E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
High-risk localized or locally advanced prostate cancer |
Cáncer de próstata de alto riesgo localizado o localmente avanzado |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Prostate cancer |
Cáncer de próstata |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10060862 |
E.1.2 | Term | Prostate cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
- To determine if treatment with ADT plus apalutamide (with or without AAP) before and after radical prostatectomy in subjects with high-risk localized or locally advanced prostate cancer results in an improvement in pCR rate and MFS, as compared to ADT plus placebo |
- Determinar si el tratamiento con terapia de deprivación androgénica (TDA) más apalutamida (con o sin acetato de abiraterona y prednisona —AAP—) antes y después de una prostatectomía radical en pacientes con cáncer de próstata de alto riesgo localizado o localmente avanzado genera una mejoría en la tasa de respuesta patológica completa (RpC) y de la supervivencia libre de metástasis (SLM) en comparación con el tratamiento con TDA más placebo |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To determine if treatment with ADT plus apalutamide (with or without AAP) before and after radical prostatectomy in subjects with high risk localized or locally advanced prostate cancer results in improvement of other efficacy endpoints, as compared to ADT plus placebo
- To characterize the safety profile of treatment with ADT plus apalutamide (with or without AAP) before and after radical prostatectomy in subjects with high risk localized or locally advanced prostate cancer |
-Determinar si el TDA más apalutamida (con o sin AAP) antes y después de una prostatectomía radical en pacientes con cáncer de próstata de alto riesgo localizado o localmente avanzado genera una mejoría en otros criterios de valoración de la eficacia en comparación con el TDA más placebo
- Caracterizar el perfil de seguridad del TDA más apalutamida (con o sin AAP) antes y después de una prostatectomía radical en pacientes con cáncer de próstata de alto riesgo localizado o localmente avanzado |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Must be ≥18 years of age 2. Signed an informed consent form (ICF) indicating that the subject understands the purpose of and procedures required for the study and is willing to participate in the study; subjects must be willing and able to adhere to the prohibitions and restrictions specified in this protocol (Section 4.3) 3. Histologically confirmed adenocarcinoma of the prostate 4. High risk defined by ≥1 of the following 4 criteria: • Any combination of Gleason score 4+3 and 4+4 from ≥6 systematic cores • Any combination of Gleason score 4+3 and 4+4 from ≥3 systematic cores and PSA ≥20 ng/mL • Gleason score ≥9 in at least one systematic or targeted core • At least 2 systematic or targeted cores with continuous Gleason score ≥8, each with ≥ 80% involvement 5. Candidate for radical prostatectomy as per the investigator 6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status score of 0 or 1 7. Adequate organ function determined by the following central laboratory values: a. Aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), and total bilirubin less than the upper limit of normal (ULN; note that in subjects with Gilbert’s syndrome, if total bilirubin is >1.5 X ULN, measure direct and indirect bilirubin. If direct bilirubin is ≤1.5 X ULN, the subject may be eligible) b. Serum creatinine <1.5 mg/dL c. Platelets ≥75,000/uL, without transfusion and/or growth factors within 1 month prior to randomization d. Hemoglobin ≥12.0 g/dL (7.4 mmol), without transfusion and/or growth factors within 1 month prior to randomization 8. Able to receive ADT for up to 1 year, per the investigator’s assessment 9. Be able to swallow whole study drug tablets and capsules 10. Contraceptive (birth control) use by men (or female partners of men enrolled in the study who are of childbearing potential or are pregnant) should be consistent with local regulations regarding the acceptable methods of contraception for those participating in clinical studies. |
1. Pacientes con al menos 18 años de edad.
2. El paciente debe haber firmado un documento de consentimiento informado indicando que comprende el objetivo y los procedimientos necesarios para el estudio y acepta participar en él; los pacientes deben aceptar y ser capaces de cumplir con las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo (sección 4.3)
3. Diagnóstico histológico confirmado de adenocarcinoma de próstata
4. Enfermedad de alto riesgo definida por al menos 1 de los 4 siguientes criterios: -Cualquier combinación de Gleason 4 más 3 y 4 más 4 en al menos 6 cilindros sistemáticos -Cualquier combinación de Gleason 4 más 4 y 4 más 4 en al menos 3 cilindros sistemáticos y un PSA mayor o igual a 20 ng/ml -Gleason igual o mayor a 9 en al menos 1 cilindro sistemático o principal -Al menos dos cilindros sistemáticos o principales con una afectación contínua de Gleason mayor o igual a 8 con al menos un 80 por ciento de afectación
5. Pacientes candidatos a prostatectomía radical a criterio del investigador
6. ECOG de 0 o 1
7. Adecuada función orgánica definida por los siguientes valores de laboratorio central: A. Aspartato aminotransferasa (AST), alanino aminotransferasa (ALT) y bilirrubina total inferior al límite superior normal (nótese que en pacientes con síndrome de Gilbert si la bilirrubina total es 1,5 por el límite superior normal de medida directa e indirecta de bilirrubina no se podrá incluir al paciente, mientras que si la bilirrubina directa es menor o igual a 1,5x el límite superior normal el paciente podrá ser incluido) B. Creatinina sérica menor a 1,5 mg/dl C. Plaquetas mayor o igual a 75000/uL sin transfusión ni factores de crecimiento en al menos un mes antes de la randomización D. Hemoglobina mayor o igual a 12 g/dl (7.4 mmol) sin transfusión ni factores de crecimiento en al menos un mes antes de la randomización
8. El paciente debe ser capaz de recibir terapia de deprivación androgénica (TDA) al menos un año a criterio del investigador
9. El paciente debe ser capaz de ingerir las pastillas y cápsulas completas del estudio
10. El paciente debe tomar medidas anticonceptivas (o las parejas femeninas de pacientes incluídos en el estudio con potencial de dar el pecho o quedar embarazadas) acorde a la legislación local sobre métodos anticonceptivos aceptables para la participación en ensayos clínicos |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Distant metastasis (clinical stage M1). Nodal disease below the iliac bifurcation (clinical stage N1) is not an exclusion. Diagnosis of distant metastasis (clinical M stage; M0 versus M1a, M1b, M1c) and pelvic nodal disease (clinical N stage; N1 versus N0) will be assessed by central radiological review. Patients are considered eligible only if the central radiological review confirms clinical stage M0 2. Prior treatment with anti-androgen 3. Prior treatment for prostate cancer 4. Pathological finding consistent with small cell, ductal or neuroendocrine carcinoma of the prostate 5. Bilateral orchiectomy 6. History of any pelvic radiation 7. Use of any investigational agent ≤4 weeks prior to randomization 8. Major surgery ≤4 weeks prior to randomization 9. Any of the following within 6 months prior to first dose of study drug: severe or unstable angina, myocardial infarction, symptomatic congestive heart failure, arterial or venous thromboembolic events (eg, pulmonary embolism, cerebrovascular accident including transient ischemic attacks), or clinically significant ventricular arrhythmias or New York Heart Association Class II to IV heart disease; uncomplicated deep vein thrombosis is not considered exclusionary 10. Human immunodeficiency virus-positive subjects with 1 or more of the following: a. Not receiving highly active antiretroviral therapy b. Had a change in antiretroviral therapy within 6 months of the start of screening c. Receiving antiretroviral therapy that may interfere with study drug (consult sponsor for review of medication prior to enrollment) d. CD4 count <350 at screening e. AIDS-defining opportunistic infection within 6 months of start of screening 11. Active or symptomatic viral hepatitis or chronic liver disease; ascites or bleeding disorders secondary to hepatic dysfunction 12. History of seizure or any condition that may predispose to seizure (including, but not limited to, prior stroke, transient ischemic attack, or loss of consciousness ≤1 year prior to randomization; brain arteriovenous malformation; or intracranial masses such as schwannomas and meningiomas that are causing edema or mass effect) 13. Treatment with drugs known to lower the seizure threshold within 4 weeks prior to randomization 14. Gastrointestinal conditions affecting absorption 15. Known or suspected contraindications or hypersensitivity to apalutamide, abiraterone acetate, GnRH agonists or any of the components of the formulations 16. Any condition for which, in the opinion of the investigator, participation would not be in the best interest of the subject |
1. Presencia de metástasis a distancia (Estadío clínico M1) La presencia de nódulos antes de la bifurcación iliaca (estadío clínico N1) no es criterio de exclusión. El diagnóstico de metástasis a distancia (estadío clínico M; MO versus M1a, M1b, M1c) y la enfermedad nodal pélvica (estadío clínico N; N1 versus NO) serán evaluados por un revisor central radiológico. Los pacientes sólo serán elegibles si se confirma un estadío clínico MO)
2. Tratamiento previo con antiandrógenos
3. Cualquier tratamiento previo para el cáncer de próstata
4. Diagnóstico anatomo patológico de cáncer de células pequeñas, ductal o carcinoma neuroendrocrino de la próstata
5. Orquiectomía bilateral
6. Historia previa de cualquier radioterapia pélvica
7. Tratamiento previo con cualquier fármaco en investigación en las 4 semanas previas a la aleatorización
8. Cualquier cirugía mayor en las 4 semanas previas a la aleatorización
9. Presencia de cualquiera de los siguientes diagnósticos en los 6 meses previos a la primera dosis de fármaco de estudio: Angina inestable o severa, infarto de miocardio, fallo cardiaco congestivo sintomático, cualquier evento tromboembólico a nivel venoso o arterial (ejemplo embolia pulmonar, accidente cerebrovascular incluyendo isquemias transitorias), o arritmias ventriculares clínicamente significativas o enfermedad cardiaca de clase II a IV según la asociación cardiaca de Nueva York
10. Pacientes con diagnóstico positivo al virus de la inmunodeficiencia humana adquirida con al menos uno de los siguientes:
a. No estén recibiendo tratamiento con anti retrovirales de forma activa
b. Han tenido un cambio en su tratamiento con anti retrovirales en los 6 meses previos a comenzar la fase de selección
c. Estar recibiendo terapia anti retroviral que pudiese interferir con los fármacos de estudio (consultar con el promotor del estudio la medicación antes de la aleatorización)
d. Recuento celular de linfocitos CD4 menor a 350 en la fase de selección
e. Infección oportunista asociada a síndrome de la inmunodeficiencia adquirida en los 6 meses previos al inicio de la fase de selección
11. Enfermedad crónica hepática o infección active o sintomática de hepatitis vírica; desordenes relacionados con ascitis o sangrado secundarios a disfunción hepática
12. Historia de convulsiones o cualquier otra condición que pudiese predisponer a las convulsiones (incluyendo, pero no limitado a, infartos cerebrales previos, ataques isquémicos, o pérdida de conciencia en al menos un año antes de la aleatorización, malformación arteriovenosa cerebral, o masas cerebrales como los menangiomas o tumores de células de Schwann que pudiesen causar edemas o efectos masa)
13. Tratamiento con cualquier fármaco que tenga potencial de poder provocar convulsiones en las 4 semanas previas a la randomización
14. Cualquier condición que afecte a la absorción gastrointestinal
15. Cualquier contraindicación conocida o sospecha de contraindicación o hipersensibilidad a apalutamida, acetato de abiraterona, agonistas de GnRH o cualquier otro de los excipientes
16. Cualquier otra condición que a criterio del investigador contraindicase la participación del paciente en el estudio |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1. pCR rate (assessed by blinded independent pathological review) 2. MFS (evaluated by blinded independent central review [BICR]) |
1. Índice de RpC (evaluado mediante una revisión patológica ciega independiente) 2. SLM (evaluada mediante una revisión central ciega independiente (RCCI)) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. at radical prostatectomy 2. until documented distant metastasis, death, lost to follow-up, withdrawal of consent, or termination of the study by the sponsor, whichever occurs first |
1. En el momento de la prostatectomía radical 2. Hasta presencia documentada de metástasis a distancia, muerte, pérdida de seguimiento, retirada del consentimiento o terminación del estudio por el promotor, lo que ocurra primero |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. PSA-free survival 2. Progression-free survival (PFS) 3. Adverse events (AEs), clinical laboratory tests, and treatment compliance |
1. Supervivencia sin progresión bioquímica (en función del antígeno específico prostático (PSA) 2. Supervivencia libre de progresión (SLP) 3. Acontecimientos adversos (AEs), resultados de análisis clínicos y adherencia al tratamiento |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. the time from randomization to the first detectable serum PSA level with recovered testosterone levels after undetectable PSA post-radical prostatectomy with lymph node dissection (RPLND) or death, whichever occurs first 2. time from randomization to first documentation of BICR-confirmed radiographic progressive disease or death due to any cause (whichever occurs first) + 1 day 3. from signing of consent until 30 days after last dose of study drug. Clinical Labs & compliance per T&E on treatment |
1. Tiempo desde la aleatorización hasta el primer nivel detectable de PSA sérico acompañado de recuperación de niveles de testosterona tras unos niveles de PSA indetectables después de la prostatectomía radical con linfadenectomía o la muerte, lo que ocurra primero
2. Tiempo desde la aleatorización hasta la primera evidencia documentada de progresión radiográfica o muerte independientemente de la causa (lo que ocurra primero) más 1 día
3. Desde la firma del consentimiento informado hasta 30 días después de la toma de la última dosis del fármaco de estudio. Análisis de laboratorio y cumplimiento del tratamiento en función del calendario del estudio durante el tratamiento |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Biomarkers and tolerability |
Biomarcadores y tolerabilidad |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 73 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Belgium |
Brazil |
Canada |
China |
Czech Republic |
France |
Germany |
Israel |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Netherlands |
Poland |
Russian Federation |
Spain |
Taiwan |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Última visita del último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 23 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 9 |