte C : déterminer la tolérance et la sécurité de l’AG-221 , en utilisant la version 4.03 CTCAE.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To determine the response rate (CR+PR+ marrow CR + stable disease with HI according to IWG 2006 criteria) of the administration of AG221 in each group of patients with IDH2 mutation (Cohort C).
•To determine the response duration, time to IPSS progression, and loss of RBC transfusion independence in responders
•To determine the rate and interval to AML evolution
•T o determine overall survival
•To identify prognostic and predictive factors of response, including IPSS-R, IPSS-karyotype and somatic mutations
•To assess the evolution of IDH2 VAF on therapy
•Safety
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Déterminer :
• La sécurité et la tolérance de l’AG-221 en monothérapie et/ou en association avec l’azacitidine chez les patients atteints de SMD avec la mutation IDH2 et :
1.SMD de haut risque (IPSS intermédiaire-2 et élevé) et LAM avec 20-30% de blastes médullaires n’ayant pas répondu ou bien en rechute après au moins 6 cycles de traitement avec l’azacitidine (groupe A).
2.Les patients avec un SMD de haut risque (IPSS Inter-2 et élevé) sans cytopénie engageant le pronostic vital, naif de tout traitement (Groupe B)
3.Les patients SMD de faible risque, IPSS faible (IPSS faible, Inter-1) avec une anémie résistante à l’EPO(groupe C)
• La durée de réponse jusqu’à la progression selon les critères de l’OMS.
• Le taux et la durée jusqu’à la progression en LAM ;
• La survie globale ;
• Évaluer l’évolution de la maladie résiduelle IDH2 pendant le traitement;
• Les facteurs pronostiques de réponse incluant l’IPSS-R, IPSS, le caryotype et les mutations somatiques.
• la sécurité |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Myelodysplastic syndrome according to WHO classification including non-proliferative AML up to 29% of BM blast
• Age ≥ 18 years
• Belonging to one of the following categories
1. Higher risk MDS (IPSS int-2, high) without response to azacitidine (CR,PR, stable disease with HI) after at least 6 cycles , or relapsing after a response but without overt progression (defined by at least doubling of marrow blasts, compared to pre azacitidine bone marrow, or AML progression beyond 30% blasts)
2. Untreated higher risk MDS (IPSS int-2, high) without life threatening cytopenia including ANC <500/mm3 or any recent severe infections and/or platelets below 30,000/mm3 and any bleeding symptom
3. Lower risk MDS with resistance or loss of response to a previous treatment with epoetin alpha/ beta (>=60000 U/w) or Darbopoetin (>=250 ug/w) given for at least 12 weeks and RBC transfusion requirement at least 2 U/8 weeks in the previous 16 weeks.
• Presence of IDH2 mutation in either blood or marrow prior to start of therapy
• Normal renal function, defined by creatinine less than 1.5 times the upper limit of normal, creatinine clearance (Modification of diet in renal disease) (MDRD) ≥ 50 mL/min.
• Normal liver function, defined by total bilirubin and transaminases less than 1.5 times the upper limit of normal.
• Adequate cardiac ejection fraction (>40%)
• Patient is not known to be refractory to platelet transfusions.
• Written informed consent.
• Patient must understand and voluntarily sign consent form.
• Patient must be able to adhere to the visit schedule as outlined in the study and follow protocol requirements.
• ECOG performance status 0-2 at the time of screening.
• Female subjects of child-bearing potential must agree to undergo medically supervised pregnancy test prior to starting study drug. The first pregnancy test will be performed at screening (within 7 days prior to first study drug administration), and on the day of the first study drug administration and confirmed negative prior to dosing and Day 1 before dosing all subsequent cycles.
• Female subjects with reproductive potential must have a negative serum pregnancy test within 7 days prior to the start of therapy. Subjects with reproductive potential are defined as sexually mature women who have not undergone a hysterectomy, bilateral oophorectomy or tubal occlusion or who have not been naturally postmenopausal (i.e., who have not menstruated at all) for at least 24 consecutive months (i.e., has had menses at any time in the preceding 24 consecutive months). Females of reproductive potential as well as fertile men and their partners who are female of reproductive potential must agree to abstain from sexual intercourse or to use two highly effective forms of contraception from the time of giving informed consent, during the study and for 120 days (females and males) following the last dose of AG-221. A highly effective form of contraception is defined as hormonal oral contraceptives, injectables, patches, intrauterine devices.
•Male patients must :
-Agree the need for the use of a condom if engaged in sexual activity with a woman of childbearing potential during the entire period of treatment, even if disruption of treatment and during 3 months after end of treatment.
-Agree to learn about the procedures for preservation of sperm before starting treatment
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• Les patients doivent comprendre et signer le consentement éclairé ;
• Age ≥ 18 ans ;
• Adhérer au suivi protocolaire ;
• SMD selon la classification de l’OMS incluant les LAM avec 29% de blastes appartenant aux différentes catégories ci-dessous :
a)Pour les patients de la cohorte A: patients SMD de haut risque (IPSS Elevé ou Intermediare-2) n’ayant pas répondu à l’azacitidine (RC, RP, RC médullaire, maladie stable avec amélioration hématologique) après au moins 6 cycles de traitement ou en rechute après réponse.
b)Pour les patients de la cohorte B: patients SMD de haut risque (IPSS Elevé et intermédiaire 2) sans cytopénies ne présentant: aucune infection, des PNN >500mm3 et des plaquettes >30.000/mm3 ou et sans syndrome hémorragique
c)Pour les patients de la cohorte C: patients SMD de faible risque (IPSS faible et intermédiaire 1) présentant une anémie résistant à l’EPO alpha/beta (≥60000U/w) ou bien à la Darbopoëtine (≥150ug/w) donné pour au moins 12 semaines
• Présence de la mutation IDH2 dans le sang ou dans la moelle avant le début du traitement;
• Fonction rénale normale, définie par un taux de créatinine à moins de 1,5 fois la normale et une clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min ;
• Fonction hépatique normale, définie par un taux de bilirubine et de transaminases à moins de 1,5 fois la normale ;
• Patient non réfractaire aux transfusions plaquettaires ;
• Une fraction d’éjection cardiaque (FEVG) >40% ;
• Le patient doit être capable de se rendre aux visites médicales nécessaires à cette étude et d’adhérer au suivi selon le protocole ;
• L’ECOG ≤2;
• Les femmes en âge de procréer :
-Accepter une contraception efficace sans interruption, 4 semaines avant le début de l’étude, durant toute la durée de l’étude (y compris pendant les périodes de réduction de doses) et jusqu’à 4 mois après la fin du traitement.
-Accepter une surveillance par un test de grossesse dans les 7 jours qui précèdent le traitement, le premier test se fera à la visite d’éligibilité et au premier jour du début du traitement Ceci s’applique également aux femmes en âge de procréer et qui pratiquent l’abstinence.
-Accepter une contraception efficace sans interruption durant toute la durée de l’étude et jusqu’à 4 mois après la fin du traitement
Les hommes :
-Ils doivent accepter d’utiliser un préservatif chaque fois qu’ils ont des rapports sexuels avec une femme enceinte, ou susceptible de procréer, pendant toute la durée du traitement y compris en cas d’interruption des prises, et jusqu’à 4 mois après l’arrêt du traitement
-Accepter de se renseigner sur les procédures de conservation du sperme avant de commencer le traitement
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Severe infection or any other uncontrolled severe condition.
• Significant cardiac disease - NYHA Class III or IV or having suffered a myocardial infarction in the last 6 months.
• Less than 14 days since prior treatment with growth factors (EPO, G-CSF).
• Use of investigational agents within 30 days or any anticancer therapy within 2 weeks before the study entry with the exception of hydroxyurea.
•The patient must have recovered from all acute toxicity from any previous therapy.
• Subject has a heart-rate corrected QT interval using Fridericia’s method (QTcF) ≥ 470 msec or any other factor that increases the risk of QT prolongation or arrhythmic events (e.g., heart failure, hypokalemia, family history of long QT interval syndrome). Subjects with prolonged QTcF interval in the setting of bundle branch block may participate in the study.
• Active cancer or cancer during the year prior to trial entry other than basal cell carcinoma, or carcinoma in situ of the cervix or breast.
• Patient already enrolled in another therapeutic trial of an investigational drug.
• Known HIV infection or active hepatitis B or C.
• Women who are or could become pregnant or who are currently breastfeeding.
• Any medical or psychiatric contraindication that would prevent the patient from understanding and signing the informed consent form.
• Patient eligible for allogeneic stem cell transplantation.
• Known allergies to AG-221 or any of its excipients.
• No affiliation to a health insurance system.
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• Infection ou toute affection sévère non-contrôlée ;
• Atteinte cardiaque significative - NYHA classe III ou IV ou infarctus du myocarde dans les 6 mois avant l’entrée dans l’étude;
• Moins de 14 jours après la dernière prise des facteurs de croissance (EPO, G-CSF) ;
• Utilisation d’agents en cours d’investigation dans les 30 jours ou de tout agent anti-cancéreux dans les 2 semaines précédant l’inclusion, à l’exception de l’hydroxyurée.
• Le patient doit avoir récupéré de toutes les toxicités induites par un traitement préalable ;
• Infection par le VIH ou hépatite B ou C active
• Toute affection médicale ou psychiatrique ne permettant pas le consentement éclairé du sujet ou faisant courir au patient un risque inacceptable dans le cas de sa participation à l’étude ;
• Le patient ayant un intervalle QT corrigé selon la méthode de Fridericia (QTcF) ≥ 470 msec ou tout autre facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QT ou présentant un risque d'arythmie (insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome de l'intervalle QT long). Les sujets ayant un intervalle QTcF allongé dans le cadre d'un bloc de branche peuvent participer à l'étude.
• Cancer actif ou antécédents de pathologie maligne autre que MDS (exception du carcinome basocellulaire ou un carcinome épidermoïde ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein)
• Patient déjà inclus dans un essai thérapeutique avec une molécule expérimentale ;
• Patient éligible pour une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ;
• Femmes enceintes ou allaitantes ;
• Hypersensibilité connue à la substance active ou à un des génériques de l’AG-221 ;
• Absence de couverture sociale
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Primary: Overall hematological response at 3 and 6 months (including CR, PR, stable disease with HI according to IWG 2006) for cohort A and B; SAFETY FOR COHORT C. |
| Réponse hématologique globale après 3 et 6 mois de traitement (RC, RP, RC médullaire maladie stable avec amélioration hématologique selon les critères IWG 2006) (Groupe A et B) et la sécurité pour la cohorte C |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
o Response duration and Time response
o Time to IPSS and IPSS-R progression,
o Rate and time to AML evolution
o Overall survival
o Cytogenetic and molecular response
o Prognostic factors of response, including IPSS-R, IPSS-karyotype and somatic mutations
o Evolution of IDH2 VAF on therapy
o Adverse events and toxicity as measured by NCI CTCAE 4.03 |
o La durée de la réponse et le temps de réponse;
o Le temps jusqu’à la progression;
o Le taux et le temps de progression en LAM.
o Réponse cytogénétique et moléculaire
o La survie globale
o les facteurs pronostiques de réponse dont l’IPSS-R, l’IPSS, le caryotype et les mutations somatiques;
o L’évolution de la fréquence allélique (VAF) de la mutation d’IDH2 tout au long de l’étude;
o Évènements indésirables et toxicité mesurée selon CTCAE 4.03 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
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