Clinical Trials Register

Summary
EudraCT Number:	2018-001698-25
Sponsor's Protocol Code Number:	LIVERHOPE_EFFICACY
National Competent Authority:	Germany - BfArM
Clinical Trial Type:	EEA CTA
Trial Status:	Completed
Date on which this record was first entered in the EudraCT database:	2019-03-25
Trial results

Index
A. PROTOCOL INFORMATION
B. SPONSOR INFORMATION
C. APPLICANT IDENTIFICATION
D. IMP IDENTIFICATION
D.8 INFORMATION ON PLACEBO
E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
P. END OF TRIAL

Expand All Collapse All

A. Protocol Information

A.1

Member State Concerned

Germany - BfArM

A.2

EudraCT number

2018-001698-25

A.3

Full title of the trial

Efficacy of the combination of simvastatin plus rifaximin in patients with decompensated cirrhosis to prevent ACLF development: a multicenter, double-blind, placebo controlled randomized clinical trial.

Effektivität der Kombination von Simvastatin und Rifaximin in Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose in der Vorbeugung der ACLF-Entwicklung: eine multizentrische doppelblinde, Placebo-kontrollierte randomisierte klinische Studie

A.3.1

Title of the trial for lay people, in easily understood, i.e. non-technical, language

Efficacy of the combination of simvastatin plus rifaximin in patients with decompensated cirrhosis

Effektivität der Kombination von Simvastatin und Rifaximin in Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose

A.4.1

Sponsor's protocol code number

LIVERHOPE_EFFICACY

A.7

Trial is part of a Paediatric Investigation Plan

A.8

EMA Decision number of Paediatric Investigation Plan

B. Sponsor Information
B.Sponsor: 1
B.1.1	Name of Sponsor	IDIBAPS
B.1.3.4	Country	Spain
B.3.1 and B.3.2	Status of the sponsor	Non-Commercial
B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
B.4.1	Name of organisation providing support	H2020
B.4.2	Country	Spain
B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
B.5.1	Name of organisation	Hospital Clínic
B.5.2	Functional name of contact point	Pere Ginés
B.5.3	Address:
B.5.3.1	Street Address	Villarroel, 170
B.5.3.2	Town/ city	Barcelona
B.5.3.3	Post code	08036
B.5.3.4	Country	Spain
B.5.4	Telephone number	+349322754001713
B.5.5	Fax number	+34932279877
B.5.6	E-mail	pgines@clinic.cat

D. IMP Identification
D.IMP: 1
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	No
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.1	Product name	Rifaximin-EIR
D.3.4	Pharmaceutical form	Film-coated tablet
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Oral use
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.8	INN - Proposed INN	RIFAXIMIN
D.3.9.1	CAS number	80621-81-4
D.3.9.4	EV Substance Code	SUB10312MIG
D.3.10	Strength
D.3.10.1	Concentration unit	mg milligram(s)
D.3.10.2	Concentration type	equal
D.3.10.3	Concentration number	1200
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	Yes
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No
D.IMP: 2
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	Yes
D.2.1.1.1	Trade name	Sivastin
D.2.1.1.2	Name of the Marketing Authorisation holder	Alfasigma SpA
D.2.1.2	Country which granted the Marketing Authorisation	Italy
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.1	Product name	Sivastin
D.3.4	Pharmaceutical form	Film-coated tablet
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Oral use
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.8	INN - Proposed INN	SIMVASTATIN
D.3.9.2	Current sponsor code	SIVASTIN
D.3.9.4	EV Substance Code	SUB10529MIG
D.3.10	Strength
D.3.10.1	Concentration unit	mg milligram(s)
D.3.10.2	Concentration type	equal
D.3.10.3	Concentration number	20
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	Yes
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No

D.8 Information on Placebo
D.8 Placebo: 1
D.8.1	Is a Placebo used in this Trial?	Yes
D.8.3	Pharmaceutical form of the placebo	Film-coated tablet
D.8.4	Route of administration of the placebo	Oral use
D.8 Placebo: 2
D.8.1	Is a Placebo used in this Trial?	Yes
D.8.3	Pharmaceutical form of the placebo	Film-coated tablet
D.8.4	Route of administration of the placebo	Oral use

E. General Information on the Trial

E.1 Medical condition or disease under investigation

E.1.1

Medical condition(s) being investigated

Patients with decompensated cirrhosis

Patienten mit dekompensierter Zirrhose

E.1.1.1

Medical condition in easily understood language

Patients with decompensated cirrhosis

Patienten mit dekompensierter Zirrhose

E.1.1.2

Therapeutic area

Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06]

MedDRA Classification

E.1.2 Medical condition or disease under investigation

E.1.2	Version	20.0
E.1.2	Level	LLT
E.1.2	Classification code	10009209
E.1.2	Term	Cirrhosis bilary
E.1.2	System Organ Class	100000004871

E.1.3

Condition being studied is a rare disease

E.2 Objective of the trial

E.2.1

Main objective of the trial

To evaluate the efficacy of oral administration of Simvastatin plus Rifaximin in halting the progression of decompensated cirrhosis as assessed by the time to first incidence of ACLF during treatment period.

Es soll die Wirksamkeit der oralen Verabreichung von Simvastatin plus Rifaximin bei der Eindämmung des Fortschreitens der dekompensierten Zirrhose bewertet werden, gemessen an der Zeit bis zur ersten Inzidenz von ACLF während der Behandlungsperiode.

E.2.2

Secondary objectives of the trial

-Time to transplant-free survival and incidence
-Severity of ACLF
-Frequency of hospital admissions due to complications of cirrhosis
-Development/worsening of complications of cirrhosis
-Systemic inflammatory response
-Plasma and urine levels of biomarkers
-Vasoactive hormones
-Blood levels of bacterial DNA
-Changes in fecal microbiome composition
-Liver function, evaluated by MELD CLIF-C AD and Child-Pugh Scores
-Quality of life, functional assessment and minimal hepatic encephalopathy, as assessed by CLDQ , Liver Frailty score and PHES questionnaires
-Stigmatization in patients as assessed by a specific questionnaire
-Appearance of muscle toxicity assessed by specific statin-associated myopathy questionnaire
-Genetic polymorphisms of statins membrane transporter OATP1B1
-Muscle or liver toxicity assessed by analytical changes
-Type and severity of treatment-related adverse events
-Annualized incidence of ACLF
-Time to overall and time to disease related survival

-Zeitdauer für ein transplantatfreies Überleben und Inzidenz
-Schweregrad der ACLF
-Häufigkeit der Krankenhauseinweisungen aufgrund der Zirrhose
-Entwicklung/Verschlimmerung von Komplikationen der Zirrhose
-Systemische Entzündungsreaktion
-Plasma- und Urinwerte von Biomarkern
-Vasoaktive Hormone
-Blutspiegel bakterieller DNA
-Veränderungen des fäkalen Mikrobioms
-Leberfunktion, bewertet durch MELD Score, CLIF-C AD Score und Child-Pugh Score
-Lebensqualität, funktionelle Beurteilung und minimale Leberwerte Enzephalopathie
-Stigmatisierung von Patienten mit dekompensierter Zirrhose
-Auftreten von Muskeltoxizität durch einen spezifischen, statin-associated myopathy-Fragebogen
-Untersuchung genetischer Polymorphismen des Statin Membranentransporter OATP1B1
-Muskel- oder Lebertoxizität
-Art und Schwere der behandlungsbedingten Nebenwirkungen
-Zeit des allgemeinen und Zeit des krankheitsbedingten Überleben.

E.2.3

Trial contains a sub-study

E.3

Principal inclusion criteria

Patients included into the study must meet all the following criteria:
1. Age ≥ 18 years old.
2. Cirrhosis defined by standard clinical criteria, ultrasonographic findings and/or histology. Cirrhosis of any aetiology may be included. However, patients with cirrhosis due to autoimmune hepatitis must be on stable corticosteroid dose for ≥3-month period before study inclusion.
3. Child-Pugh B patients or Child-Pugh C patients (up to 12 points).
4. Women of child-bearing potential* must have a negative pregnancy test in serum before the inclusion in the study and agree to use highly effective contraceptive methods during the study. Highly effective contraceptive methods will include: intrauterine device, bilateral tubal occlusion, vasectomized partner and sexual abstinence. Hormonal contraceptive methods will be avoided due to the risk of adverse events and impairment of liver function.

1. Alter ≥ 18 Jahre alt.
2. Zirrhose definiert nach klinischen Standardkriterien, Ultraschallbefunde und/oder Histologie. Eine Zirrhose jeglicher Ätiologie kann eingeschlossen werden. Patienten mit einer Zirrhose aufgrund von Autoimmunhepatitis müssen jedoch auf einer stabilen Kortikosteroiddosis für ≥3 Monate vor der Studie sein.
3. Child-Pugh B-Patienten oder Child-Pugh C-Patienten (bis zu 12 Punkte).
4. Frauen im gebärfähigen Alter* müssen einen negativen Schwangerschaft im Serum vor der Aufnahme in die Studie nachweisen und stimmen der Verwendung von hochwirksamen Verhütungsmethoden während der Studie zu. Hochwirksame Verhütungsmethoden beinhalten: Intrauterinpessar, bilaterale Eileiterokklusion, vasektomierter Partner und sexuelle Abstinenz. Hormonelle Verhütungsmethoden werden vermieden, da ein Risiko von Nebenwirkungen und Beeinträchtigung der Leberfunktion besteht.

E.4

Principal exclusion criteria

Potential participants who meet any of the following criteria will be excluded from participation in this study:
1. Patients on treatment with statins or rifaximin up to one month before study inclusion.
2. Patients with contraindications for statins or rifaximin therapy.
3. Known hypersensitivity to simvastatin or rifaximin (or rifamycin derivatives).
4. Patients with CK elevation of 50% or more above the upper limit of normal at study inclusion.
5. Patients on treatment with potent inhibitors of CYP3A4 enzyme (see section 5.2: Concomitant, nonpermitted and permitted medication).
6. Patients on treatment with drugs with potential interactions with simvastatin (see section 5.2: Concomitant, nonpermitted and permitted medication).
7. Patients with previous history of myopathy.
8. Patients with previous history of intestinal obstruction or those who are at increased risk of this complication.
9. Patients with ACLF according to the criteria published by Moreau et al. (see appendix 2).
10. Serum creatinine ≥2 mg/dL (176.8 μmol/L).
11. Serum bilirubin>5 mg/dL (85.5 μmol/L).
12. INR ≥2.5. Patients under anticoagulant therapy will be excluded if the INR valuares are ≥3.5
13. Bacterial infection within 10 days before study inclusion.
14. Gastrointestinal bleeding within 10 days before study inclusion.
15. Current overt hepatic encephalopathy, defined as grade II-IV hepatic encephalopathy according to the New-Haven classification.
16. Patients with active hepatocellular carcinoma or history of hepatocellular carcinoma that is in remission for less than six months for uninodular HCC or for less than 12 months for multinodular HCC within Milan criteria.
17. Patients on antiviral therapy for HCV or those who have received it within the last 6 months.
18. Severe alcoholic hepatitis requiring corticosteroid therapy (Maddrey’s Discriminant function ≥ 32 and/or ABIC score > 6.7).
19. Patients with active alcohol consumption of more than 21 units per week.
20. HIV infection.
21. Patients with a history of significant extra hepatic disease with impaired short-term prognosis, including congestive heart failure New York Heart Association Grade III/IV, COPD GOLD >2, chronic kidney disease with serum creatinine >2mg/dL or under renal replacement therapy.
22. Patients with current extra hepatic malignancies including solid tumours and hematologic disorders.
23. Pregnancy or breastfeeding.
24. Patients included in other clinical trials in the month before inclusion.
25. Patients with mental incapacity, language barrier, bad social support or any other reason considered by the investigator precluding adequate understanding, cooperation or compliance in the study.
26. Refusal to give informed consent.
27. Creatinine clearance < 30 ml/min
28. Patients with cirrhosis due to cholestatic liver disease can only be included in the study if they present clinical decompensation of cirrhosis (i.e. ascites).
29. Patients with previous organ transplantation.

1. Patienten, die bis zu einem Monat vor der Aufnahme in die Studie mit Statin oder Rifaximin behandelt wurden.
2. Patienten mit Kontraindikationen für Statin oder Rifaximintherapie.
3. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Simvastatin oder Rifaximin (oder Rifamycinderivaten).
4. Patienten mit einer CK-Erhöhung von 50% oder mehr über der Obergrenze des Normalwerts bei Studieneinschluss.
5. Patienten, die mit hochwirksamen Inhibitoren des Enzyms CYP3A4 behandelt werden (siehe Abschnitt 5.2: Begleitende, nichtzugelassene und zugelassene Medikamente).
6. Patienten, die mit Medikamenten behandelt werden, die potenzielle Wechselwirkungen mit Simvastatin haben (siehe Abschnitt 5.2: Begleitende, nichtzugelassen und zugelassene Medikamente).
7. Patienten mit Vorgeschichte einer Myopathie.
8. Patienten mit Vorgeschichte einer Darmverschlussstörung oder solche, die einem erhöhten Risiko dieser Komplikation ausgesetzt sind.
9. Patienten mit ACLF nach den Kriterien von Moreau et al. (siehe Anlage 2).
10. Serumkreatinin ≥2 mg/dL (176,8 μmol/L).
11. Serum Bilirubin >5 mg/dL (85,5 μmol/L).
12. INR ≥2,5. Patienten unter gerinnungshemmender Therapie werden ausgeschlossen, wenn die INR-Werte ≥ 3,5 sind.
13. Bakterielle Infektion innerhalb von 10 Tagen vor Aufnahme der Studie.
14. Gastrointestinale Blutungen innerhalb von 10 Tagen vor Aufnahme in die Studie.
15. Aktuelle offene Leber-Enzephalopathie, definiert als Grad II-IV Leber-Enzephalopathie nach der New-Haven-Klassifikation.
16. Patienten mit aktivem hepatozellulären Karzinom oder Vorgeschichte eines hepatozellulären Karzinoms, das sich weniger als 6 Monate in Remission befindet für uninodulares HCC oder für weniger als 12 Monate für multinodulares HCC innerhalb der Milan-Kriterien.
17. Patienten mit antiviraler Therapie für HCV oder diejenigen, die sie innerhalb der letzten 6 Monate erhalten haben.
18. Schwere alkoholische Hepatitis, die eine Kortikosteroidtherapie erfordert (Maddrey’s Discriminant function ≥ 32 und/oder ABIC-Wert > 6,7).
19. Patienten mit aktivem Alkoholkonsum von mehr als 21 Einheiten pro Woche.
20. HIV-Infektion.
21. Patienten mit einer Vorgeschichte von signifikanten Komorbiditäten mit eingeschränkt er Kurzfzeitprognose, einschließlich kongestiver Herzinsuffizienz New York Heart Association Grade III/IV, COPD GOLD >2, chronischer Nierenerkrankung mit Serumkreatininin >2mg/dL oder unter Nierenersatztherapie.
22. Patienten mit aktuellen extrahepatischen Malignomen, eingeschlossen solide Tumore und hämatologische Erkrankungen.
23. Schwangerschaft oder Stillen.
24. Patienten, die einen Monat vor Aufnahme in diese klinische Prüfung die Teilnahme an einer anderen klinischen Studie beendet haben.
25. Patienten mit geistiger Behinderung, Sprachbarriere, schlechter sozialen Unterstützung oder aus einem anderen Grund, der vom Prüfer als ausschließend angesehen wird, ein angemessenes Verständnis, Zusammenarbeit oder Konformität in der Studie zu erbringen.
26. Verweigerung, eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen.
27. Kreatinin-Clearance < 30 ml/min.
28. Patienten mit Zirrhose aufgrund einer cholestatischen Lebererkrankung können nur in die Studie eingeschlossen werden, wenn sie eine klinische Dekompensation der Zirrhose (d.h. Aszites) aufweisen.
29. Patienten mit vorheriger Organtransplantation.

E.5 End points

E.5.1

Primary end point(s)

Time to ACLF in the two groups during follow-up..

Zeit bis zum Eintreten eines ACLF in den beiden Gruppen während der Studiendauer.

E.5.1.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

months 1, 3, 6, 9 and 12

Monate 1, 3, 6, 9 und 12

E.5.2

Secondary end point(s)

-Time to transplant-free survival. Incidences at 1 month, 3 months, 6 months, 9 months and 12 months
-Severity of ACLF assessed by number and types of organ failures at baseline, 1 month, 3 months, 6 months, 9 months and 12 months
-Frequency of hospital admissions due to complications of cirrhosis assessed at baseline, 1 month, 3 months, 6 months, 9 months and 12 months
-Development/worsening of individual complications of cirrhosis (ascites, acute kidney injury, gastrointestinal bleeding, hepatic encephalopathy (HE), bacterial infections) assessed at baseline and at 1, 3, 6, 9 and 12 months
-Changes from baseline in systemic inflammatory response, evaluated by measurement in a large array of plasma cytokine levels including, but not limited to TNFα, IL-6, IL8, IL-10, IL-1β, IFN-ɣ, G-CSF, VCAM, VEGF, as well as an oxidized form of albumin, human nonmercaptalbumin-2 (HNA2), dimethylarginine (ADMA and SDMA) at 3, 6 and 12 months
-Changes from baseline in plasma biomarkers (FABP4, sCD-163), von Willebrand factor (vWF) and urine biomarkers (NGAL, MCP-1, and albumin) at 3 , 6 and 12 months
-Changes from baseline in vasoactive hormones: plasma renin concentration, plasma norepinephrine and plasma copeptin at 3, 6 and 12 months
-Changes from baseline in blood levels of bacterial DNA or bacterial products at 3, 6 and 12 months
-To evaluate changes in microbiome composition by analysis of microbial genes and signature in patients included in the study at baseline and 3, 6 and 12 months
-Changes from baseline in liver function, evaluated by MELD score, CLIF-AD score and Child Pugh Score at 1 3, 6, 9 and 12 months.
-Quality of life, functional assessment and in Minimal Hepatic Encephalopathy during treatment period, as assessed by CLDQ, Liver Frailty Index and PHES questionnaires at baseline and 1 3, 6, 9 and 12 months
-Changes from baseline in stigmatization in patients with decompensated cirrhosis as assessed by a previously validated specific questionnaire at 3 months, 6 months and 12 months.
-Appearance of muscle toxicity at baseline, 1 month, 3 months, 6 months, 9 months and 12 months as defined using a specific statin-associated myopathy questionnaire
-Assessment of genetic polymorphisms of statins membrane transporter OATP1B1 in all the patients included in the study.
-To evaluate liver or muscle toxicity as defined by analytical changes from baseline in liver or muscle enzymes (transaminases, alkaline phosphatase and creatine kinase) at 1 month, 3 months, 6 months, 9 months and 12 months.
-Proportion of patients and severity of treatment-related adverse events during the study period.
-Annualized incidence of ACLF.
-Time to overall and time to disease related survival.

-Zeitdauer des transplantatfreien Überlebens. Vorfälle nach 1 , 3 , 6 , 9 und 12 Monaten
-Schweregrad der ACLF bewertet nach Anzahl und Art der Organversagen bei Studienbeginn, 1, 3, 6, 9 und 12 Monate
-Häufigkeit der Krankenhauseinweisungen aufgrund von Zirrhosekomplikationen bewertet zur Ausgangslage, 1, 3, 6, 9 und 12 Monate
-Entwicklung/Verschlimmerung individueller Komplikationen der Zirrhose (Aszites, akute Nierenschädigung, gastrointestinale Blutungen, hepatische Enzephalopathie (HE), bakterielle Infektionen) bewertet zu baseline, 1, 3, 6, 9 und 12 Monate
-Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert der systemischen Entzündungsreaktion, ausgewertet durch Messung in einer Vielzahl von Plasmazytokinstufen einschließlich, aber nicht beschränkt auf TNFα, IL-6, IL8, IL-10, IL-1β, IFN-ɣ, G-CSF, VCAM, VEGF, sowie eine oxidierte Form von Albumin, menschliche Non-Mercaptalbumin-2 (HNA2), Dimethylarginin (ADMA und SDMA) zu den Zeitpunkten 3 Monate, 6 Monate und 12 Monate.
-Änderungen gegenüber Baseline bei Plasmabiomarkern (FABP4, sCD-163), von Willebrand-Faktor (vWF) und Urin-Biomarker (NGAL, MCP-1 und Albumin) zu den Zeitpunkten 3 Monaten, 6 Monaten und 12 Monaten.
-Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert der vasoaktiven Hormone: Plasma-Renin Konzentration, Plasma-Norepinephrin und Plasma-Copeptin zu den Zeitpunkten 3 Monate, 6 Monate und 12 Monate.
-Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert des Blutspiegels der bakteriellen DNA oder bakterieller Produkte zu den Zeitpunkten 3 Monaten, 6 Monaten und 12 Monaten.
-Bewertung von Veränderungen in der Mikrobiomzusammensetzung durch Analyse von mikrobieller Gene und Signatur bei Patienten, die in die Studie einbezogen wurden, zu den Zeitpunkten baseline, 3 Monate, 6 Monate und 12 Monate.
-Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert der Leberfunktion, bewertet durch den MELD-Score, CLIF-AD Score und Child Pugh Score
-Lebensqualität, funktionelle Beurteilung und bei minimalem HE während der Behandlungszeit, bewertet durch CLDQ (Chronic Liver Disease Questionnaire), Liver Frailty Index und PHES (Psychometric Hepatic Encephalopathy Score) Fragebögen zu den Zeitpunkten baseline, 1 Monat, 3 Monate, 6 Monate, 9 Monate und 12 Monate
-Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert der Stigmatisierung bei Patienten mit dekompensierte Zirrhose, der durch einen zuvor validierten spezifischen Fragebogen (siehe Anlage 8) erfasst wurde, nach 3 Monaten, 6 Monaten und 12 Monaten.
-Auftreten von Muskeltoxizität zu Baseline, 1 Monat, 3 Monate, 6 Monate Monate, 9 Monate und 12 Monate
-Bewertung genetischer Polymorphismen der Statinmembran-Transporter OATP1B1 bei allen in die Studie einbezogenen Patienten.
-Beurteilung der Veränderung der Leber- oder Muskeltoxizität in Leber- oder Muskelenzymen (Transaminasen, alkalische Phosphatase und Kreatinkinase) nach 1 Monat, 3 Monaten, 6 Monaten, 9 Monaten und 12 Monaten, im Vergleich zur Ausgangslage
-Anzahl der Patienten und Schwere der behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse während des Studienzeitraums.
-Jährliche Inzidenz von ACLF.
-Zeit des allgemeinen und Zeit des krankheitsbedingten Überleben.

E.5.2.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

months 1, 3, 6, 9 and 12

Monate 1, 3, 6, 9 und 12

E.6 and E.7 Scope of the trial

E.6

Scope of the trial

E.6.1

Diagnosis

E.6.2

Prophylaxis

E.6.3

Therapy

E.6.4

Safety

E.6.5

Efficacy

Yes

E.6.6

Pharmacokinetic

E.6.7

Pharmacodynamic

E.6.8

Bioequivalence

E.6.9

Dose response

E.6.10

Pharmacogenetic

E.6.11

Pharmacogenomic

E.6.12

Pharmacoeconomic

E.6.13

Others

E.7

Trial type and phase

E.7.1

Human pharmacology (Phase I)

E.7.1.1

First administration to humans

E.7.1.2

Bioequivalence study

E.7.1.3

Other

E.7.1.3.1

Other trial type description

E.7.2

Therapeutic exploratory (Phase II)

E.7.3

Therapeutic confirmatory (Phase III)

Yes

E.7.4

Therapeutic use (Phase IV)

E.8 Design of the trial

E.8.1

Controlled

Yes

E.8.1.1

Randomised

Yes

E.8.1.2

Open

E.8.1.3

Single blind

E.8.1.4

Double blind

Yes

E.8.1.5

Parallel group

Yes

E.8.1.6

Cross over

E.8.1.7

Other

E.8.2

Comparator of controlled trial

E.8.2.1

Other medicinal product(s)

E.8.2.2

Placebo

Yes

E.8.2.3

Other

E.8.2.4

Number of treatment arms in the trial

E.8.3

The trial involves single site in the Member State concerned

E.8.4

The trial involves multiple sites in the Member State concerned

Yes

E.8.4.1

Number of sites anticipated in Member State concerned

E.8.5

The trial involves multiple Member States

Yes

E.8.5.1

Number of sites anticipated in the EEA

E.8.6 Trial involving sites outside the EEA

E.8.6.1

Trial being conducted both within and outside the EEA

E.8.6.2

Trial being conducted completely outside of the EEA

E.8.7

Trial has a data monitoring committee

Yes

E.8.8

Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial

LVLS

E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial

E.8.9.1

In the Member State concerned years

E.8.9.1

In the Member State concerned months

E.8.9.1

In the Member State concerned days

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial months

F. Population of Trial Subjects

F.1 Age Range

F.1.1

Trial has subjects under 18

F.1.1.1

In Utero

F.1.1.2

Preterm newborn infants (up to gestational age < 37 weeks)

F.1.1.3

Newborns (0-27 days)

F.1.1.4

Infants and toddlers (28 days-23 months)

F.1.1.5

Children (2-11years)

F.1.1.6

Adolescents (12-17 years)

F.1.2

Adults (18-64 years)

Yes

F.1.2.1

Number of subjects for this age range:

240

F.1.3

Elderly (>=65 years)

Yes

F.1.3.1

Number of subjects for this age range:

240

F.2 Gender

F.2.1

Female

Yes

F.2.2

Male

Yes

F.3 Group of trial subjects

F.3.1

Healthy volunteers

F.3.2

Patients

Yes

F.3.3

Specific vulnerable populations

Yes

F.3.3.1

Women of childbearing potential not using contraception

F.3.3.2

Women of child-bearing potential using contraception

Yes

F.3.3.3

Pregnant women

F.3.3.4

Nursing women

F.3.3.5

Emergency situation

F.3.3.6

Subjects incapable of giving consent personally

F.3.3.7

Others

F.4 Planned number of subjects to be included

F.4.1

In the member state

F.4.2

For a multinational trial

F.4.2.1

In the EEA

240

F.4.2.2

In the whole clinical trial

240

F.5

Plans for treatment or care after the subject has ended the participation in the trial (if it is different from the expected normal treatment of that condition)

Expected normal treatment

Standardbehandlung für Patienten mit dekompensierter Zirrhose

G. Investigator Networks to be involved in the Trial

N. Review by the Competent Authority or Ethics Committee in the country concerned

Competent Authority Decision

Authorised

Date of Competent Authority Decision

2019-06-19

Ethics Committee Opinion of the trial application

Favourable

Ethics Committee Opinion: Reason(s) for unfavourable opinion

Date of Ethics Committee Opinion

2019-07-15

P. End of Trial
P.	End of Trial Status	Completed
P.	Date of the global end of the trial	2022-12-01

Select Country:	Select Age Range:
Select Trial Status:	Select Trial Phase:
Select Gender:
Select Date Range: to
Select Rare Disease:
IMP with orphan designation in the indication
Orphan Designation Number:
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