| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| High-risk localized or locally advanced prostate cancer |
| Carcinoma prostatico ad alto rischio, localizzato o localmente avanzato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prostate cancer |
| Carcinoma prostatico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10060862 |
| E.1.2 | Term | Prostate cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To determine if treatment with apalutamide plus androgen deprivation therapy (ADT) before and after RPLND in subjects with
high-risk localized or locally advanced prostate cancer results in an improvement in pathological complete response (pCR) rate as defined in the pathology charter and metastasis-free survival (MFS), based on conventional imaging, as compared to placebo plus ADT |
| - Stabilire se il trattamento con apalutamide più terapia di deprivazione androgenica (ADT) prima e dopo la prostatectomia radicale con dissezione dei linfonodi pelvici (RPLND), in soggetti con carcinoma prostatico ad alto rischio, localizzato o localmente avanzato, determina un miglioramento del tasso di risposta patologica completa (pCR), come definita dalla valutazione del patologoe sopravvivenza libera da metastasi (MFS), confermata dall'acquisizione convenzionale delle immagini rispetto a placebo più ADT. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To determine if treatment with apalutamide plus ADT before and after RPLND in subjects with high risk localized or locally advanced prostate cancer results in improvement of other efficacy endpoints, as compared to placebo plus ADT.
- To characterize the safety profile of treatment with apalutamide plus ADT before and after RPLND in subjects with high risk localized or locally advanced prostate cancer. |
- Stabilire se il trattamento con apalutamide più ADT prima e dopo prima e dopo la prostatectomia radicale con dissezione dei linfonodi pelvici (RPLND), in soggetti con carcinoma prostatico ad alto rischio, localizzato o localmente avanzato, determina un miglioramento di altri endpoint di efficacia rispetto a placebo più ADT.
- Caratterizzare il profilo di sicurezza del trattamento con apalutamide più ADT prima e dopo la prostatectomia radicale con dissezione dei linfonodi pelvici (RPLND) in soggetti con carcinoma prostatico ad alto rischio, localizzato o localmente avanzato. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Must be =18 years of age
2. Signed an informed consent form (ICF) indicating that the subject understands the purpose of and procedures required for the study and is willing to participate in the study; subjects must be willing and able to adhere to the prohibitions and restrictions specified in this protocol (Section 4.3)
3. Histologically confirmed adenocarcinoma of the prostate
4. Criterion modified per Amendment 1
4.1. Criterion modified per Amendment 2
4.2 High risk disease defined by a total Gleason Sum Score =4+3 (=Grade Groups [GG] 3 5) and =1 of the following 4 criteria:
• Any combination of Gleason Score 4+3 (=GG 3) and Gleason Score 8 (4+4 or 5+3) in =6 systematic cores (with =1 core Gleason Score 8 [4+4 or 5+3] included);
• Any combination of Gleason Score 4+3 (=GG 3) and Gleason Score 8 (4+4 or 5+3) in =3 systematic cores and PSA =20 ng/mL (with =1 core Gleason Score 8 [4+4 or 5+3] included);
• Gleason Score =9 (=GG 5) in at least 1 systematic or targeted core;
or
• At least 2 systematic or targeted cores with continuous Gleason Score=8 (=GG 4), each with =80% involvement
5. Criterion modified per Amendment 1
5.1. Candidate for RPLND with pelvic lymph node dissection as per the investigator
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status score of 0 or 1
7. Criterion modified per Amendment 1
7.1. Criterion modified per Amendment 2
7.2. Adequate organ function determined by the following central laboratory values:
a. Aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT),and total bilirubin within normal limits, ie, = the upper limit of normal ([ULN]; note that in subjects with Gilbert's syndrome, if total bilirubin is >1.5 X ULN, measure direct and indirect bilirubin. If direct bilirubin is =1.5 X ULN, the subject may be eligible);
b. Serum creatinine <1.8 mg/dL;
c. Platelets =75,000/microliter, without transfusion and/or growth factors within 1 month prior to randomization;
d. Hemoglobin =12.0 g/dL (7.4 mmol), without transfusion and/or growth factors within 1 month prior to randomization
8. Able to receive ADT for up to 1 year, per the investigator’s assessment
9. Be able to swallow whole study drug tablets and capsules
10. Criterion modified per Amendment 1
10.1. Criterion modified per Amendment 2
10.2. Contraceptive use by men (and female partners of men enrolled in the study who are of childbearing potential or are pregnant) should be consistent with local regulations regarding the use of contraceptive methods for subjects participating in clinical studies. |
1. Età pari o superiore a 18 anni (oppure maggiore età legale secondo la giurisdizione del Paese in cui si svolge lo studio).
2. Firma del modulo di consenso informato (ICF) indicante che il soggetto comprende lo scopo dello studio e le relative procedure, che intende prendervi parte e che è intenzionato a/capace di attenersi ai divieti e alle limitazioni specificati nel presente protocollo (sezione 1.3).
3. Adenocarcinoma prostatico confermato istologicamente.
4.1. Criterio modificato con Emendamento 2
4. Criterio modificato con Emendamento 1
4.2. Malattia ad alto rischio definita da un punteggio totale della somma della scala di gleason =4 + 3 (= Grade Groups [GG] 3 5) e =1 dei seguenti 4 criteri:
• Qualsiasi combinazione di punteggio della scala di Gleason 4 + 3 (= GG 3) e punteggio Gleason 8 (4 + 4 o 5 + 3) in =6 core frustoli sistematici (con incluso =1 core frustolo con punteggio Gleason 8 [4 + 4 o 5 + 3] inclusi );
• Qualsiasi combinazione di punteggio della scala Gleason 4 + 3 (= GG 3) e punteggio Gleason 8 (4 + 4 o 5 + 3) in =3 core frustoli sistematici e PSA =20 ng / mL (incluso con =1 core frustolo punteggio Gleason 8 [4+ 4 o 5 + 3] inclusi);
• Punteggio della scala di Gleason =9 (= GG 5) in almeno 1 core frustolo sistematico o mirato target;
o
• Almeno 2 core frustoli sistematici o mirati target con punteggio continuo di Gleason =8 (= GG 4), ciascun frustolo con un coinvolgimento =80%
5. Criterio modificato per Emendamento 1
5.1. Candidato a prostatectomia radicale con dissezione dei linfonodi pelvici (RPLND) a discrezione dello sperimentatore
6. Punteggio dello stato di salute ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1 (vedere Allegato 1 per conversione da stato Karnofsky).
7. Citerio modificato con Emendamento 1
7.1. Criterio modificato con Emendamento 2
7.2. Funzione d'organo adeguata determinata dai seguenti valori di laboratorio centralizzato:
a. Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e bilirubina totale entro limiti normali, cioè = al normale limite superiore [ULN]; (notare che nei soggetti con sindrome di Gilbert, se la bilirubina totale è > 1,5 X ULN, occorre misurare bilirubina diretta e indiretta. Se la bilirubina diretta è = 1,5 X ULN, il soggetto può essere idoneo);
b. Creatinina sierica <1,8 mg / dL;
c. Piastrine =75.000 / microlitro, senza trasfusioni e/o fattori di crescita entro 1 mese prima della randomizzazione;
d. Emoglobina =12,0 g / dL (7,4 mmol), senza trasfusioni e / o fattori di crescita entro 1 mese prima della randomizzazione
8. Possibilità di ricevere ADT per un periodo anche di 1 anno, secondo la valutazione dello sperimentatore.
9. Capacità di ingoiare il farmaco sperimentale come compresse e capsule intere.
10. Criterio modificato con Emendamento 1
10.1. Criterio modificato con Emendamento 2
10.2 L'uso contraccettivo da parte di uomini (e partner femminili di uomini arruolati nello studio in età fertile o in gravidanza) deve essere coerente con le normative locali relative all'uso di metodi contraccettivi per i soggetti che partecipano agli studi clinici. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Distant metastasis based on conventional imaging (clinical stage M1). Nodal disease below the iliac bifurcation (clinical stage N1) is not an exclusion. Diagnosis of distant metastasis (clinical M stage; M0 versus M1a, M1b, M1c) and pelvic nodal disease (clinical N stage; N1 versus N0) will be assessed by central radiological review. Patients are considered eligible only if the central radiological review confirms clinical stage M0
2. Criterion modified per Amendment 2
2.1. (a) Prior treatment with androgen receptor antagonists.
(b) Treatment with GnRH analogs prior to ICF signature.
3. Prior treatment for prostate cancer
4. Pathological finding consistent with small cell, ductal or neuroendocrine carcinoma of the prostate
5. Bilateral orchiectomy
6. Criterion modified per Amendment 1
6.1. Criterion modified per Amendment 2
6.2. History of prior systemic or local therapy for prostate cancer, including pelvic radiation for prostate cancer
7. Use of any investigational agent =4 weeks prior to randomization
8. Major surgery =4 weeks prior to randomization
9. Any of the following within 6 months prior to first dose of study drug: severe or unstable angina, myocardial infarction, symptomatic congestive heart failure, arterial or venous thromboembolic events (eg, pulmonary embolism, cerebrovascular accident including transient ischemic attacks), or clinically significant ventricular arrhythmias or New York Heart Association Class II to IV heart disease; uncomplicated deep vein thrombosis is not considered exclusionary
10. Human immunodeficiency virus-positive subjects with 1 or more of the following:
a. Not receiving highly active antiretroviral therapy
b. Had a change in antiretroviral therapy within 6 months of the start of screening
c. Receiving antiretroviral therapy that may interfere with study drug (consult sponsor for review of medication prior to enrollment)
d. CD4 count <350 at screening
e. AIDS-defining opportunistic infection within 6 months of start of screening
11. Active or symptomatic viral hepatitis or chronic liver disease; ascites or bleeding disorders secondary to hepatic dysfunction
12. Criterion modified per Amendment 2
12.1. History of seizure; any condition that may predispose to seizure (including, but not limited to, prior stroke, transient ischemic attack, or loss of consciousness =1 year prior to randomization); presence of brain arteriovenous malformation; or intracranial masses such as schwannomas and meningiomas that are causing edema or mass effect
13. Treatment with drugs known to lower the seizure threshold within 4 weeks prior to randomization
14. Gastrointestinal conditions affecting absorption
15. Criterion modified per Amendment 1
15.1. Known or suspected contraindications or hypersensitivity to apalutamide, GnRHa analogues or any of the components of the formulations
16. Any condition for which, in the opinion of the investigator, participation would not be in the best interest of the subject
17. Criterion modified per Amendment 2
17.1. Active malignancies (ie, progressing or requiring treatment or treatment change in the last 24 months) other than prostate cancer. The only allowed exceptions are: non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC); skin cancer (non-melanoma or melanoma) treated within the last 24 months that is considered completely cured; breast cancer (adequately treated lobular carcinoma in situ or ductal carcinoma in situ, or history of localized breast cancer and receiving antihormonal agents and considered to have a very low risk of recurrence); malignancy that is considered cured with minimal risk of recurrence. |
1.Metastasi distali secondo l'imaging convenzionale (stadio clinico M1). Una malattia nodale sotto la biforcazione iliaca (stadio clinico N1) non è un motivo di esclusione. Una eventuale diagnosi di metastasi distale (stadio M clinico; M0 versus M1a, M1b, M1c) e malattia nodale pelvica (stadio N clinico; N1 versus N0) sarà valutata tramite revisione radiologica centralizzata. I pazienti sono considerati idonei solo se la revisione radiologica centralizzata conferma lo stadio clinico M0.
2. Criterio modificato con Emendamento 2
2.1. (a) Trattamento precedente con antagonisti del recettore degli androgeni.
(b) Trattamento con analoghi del GnRH prima della firma del Conenso Informato.
3.Precedente trattamento per cancro alla prostata.
4.Referti patologici corrispondenti a carcinoma della prostata a piccole cellule, duttali o neuroendocrine.
5.Orchiectomia bilaterale.
6. Criterio modificato con Emendamento 1
6.2. Criterio modificato con Emendamento 2
6.2. Storia di precedenti terapie sistemiche o locali per il carcinoma prostatico, inclusa irradiazione pelvica per carcinoma prostatico
7.Utilizzo di un qualsiasi agente sperimentale nelle 4 settimane precedenti alla randomizzazione.
8.Intervento chirurgico importante nelle 4 settimane precedenti alla randomizzazione.
9.Uno qualsiasi degli episodi seguenti entro 6 mesi dalla prima dose di farmaco sperimentale: angina grave o instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, eventi tromboembolici arteriosi o venosi (ad es. embolia polmonare, evento cerebrovascolare inclusi attacchi ischemici transitori) o aritmie ventricolari clinicamente significative o malattia cardiaca di classe II-IV secondo la New York Heart Association; una trombosi venosa profonda senza complicazioni non è considerata un fattore di esclusione.
10.Soggetti HIV positivi con 1 o più dei seguenti criteri:
a. non in trattamento con una terapia antiretrovirale altamente attiva;
b. variazione nella terapia antiretrovirale entro 6 mesi dall’inizio dello screening;
c. in trattamento con una terapia antiretrovirale che può interferire con il farmaco sperimentale (consultare lo sponsor per l'esame del farmaco prima dell'arruolamento);
d. conta CD4 <350 allo screening;
e. infezione opportunistica che definisce l’AIDS nei 6 mesi precedenti all'inizio dello screening.
11.Epatiti virali sintomatiche o attive o malattie croniche del fegato; asciti o malattie emorragiche dovute alla disfunzione epatica.
12. Criterio modificato con Emendamento 2
12.1. anamnesi di crisi convulsive, qualsiasi condizione che possa predisporre a cirisi convulsive (inclusi, a titolo esemplificativo, precedenti ictus, attacco ischemico transitorio o perdita di coscienza = 1 anno prima della randomizzazione);
presenza di malformazione artero-venosa cerebrale; o masse intracraniche come schwannomi e meningiomi che causano edema o effetto massa
13.Trattamento con farmaci noti per abbassare la soglia di convulsività entro 4 settimane dalla randomizzazione (vedere sezione Sezione 8.2).
14.Condizioni gastrointestinali che incidono sull'assorbimento.
15. Criterio modificato con Emendamento 1
15.1. Controindicazioni note o sospette o ipersensibilità ad apalutamide, analoghi del GnRHa o ad uno qualsiasi dei componenti delle formulazioni
16.Una qualsiasi condizione per la quale, secondo lo sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel migliore interesse del soggetto.
17. Criterio modificato con Emendamento 2
17.1 Neoplasie attive (ad esempio, progressione o necessità di trattamento o modifica del trattamento negli ultimi 24 mesi) diverse dal cancro alla prostata. Le uniche eccezioni consentite sono: carcinoma vescicale non muscolo invasivo (NMIBC);
carcinoma della pelle (non-melanoma o melanoma) trattato negli ultimi 24 mesi e considerato completamente guarito; carcinoma mammario; tumore maligno considerato guarito con un rischio minimo di recidiva. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- pCR rate (as defined in the pathology charter and assessed by a pathology blinded independent central review [BICR])
- MFS (evaluated by radiology BICR on conventional imaging) [ie, computed tomography (CT)/magnetic resonance imaging (MRI) and bone scan]) |
- Tasso pCR (come definito dalla valutazione del patologo e valutato tramite una revisione centralizzata indipendente in cieco [BICR] della patologia)
- MFS (valutata tramite BICR radiologica tramite l’utilizzo di diagnostica per immagine tradizionale) [scasione di tomografia computerizzata/risonanza magnetica/scintigrafia]) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. at radical prostatectomy
2. until documented distant metastasis, death, lost to follow-up, withdrawal of consent, or termination of the study by the sponsor, whichever occurs first |
1. alla prostatectomia radicale
2. fino a metastasi distanti documentate, morte, lost to follow-up, ritiro del consenso o interruzione dello studio da parte dello sponsor, a seconda di quale evento si verifica prima |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Prostate-specific antigen (PSA)-free survival
- Progression-free survival (PFS) (evaluated by radiology BICR on conventional imaging)
- Adverse events (AEs), vital signs measurements, physical examinations, clinical laboratory tests, and treatment compliance. |
- Sopravvivenza libera da antigene prostatico specifico (PSA)
- Sopravvivenza libera da progressione (PFS) (valutata tramite BIRC radiologica tramite l’utilizzo di diagnostica per immagine tradizionale)
- Eventi avversi (AEs), rilevazione dei parametri vitali, esame obiettivo, esami clinici di laboratorio e conformità al trattamentodiagnostica per immagine tradizionale). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. the time from randomization to the first detectable serum PSA level with recovered testosterone levels after undetectable PSA post-radical prostatectomy with lymph node dissection (RPLND) or death, whichever occurs first
2. time from randomization to first documentation of BICR-confirmed radiographic progressive disease or death due to any cause (whichever occurs first) + 1 day
3. from signing of consent until 30 days after last dose of study drug. Clinical Labs & compliance per T&E on treatment |
1. il tempo dalla randomizzazione al primo livello di PSA sierico rilevabile con livelli di testosterone recuperati dopo la prostatectomia post-radicale non rilevabile con disfunzione linfonodale (RPLND) o decesso, a seconda della condizione che si verifica prima;
2. tempo dalla randomizzazione alla prima documentazione della malattia progressiva radiografica confermata dal BICR o morte a causa di qualsiasi causa (a seconda di quale evento si verifica per primo) + 1 giorno
3. dalla firma del consenso informato fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Clinical Labs e conformità per T & E sul trattamento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Biomarkers and tolerability |
| Biomarcatori e tollerabilità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Randomizzato, Doppio cieco, Gruppi paralleli |
| Randomised, Double blind, Parallel group |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 17 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 73 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
Ultima Visita dell'ultimo sosggetto
Last Visit Last Subejct (LVLS) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 9 |
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