| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients treated for a cervical cancer locally advanced presenting positive lombo-aortic lymph nodes |
| Patientes souffrantes de cancers du col de l’utérus localement avancés avec atteinte ganglionnaire lombo-aortique |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients treated for a cervical cancer locally advanced presenting positive lombo-aortic lymph nodes |
| Patientes souffrantes de cancers du col de l’utérus localement avancés avec atteinte ganglionnaire lombo-aortique |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10008342 |
| E.1.2 | Term | Cervix carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of adjuvant chemotherapy per Carboplatin-Paclitaxel administrated in adjuvant situation after concomitant radio-chemotherapy in terms of Progression Free Survival (PFS) for patients treated for a cervical cancer locally advanced presenting positive lombo-aortic lymph nodes |
| Evaluer l’efficacité d’une chimiothérapie adjuvante Carboplatine-Paclitaxel hebdomadaire en complément du traitement standard administré dans le cadre de la maladie (radiothérapie associée à une chimiothérapie concomitante suivie d’une curiethérapie) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate efficacy, feasibility and tolerance of adjuvant chemotherapy per Carboplatin-Paclitaxel administrated in adjuvant situation after concomitant radio-chemotherapy for patients treated for a cervical cancer locally advanced presenting positive lombo-aortic lymph nodes in term of:
• Overall Survival (OS)
• Metastasis Free Survival (MFS)
• Number of received cycles and Dose Intensity (DI) of both medicines
• Adverse Events (AE) |
Evaluer l’efficacité, la faisabilité et la tolérance d’une chimiothérapie adjuvante par Carboplatine-Paclitaxel après radio-chimiothérapie concomitante chez des patientes atteintes de cancer du col de l’utérus localement avancé avec atteinte ganglionnaire lombo-aortique, en termes de :
Survie globale
Survie sans métastase
Nombre de cycles reçus et intensité de la dose des deux médicaments
Evènements indésirables |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Part 1 (pre-screening before start of the standard phase of treatment) :
• Female patient aged more than 18 years old,
• Histological diagnosis of squamous cell carcinoma, adenocarcinoma or adenosquamous cell carcinoma of the cervix,
• With locally advanced cervical cancer (FIGO stage IB1, IB2, II, IIIB or IVA disease),
• With para-aortic or iliac common nodes positive on PET-scan or after laparoscopic surgical staging if PET-scan negative,
• ECOG Performance Status ≤ 2,
• Adequate hematologic function: neutrophils ≥ 1,500/mm3, platelets ≥ 100,000/mm3, hemoglobin ≥ 10g/dL,
• Adequate renal function : creatinine ≤ ULN (calculated creatinine clearance (Cockcroft-Gault Formula) ≥ 60ml/min or ≥ 50ml/min by EDTA creatinine clearance),
• Adequate hepatic function : bilirubin ≤ 1.5 x ULN ; AST and ALT ≤ 2.5 x ULN,
• Affiliated to a national insurance,
• Signed Informed Consent Form.
Part 2 (experimental treatment) :
• Confirmed consent,
• Adequate hematologic function : neutrophils ≥ 1,500/mm3, platelets ≥ 100,000/mm3, hemoglobin ≥ 10g/dL,
• Adequate renal function : creatinine ≤ ULN (calculated creatinine clearance (Cockcroft-Gault Formula) ≥ 60ml/min or ≥ 50ml/min by EDTA creatinine clearance),
• Adequate hepatic function : bilirubin ≤ 1.5 x ULN ; AST and ALT ≤ 2.5 x ULN,
• Patient having received curative intent chemo-radiation therapy with the following recommendations : extended field CT-RT delivered by IMRT - 45-50Gy according the dosimetry limitation histogram dose volume (HDV) in whole pelvis and PA volumes + concomitant boost of 60Gy dose equivalent biologic on macroscopic nodes defined as PET-positive + with weekly Cisplatin (40mg/m²) followed by image guided brachytherapy. Patient will be eligible even in case of temporary stop of radiation therapy, provided they have received a total dose of 45Gy on whole pelvis concomitant boost of 60Gy. Patient should have received at least 3 injections of Cisplatin 40mg/m² during radiation therapy (or equivalent),
• Patient no progressive having received curative intent chemo-radiation therapy with step 1 recommendations. |
Première partie (pré-screening - traitement standard) :
• Patiente âgée de 18 ans ou plus
• Diagnostic histologique confirmé de carcinome épidermoïde, d’adénocarcinome, ou de carcinome adénosquameux du col de l’utérus
• Présentant un cancer du col de l’utérus localement avancé (classification FIGO : maladie au stade IB1, IB2, II, IIIB ou IVA)
• Présentant une atteinte ganglionnaire lombo-aortique diagnostiquée par TEP ou après stadification chirurgicale laparoscopique si la TEP se révèle négative
• Performance status (ECOG) ≤ 2
• Fonction hématologique adéquate : neutrophiles ≥ 1.500/mm3 ; plaquettes ≥ 100.000/mm3 ; hémoglobine ≥ 10g/dL
• Fonction rénale adéquate : créatinine ≤ LSN (limite supérieure de la normale) ; clairance de la créatinine calculée (formule de Cockcroft-Gault) ≥ 60mL/min ou ≥ 50mL/min par clairance de la créatinine EDTA
• Fonction hépatique adéquate : bilirubine ≤ 1,5 x LSN ; ASAT et ALAT ≤ 2,5 x LSN
• Personne bénéficiant d’un régime de Sécurité Sociale
• Consentement éclairé et signé par le patient
Seconde partie (traitement expérimental) :
Maintien du consentement,
Fonction hématologique adéquate : neutrophiles ≥ 1.500/mm3 ; plaquettes ≥ 100.000/mm3 ; hémoglobine ≥ 10g/dL,
Fonction rénale adéquate : créatinine ≤ LSN (limite supérieure de la normale) ; clairance de la créatinine calculée (formule de Cockcroft-Gault) ≥ 60mL/min ou ≥ 50mL/min par clairance de la créatinine EDTA,
Fonction hépatique adéquate : bilirubine ≤ 1,5 x LSN ; ASAT et ALAT ≤ 2,5 x LSN,
Patiente ayant reçu une chimiothérapie à visée curative avec les recommandations suivantes : CT-RT à champ étendu délivré par IMRT - 45-50Gy selon le volume de dose de l'histogramme de limitation de dosimétrie (HDV) au niveau du pelvis entier et volumes d'AP + boost concomitant équivalent à une dose de 60Gy sur les ganglions (mis en évidence par le PET-Scan) avec le Cisplatine hebdomadaire (40 mg/m²) suivie par une curiethérapie. La patiente sera éligible même en cas d'arrêt temporaire de la radiothérapie, à condition qu'elle ait reçu une dose totale de 45 Gy sur l'ensemble du pelvis avec un boost concomitant de 60Gy. Le patiente doit avoir reçu au moins 3 injections de Cisplatine à 40mg/m² pendant la radiothérapie (ou l’équivalent),
Patiente non progressive pendant et à l’issue de la radio-chimiothérapie en intention curative, suivant les recommandations de la première partie. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Part 1 (pre-screening before start of the standard phase of treatment) :
• Previous hysterectomy or planned hysterectomy as part of their initial cervix cancer therapy,
• Patient with bilateral hydronephrosis unless at least one side has been stented,
• Prior diagnosis of Crohn’s disease or ulcerative colitis or sclerodermia,
• Serious illness or medical condition that precludes the safe administration of the trial treatment such active infection, symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia,
• Presence of distant metastases other than lombo-aortic lymph nodes,
• Patient with other invasive malignancies, with the exception of non-melanoma skin cancer, who had (or have) any evidence of the other cancer present within the last 5 years,
• Pregnant or breastfeeding woman,
• Patient already included in another therapeutic trial with an experimental molecule,
• Person deprived of their liberty or under guardianship,
• Psychiatric illness or social situations that would limit compliance with study requirements.
Part 2 (experimental treatment) :
• Clinical progression during Part 1,
• Contraindication for one of the study drug in particular the residual toxicity of Part 1 (radio-chemotherapy) such as :
- Renal failure,
- Peripheral neuropathy ≥ grade 2 (as per CTCAE v4),
• Radiation therapy prematurely stopped, or boost delayed,
• Cisplatin : less than 120mg/m² cumulative dose. |
Première partie :
Hystérectomie antérieure ou planifiée dans le cadre du traitement initial du cancer du col de l’utérus,
Patientes présentant une hydronéphrose bilatérale sauf si au moins un côté a été stenté,
Diagnostic préalable de maladie de Crohn, de colite ulcéreuse, ou de sclérodermie,
Maladie grave ou affection médicale qui empêche l’administration du traitement à l’essai en toute sécurité (comme une infection active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable ou une arythmie cardiaque),
Présence de métastases,
Tumeur maligne concomitante ou au cours des 5 dernières années (à l’exception des cancers cutanés autres que mélanome),
Patiente enceinte ou allaitante,
Patiente déjà incluse dans un autre essai thérapeutique avec une molécule expérimentale,
Personnes privées de liberté ou sous tutelle,
Maladie psychiatrique ou situation sociale qui limiterait la conformité avec les exigences de l’étude.
Seconde partie :
Progression clinique au cours ou à l’issue de la première partie,
Contre-indication à l’un des médicaments utilisés dans le traitement de l’essai, en particulier les toxicités résiduelles de la 1ère partie comme :
Insuffisance rénale,
Neuropathie périphérique ≥ grade 2 (comme pour les « Common Terminology Criteria for Adverse Events », Version 5.0),
Radiothérapie stoppée prématurément ou boost différé,
Cisplatine : dose cumulée reçue inférieure à 120mg/m2. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS will be calculated from the date of inclusion in the Phase II study until the date of first progression or relapse (local or metastatic) or death whatever the cause. Patients alive without progression at the date of last news will be censored at this date. The usual oncologic follow-up contains visits every 3 months during the 3 first years after radio-chemotherapy, and then every 6 months during 2 years. The main analysis of this phase II trial will focus on the PFS rate at 2 years. |
| La survie sans progression sera calculée à partir de la date d’inclusion dans l’essai de phase II jusque la date de première progression ou rechute (locale ou métastatique) ou bien de mort, quelle que soit la cause. Les patientes toujours en vie sans progression à la date des dernières nouvelles seront censurées à cette date. Le suivi oncologique habituel contient des visites tous les 3 mois pendant les 3 premières années suivant la radio-chimiothérapie, et puis tous les 6 mois pendant 2 ans. L’analyse principale de cet essai de phase II se concentrera sur le taux de survie sans progression à 2 ans. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
weekly during study treatment
Every 3 months during the 3 first years after radio-chemotherapy, and then every 6 months during 2 years. The main analysis of this phase II trial will focus on the PFS rate at 2 years. |
Toutes les semaines au cours du traitement
tous les 3 mois pendant les 3 premières années suivant la radio-chimiothérapie, et puis tous les 6 mois pendant 2 ans. L’analyse principale de cet essai de phase II se concentrera sur le taux de survie sans progression à 2 ans. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary :
• OS will be calculated from the date of inclusion in the Phase II study until the date of death whatever the cause. Patients alive at the date of last news will be censored at this date.
• MFS will be calculated from the date of inclusion in the Phase II study until the date of first metastatic progression or death whatever the cause. Patients alive without metastatic progression at the date of last news will be censored at this date.
• The number of cycles will be recorded in the data base with the date and doses of injections, allowing the calculation of the DI. Reasons of treatment stop or dose modification will also be recorded.
• All AE occurring from the date of adjuvant chemotherapy start until 6 months after the end of radio-chemotherapy will be reported and graded using the NCI-CTCAE v5.0. AE of grade > 2 related to the adjuvant chemotherapy will be considered as severe toxicities.
• AE classified as possibly related to chemotherapy or radiation therapy will be reported until 5 years after the end of radiation therapy. |
La survie globale sera calculée à partir de la date d’inclusion dans l’essai de phase II jusque la date de décès, quelle que soit la cause. Les patientes en vie à la date des dernières nouvelles seront censurées à cette date
La survie sans métastase sera calculée à partir de la date d’inclusion dans l’essai de phase II jusque la date de première progression métastatique ou de décès, quelle que soit la cause. Les patientes en vie sans progression métastatique à la date des dernières nouvelles seront censurées à cette date.
Le nombre de cycles sera enregistré dans la base de données avec la date et les doses des injections, suivant le calcul de l’intensité de la dose. Les raisons de l’arrêt du traitement ou du changement de doses seront aussi enregistrées.
Les évènements indésirables apparus à partir de la date du début de la chimiothérapie adjuvantel’inclusion dans l’inclusion jusque 30 jours après la fin du traitement seront reportés et classés en utilisant le NCI-CTCAE v5.0. Les évènements indésirables de grade > 2 liés à la chimiothérapie adjuvante seront considérés comme des toxicités sévères. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
weekly during study treatment
every 3 months during the 3 first years after radio-chemotherapy, and then every 6 months during 2 years. The main analysis of this phase II trial will focus on the PFS rate at 2 years. |
toutes les semaines au cours du traitement
tous les 3 mois pendant les 3 premières années suivant la radio-chimiothérapie, et puis tous les 6 mois pendant 2 ans. L’analyse principale de cet essai de phase II se concentrera sur le taux de survie sans progression à 2 ans. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| 5 years after the end of treatment of the last patient |
| 5 ans après la fin de traitement de la dernière patiente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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